Фактор инициации эукариот 3

Фактор инициации эукариот 3 ( eIF3 ) представляет собой мультибелковый комплекс , который функционирует во время фазы инициации эукариотической трансляции . [ 2 ] Это важно для большинства форм кэп-зависимой и кэп-независимой инициации трансляции. У человека eIF3 состоит из 13 неидентичных субъединиц (eIF3a-m) с общей молекулярной массой ~800 кДа, что делает его крупнейшим фактором инициации трансляции . [ 3 ] Комплекс eIF3 в целом консервативен у эукариот, но консервативность отдельных субъединиц варьируется у разных организмов. Например, в то время как большинство комплексов eIF3 млекопитающих состоят из 13 субъединиц, eIF3 почкующихся дрожжей имеет только шесть субъединиц (eIF3a, b, c, g, i, j). [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]eIF3 стимулирует почти все этапы инициации трансляции. [ 4 ] eIF3 также, по-видимому, участвует в других фазах трансляции, таких как рециркуляция, где он способствует расщеплению посттерминирующих рибосом. [ 5 ] В особых случаях повторной инициации после uORFs eIF3 может оставаться связанным с рибосомой посредством элонгации и терминации, способствуя последующим событиям инициации. [ 6 ] Исследования также показали, что eIF3 играет роль в запрограммированном считывании стоп-кодонов у дрожжей, взаимодействуя с комплексами претерминации и мешая декодированию. [ 7 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]eIF3 связывает малую субъединицу рибосомы (40S) на стороне растворителя и вблизи нее и служит каркасом для нескольких других факторов инициации, вспомогательного фактора DHX29 и мРНК . eIF3 является компонентом многофакторного комплекса (MFC) и 43S и 48S (PIC). прединициативных комплексов [ 4 ] Взаимодействие eIF3 с другими факторами инициации может варьироваться у разных видов; например, eIF3 млекопитающих напрямую взаимодействует с комплексом eIF4F (через eIF4G ), тогда как у почкующихся дрожжей эта связь отсутствует. [ 4 ] Однако eIF3 как млекопитающих, так и дрожжей независимо связывает eIF1 , eIF4B и eIF5 . [ 2 ] [ 8 ]
Несколько субъединиц eIF3 содержат мотивы распознавания РНК (RRM) и другие РНК-связывающие домены, образующие многосубъединичный интерфейс связывания РНК, через который eIF3 взаимодействует с клеточной и вирусной IRES мРНК , включая IRES HCV . [ 4 ] Также было показано, что eIF3 специфически связывает m 6 Модифицированная РНК в 5'UTR для стимулирования кэп-независимой трансляции. [ 9 ]
Все пять основных субъединиц eIF3 почкующихся дрожжей присутствуют в гранулах стресса , вызванного нагреванием , наряду с несколькими другими факторами трансляции. [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]Функциональный комплекс eIF3 может быть очищен из природных источников или восстановлен из рекомбинантно экспрессируемых субъединиц. [ 11 ] [ 12 ] Отдельные субъединицы были структурно охарактеризованы с помощью рентгеновской кристаллографии и ЯМР , а комплексы - с помощью крио-ЭМ . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Структура полного человеческого eIF3 неизвестна, но почти полный комплекс был определен при среднем разрешении в контексте 43S PIC. [ 1 ] Структурное ядро eIF3 млекопитающих часто описывается как пятилопастная частица с антропоморфными особенностями, состоящая в основном из октамера PCI/MPN. [ 12 ] Домены PCI названы в честь структурного сходства между кэпом протеасомы (P), сигналосомой COP9 (C) и eIF3 (I), тогда как домены MPN названы в честь структурного сходства с N-концевыми доменами Mpr1-PadI. [ 12 ]
Сигнализация
[ редактировать ]eIF3 служит концентратором сотовой сигнализации через S6K1 и mTOR / Raptor . [ 16 ] В частности, eIF3 связывается с S6K1 в неактивном состоянии, а активированный mTOR/Raptor связывается с eIF3 и фосфорилирует S6K1, способствуя его высвобождению из eIF3. Фосфорилированный S6K1 затем может фосфорилировать ряд своих собственных мишеней, включая eIF4B , тем самым служа механизмом контроля трансляции.
Болезнь
[ редактировать ]Отдельные субъединицы eIF3 сверхэкспрессируются (a, b, c, h, i и m) и недостаточно экспрессируются (e, f) при множественных раковых заболеваниях человека. [ 3 ] При раке молочной железы и злокачественном раке предстательной железы eIF3h сверхэкспрессируется. [ 17 ] Также было показано, что eIF3 связывает определенный набор мРНК клеточной пролиферации и регулирует их трансляцию. [ 18 ] eIF3 также участвует в жизненных циклах ряда важных патогенов человека, включая ВИЧ и HCV . В частности, d-субъединица eIF3 является субстратом протеазы ВИЧ , а генетический нокдаун субъединиц eIF3 d, e или f приводит к повышению вирусной инфекционности по неизвестным причинам. [ 19 ]
Субъединицы
[ редактировать ]Субъединицы eIF3 существуют в комплексе с одинаковой стехиометрией , за исключением eIF3J , который слабо связан и не важен для жизнеспособности у некоторых видов. [ 11 ] [ 20 ] [ 21 ] Первоначально субъединицы были организованы в алфавитном порядке по молекулярной массе у млекопитающих (A как наивысшая), но расположение молекулярной массы может варьироваться у разных видов. [ 22 ]
Субъединица | МВт (кДа) [А] | Ключевые особенности |
---|---|---|
А | 167 | Активируется при некоторых видах рака человека. [ 3 ] Сшивается непосредственно с клеточной мРНК. [ 18 ] Содержит домен PCI. [ 12 ] |
Б | 92 | Активируется при некоторых видах рака. [ 3 ] Сшивается непосредственно с клеточной мРНК. [ 18 ] Содержит РРМ. [ 11 ] |
С | 105 | Активируется при некоторых видах рака. [ 3 ] Содержит домен PCI. [ 12 ] Имеет человеческий паралог eIF3CL . |
Д | 64 | Незаменим для роста делящихся дрожжей . [ 4 ] Сшивается непосредственно с клеточной мРНК. [ 18 ] и связывает 5'-кэп некоторых мРНК. [ 23 ] Субстрат протеазы ВИЧ. [ 19 ] |
И | 52 | Снижение уровня регуляции при раке молочной железы и легких. [ 3 ] Несущественно для роста делящихся дрожжей. [ 24 ] и Neurospora crassa . [ 21 ] Содержит домен PCI. [ 12 ] |
Ф | 38 | Снижается при некоторых видах рака. [ 3 ] Содержит домен MPN. [ 12 ] |
Г | 36 | Содержит РРМ. [ 11 ] Сшивается непосредственно с клеточной мРНК. [ 18 ] |
ЧАС | 40 | Активируется при некоторых видах рака. [ 3 ] Несущественно для роста делящихся дрожжей, [ 25 ] нейроспора красса , [ 21 ] и клеточные линии человека. [ 26 ] [ 27 ] Содержит домен MPN. [ 12 ] |
я | 36 | Активируется при некоторых видах рака. [ 3 ] |
Дж | 29 | Слабосвязанная нестехиометрическая субъединица. [ 4 ] Связывает рибосомальную субъединицу 40S в центре декодирования. [ 28 ] Несущественно для роста почкующихся дрожжей. [ 4 ] |
К | 25 | Несущественно для роста Neurospora crassa . [ 21 ] Содержит домен PCI. [ 12 ] |
л | 67 | Несущественно для роста Neurospora crassa . [ 21 ] Содержит домен PCI. [ 12 ] |
М | 43 | Повышенная регуляция при раке толстой кишки человека. [ 3 ] |
А Молекулярный вес субъединиц человека из Uniprot.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б де Жорж, Амеди; Дхоте, Видья; Кун, Лориан; Хеллен, Кристофер ЮТ; Пестова Татьяна Владимировна; Франк, Иоахим; Хашем, Ясер (2015). «Структура eIF3 млекопитающих в контексте преинициаторного комплекса 43S» . Природа . 525 (1770): 491–5. Бибкод : 2015Natur.525..491D . дои : 10.1038/nature14891 . ISSN 0028-0836 . ПМЦ 4719162 . ПМИД 26344199 .
- ^ Jump up to: а б Эйткен, Колин Э.; Лорш, Джон Р. (2012). «Механистический обзор инициации трансляции у эукариот». Нат. Структура. Мол. Биол . 19 (6): 568–576. дои : 10.1038/nsmb.2303 . ПМИД 22664984 . S2CID 9201095 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Херши, Джон ВБ (2015). «Роль eIF3 и его отдельных субъединиц при раке». Биохим. Биофиз. Акта . 1849 (7): 792–800. дои : 10.1016/j.bbagrm.2014.10.005 . ISSN 1874-9399 . ПМИД 25450521 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Хиннебуш, Алан Г. (2006). «eIF3: универсальный каркас для комплексов инициации трансляции». Тенденции биохимии. Наука . 31 (10): 553–562. дои : 10.1016/j.tibs.2006.08.005 . ISSN 0968-0004 . ПМИД 16920360 .
- ^ Писарев Андрей Владимирович; Хеллен, Кристофер ЮТ; Пестова, Татьяна В. (2007). «Переработка эукариотических рибосомальных комплексов посттерминации» . Клетка . 131 (2): 286–99. дои : 10.1016/j.cell.2007.08.041 . ПМК 2651563 . ПМИД 17956730 .
- ^ Зоненберг, Наум; Хиннебуш, Алан Г. (2009). «Регуляция инициации трансляции у эукариот: механизмы и биологические мишени» . Клетка . 136 (4): 731–745. дои : 10.1016/j.cell.2009.01.042 . ПМЦ 3610329 . ПМИД 19239892 .
- ^ Безноскова, Петра; Вагнер, Сьюзен; Янсен, Мирта Эсмеральда; фон дер Хаар, Тобиас; Валасек, Леос Шивая (2015). «Фактор инициации трансляции eIF3 способствует запрограммированному считыванию стоп-кодона» . Нуклеиновые кислоты Рез . 43 (10): 5099–5111. дои : 10.1093/nar/gkv421 . ПМЦ 4446449 . ПМИД 25925566 .
- ^ Джексон, Ричард Дж.; Хеллен, Кристофер ЮТ; Пестова, Татьяна В. (2010). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции» . Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 11 (2): 113–127. дои : 10.1038/nrm2838 . ПМЦ 4461372 . ПМИД 20094052 .
- ^ Мейер, Кейт Д.; Патил, Дипак П.; Чжоу, Цзюнь; Зиновьева, Александра; Скабкин Максим А.; Элементо, Оливье; Пестова Татьяна Владимировна; Цян, Шу-Бин; Джеффри, Сэми Р. (ноябрь 2015 г.). «5' UTR m6A способствует трансляции, независимой от регистра» . Клетка . 163 (4): 999–1010. дои : 10.1016/j.cell.2015.10.012 . ПМЦ 4695625 . ПМИД 26593424 .
- ^ Уоллес, Эдвард У.Дж.; Кир-Скотт, Джейми Л.; Пилипенко Евгений Владимирович; Шварц, Майкл Х.; Ласковск, Павел Р.; Рожек, Александр Э.; Катанск, Кристофер Д.; Рибак, Джошуа А.; Дион, Майкл Ф.; Фрэнкс, Александр М.; Айролди, Эдоардо М .; Пан, Дао; Будник, Богдан А.; Драммонд, Д. Аллан (2015). «Обратимые, специфические, активные агрегаты эндогенных белков собираются при тепловом стрессе» . Клетка . 162 (6): 1286–1298. дои : 10.1016/j.cell.2015.08.041 . ПМЦ 4567705 . ПМИД 26359986 .
- ^ Jump up to: а б с д Чжоу, Мин; Сандеркок, Алан М.; Фрейзер, Кристофер С.; Ридлова, Габриэла; Стивенс, Элейн; Шенауэр, Мэтью Р.; Ёкой-Фонг, Тереза; Барский, Дэниел; Лири, Джули А.; Херши, Джон В.; Дудна, Дженнифер А.; Робинсон, Кэрол В. (ноябрь 2008 г.). «Масс-спектрометрия выявляет модульность и полную карту взаимодействия субъединиц эукариотического фактора трансляции eIF3» . Учеб. Натл. акад. Наука . 105 (47): 18139–44. дои : 10.1073/pnas.0801313105 . ПМК 2587604 . ПМИД 18599441 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Сунь, Чаомин; Тодорович, Александр; Кероль-Ауди, Жорди; Бай, Юн; Вилла, Нанси; Снайдер, Моника; Ащян, Джон; Льюис, Кристофер С.; Хартленд, аббатство; Градия, Скотт; Фрейзер, Кристофер С.; Дудна, Дженнифер А.; Грецкие орехи, Ева; Кейт, Джейми HD (2011). «Функциональное восстановление фактора инициации трансляции 3 эукариот человека (eIF3)» . Учеб. Натл. акад. Наука 108 (51): 20473–20478. Бибкод : 2011PNAS..10820473S . дои : 10.1073/pnas.1116821108 . ПМК 3251073 . ПМИД 22135459 .
- ^ Лю, Йи; Нойманн, Петр; Куле, Берхард; Монеке, Томас; Шелл, Стефани; Чари, Эшвин; Фикнер, Ральф (2014). «Фактор инициации трансляции eIF3b содержит девятилопастной b-пропеллер и взаимодействует с рибосомальной субъединицей 40S» . Структура . 22 (6): 923–930. дои : 10.1016/j.str.2014.03.010 . ПМИД 24768115 .
- ^ ЭльАнтак, Латифа; Вагнер, Сьюзен; Херманнова, Анна; Караскова, Мартина; Руткай, Редактировать; Лукавский, Питер Дж.; Валасек, Леос (2010). «Незаменимая N-концевая половина eIF3j/HCR1 взаимодействует со своим структурно консервативным партнером по связыванию eIF3b/PRT1-RRM и с eIF1A при строгом отборе AUG» . Дж. Мол. Биол . 396 (4): 1097–1116. дои : 10.1016/j.jmb.2009.12.047 . ПМК 2824034 . ПМИД 20060839 .
- ^ Сиричадилок, Бунпоте; Фрейзер, Кристофер С.; Холл, Ричард Дж.; Дудна, Дженнифер А.; Ногалес, Ева (2005). «Структурная роль человеческого фактора трансляции eIF3 в инициации синтеза белка». Наука . 310 (5753): 1513–1515. Бибкод : 2005Sci...310.1513S . дои : 10.1126/science.1118977 . ПМИД 16322461 . S2CID 6341705 .
- ^ Хольц, Марина К.; Баллиф, Брайан А.; Гиги, Стивен П.; Бленис, Джон (2005). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и событий упорядоченного фосфорилирования» . Клетка . 123 (4): 569–580. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . ПМИД 16286006 .
- ^ Сюй, Ичэнь; Руджеро, Давиде (2020). «Роль контроля трансляции в онкогенезе и его терапевтические последствия» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 437–457. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033420 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ли, Эми С.Ю.; Крануш, Филип Дж.; Кейт, Джейми HD (2015). «eIF3 нацелен на информационные РНК клеточной пролиферации для активации или репрессии трансляции» . Природа . 522 (7554): 111–114. Бибкод : 2015Natur.522..111L . дои : 10.1038/nature14267 . ISSN 0028-0836 . ПМК 4603833 . ПМИД 25849773 .
- ^ Jump up to: а б Ягер, Стефани; Чимерманчич, Питер; Гульбахче, Натали; Джонсон, Джеффри Р.; Макговерн, Кэтрин Э.; Кларк, Старлинн К.; Шейлс, Майкл; Мерсенн, Гаэль; Паче, Ларс; Ли, Кэти; Эрнандес, Хильда; Джанг, Гвендолин М.; Рот, Шошанна Л.; Акива, Эяль; Марлетт, Джон; Стивенс, Мелани; Д'Орсо, Иван; Фернандес, Джейсон; Фэйи, Мари; Махон, Катал; О'Донохью, Энтони Дж.; Тодорович, Александр; Моррис, Джон Х.; Молтби, Дэвид А.; Альбер, Том; Кэгни, Джерард; Бушман, Фредерик Д.; Янг, Джон А.; Чанда, Сумит К.; Сандквист, Уэсли И.; Кортемме, Таня ; Эрнандес, Райан Д.; Крейк, Чарльз С.; Берлингейм, Альма; Сали, Андрей; Франкель, Алан Д.; Кроган, Неван Дж. (2011). «Глобальный ландшафт белковых комплексов ВИЧ-человека» . Природа . 481 (7381): 365–70. дои : 10.1038/nature10719 . ISSN 0028-0836 . ПМК 3310911 . ПМИД 22190034 .
- ^ Валасек, Леос; Гашек, Иржи; Траксель, Ганс; Имре, Эстер Мария; Руис, Хельмут (1999). «Ген Saccharomyces cerevisiae HCR1, кодирующий гомолог субъединицы p35 человеческого фактора инициации трансляции 3 (eIF3), является высококопийным супрессором термочувствительной мутации в субъединице Rpg1p дрожжевого eIF3» . Ж. Биол. Хим . 274 (39): 27567–72. дои : 10.1074/jbc.274.39.27567 . ПМИД 10488093 .
- ^ Jump up to: а б с д и Смит, М. Дуэйн; Ю, Гу; Кероль-Ауди, Жорди; Воган, Джейкоб М.; Нитидо, Адам; Кейт, Джейми HD (ноябрь 2013 г.). «Человеческоподобный эукариотический фактор инициации трансляции 3 из Neurospora crassa» . ПЛОС ОДИН . 8 (11): е78715. Бибкод : 2013PLoSO...878715S . дои : 10.1371/journal.pone.0078715 . ПМЦ 3826745 . ПМИД 24250809 .
- ^ Браунинг, Карен С.; Галли, Дэниел Р.; Херши, Джон ВБ; Майтра, Умадас; Меррик, Уильям К.; Норбери, Крис (май 2001 г.). «Единая номенклатура субъединиц фактора инициации эукариот 3». Тенденции биохимии. Наука . 26 (5): 284. doi : 10.1016/S0968-0004(01)01825-4 . ПМИД 11426420 .
- ^ Ли, Эми С.Ю.; Кранцуш, Филип Дж.; Дудна, Дженнифер А.; Кейт, Джейми HD (27 июля 2016 г.). «eIF3d — это белок, связывающий кэп мРНК, который необходим для специализированной инициации трансляции» . Природа . 536 (7614). Спрингер Природа: 96–99. Бибкод : 2016Natur.536...96L . дои : 10.1038/nature18954 . ISSN 0028-0836 . ПМК 5003174 . ПМИД 27462815 .
- ^ Акиёси, Юдзи; Клейтон, Джейсон; Фан, Лон; Ямамото, Масаюки; Хиннебуш, Алан Г.; Ватанабэ, Ёсинори; Асано, Кацура (27 декабря 2000 г.). «Гомолог делящихся дрожжей мышиного белка Int-6, кодируемый сайтом интеграции вируса опухоли молочной железы мыши, связан с консервативными основными субъединицами эукариотического фактора инициации трансляции 3» . Журнал биологической химии . 276 (13). Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB): 10056–10062. дои : 10.1074/jbc.m010188200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 11134033 .
- ^ Рэй, Анирбан; Бандйопадхьяй, Амитабха; Мацумото, Томохиро; Дэн, Хайтенг; Майтра, Умадас (2008). «Субъединица eIF3h фактора инициации трансляции 3 делящихся дрожжей не важна для глобальной инициации трансляции, но удаление eif3h+ влияет на образование спор» . Дрожжи . 25 (11). Уайли-Блэквелл: 809–823. дои : 10.1002/да.1635 . ISSN 0749-503X . ПМИД 19061185 . S2CID 25980313 .
- ^ Смит, М. Дуэйн; Араке-Такка, Луиза; Нитидо, Адам; Монтабана, Элизабет; Парк, Аннси; Кейт, Джейми Х. (2016). «Сборка eIF3, опосредованная вставкой взаимозависимой субъединицы» . Структура . 24 (6). Эльзевир Б.В.: 886–896. дои : 10.1016/j.str.2016.02.024 . ISSN 0969-2126 . ПМЦ 4938246 . ПМИД 27210288 .
- ^ Джонсон, Алекс Г.; Петров Алексей Н.; Фукс, Габриэле; Маджуб, Карим; Гроузли, Росслин; Чой, Джунхонг; Пуглиси, Джозеф Д. (9 ноября 2017 г.). «Человеческий eIF3 с флуоресцентной меткой для спектроскопии одиночных молекул» . Исследования нуклеиновых кислот . 46 (2). Издательство Оксфордского университета (OUP): e8. дои : 10.1093/нар/gkx1050 . ISSN 0305-1048 . ПМЦ 5778468 . ПМИД 29136179 .
- ^ Фрейзер, Кристофер С.; Берри, Кэтрин Э.; Херши, Джон ВБ; Дудна, Дженнифер А. (2007). «eIF3j расположен в центре декодирования 40S рибосомальной субъединицы человека» . Молекулярная клетка . 26 (6): 811–819. doi : 10.1016/j.molcel.2007.05.019 . ПМИД 17588516 .