Веретенообразный яд

Яд веретена , также известный как токсин веретена , представляет собой яд , который нарушает деление клеток , воздействуя на белковые нити, которые соединяют центромерные области хромосом , известные как веретена. Яды веретена эффективно прекращают производство новых клеток, прерывая фазу митоза деления клеток в контрольной точке сборки веретена (SAC). Однако, какими бы многочисленными и разнообразными они ни были, яды веретена еще не на 100% эффективны в прекращении образования опухолей ( новообразований ). ^[1] Хотя эти виды химиотерапевтического лечения не являются эффективными на 100%, была обнаружена существенная терапевтическая эффективность. Митотическое веретено состоит из микротрубочек (полимеризованного тубулина), которые вместе с регуляторными белками помогают друг другу в активности соответствующего разделения реплицируемых хромосом . Некоторые соединения, влияющие на митотическое веретено, доказали свою высокую эффективность против солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований.

Два конкретных семейства антимитотических агентов — алкалоиды барвинка и таксаны — прерывают деление клеток за счет возбуждения динамики микротрубочек . Алкалоиды барвинка действуют, ингибируя полимеризацию тубулина в микротрубочки , что приводит к остановке G2/M в клеточном цикле и, в конечном итоге, к гибели клеток. Напротив, таксаны останавливают митотический клеточный цикл, стабилизируя микротрубочки от деполимеризации . Несмотря на то, что существует множество других веретенообразных белков, которые могут быть мишенью новых химиотерапевтических средств , тубулин-связывающие агенты являются единственными типами, находящимися в клиническом использовании. Агенты, влияющие на моторный белок кинезин, начинают проходить клинические испытания. ^[2] Другой тип, паклитаксел , действует путем присоединения к тубулину внутри существующих микротрубочек . Далее он стабилизирует полимер .

Контрольно-пропускной пункт шпиндельной сборки (КПП)

Обычно клетки дублируют свой генетический материал и затем производят две равные дочерние клетки. Вмешательство в эту строго контролируемую систему распределения может привести к образованию нерегулярного содержания хромосом внутри каждой клетки, что обычно называют анеуплоидией . Клетки разработали различные контрольные точки для проведения митоза с большой точностью. Ранние исследования пришли к выводу, что яды веретена, введенные в клетки, вызывают значительное уменьшение количества клеток, вышедших из митоза , в то время как количество клеток, вступающих в митоз, резко увеличивается. Было обнаружено, что SAC является ключевым сигнальным путем к остановке митоза. Точное деление хромосом является основной обязанностью SAC. Его происхождение происходит от кинетохор , белков, которые помогают соединять ДНК и микротрубочки на хроматидах . Только один неприкрепленный кинетохор необходим для запуска реакции, которая в конечном итоге блокирует развитие клеточного цикла. Конечным результатом является то, что каждая хромосома прикрепляется к веретену на начальной стадии развития. анафаза .

Митоз

Во время нормального митоза SAC активен в течение коротких минут. В этот период микротрубочки веретена прикрепляются к хромосомам и исправляют любые неправильные прикрепления. Высокие уровни циклина B также поддерживаются за счет ингибирования убиквитинлигазы E3 , которая обычно ищет циклин B для деградации. Эта конкретная лигаза называется (APC/C) комплексом, способствующим анафазе , или циклосомой . Когда APC/C ингибируется, уровни циклина B поддерживаются на высоком уровне с помощью SAC, что в конечном итоге защищает циклин-зависимую киназу (CDK1). Митоз вызывается активацией (CDK1) циклином B. После подтверждения правильного прикрепления всех хромосом SAC выключается и происходит деградация циклина B посредством (APC/C). Яды веретена, напротив, ингибируют кинетохоры во время митоза и не позволяют им образовывать правильные крепления к микротрубочкам веретена. Наступает постоянная активация SAC и остановка митоза, которая длится несколько часов. Эти клетки либо выйдут из митоза другим путем, не нормальным для митоз или они будут апоптозировать . ^[3]

Примеры

Некоторые яды веретена:

См. также

Ссылки

^ Вуд К.В., Корнуэлл В.Д., Джексон-младший. (2001)Прошлое и будущее митотического веретена как мишени онкологии. Современное мнение в фармакологии. 1:370–377. [ПабМед]
^ Ноэль С. Уильямс, Энтони В.Г. Бергетт, Эшли С. Аткинс, Сяодун Ван, Патрик Г. Харран и Стивен Л. Макнайт. Труды Национальной академии наук США, 2007 г., 13 февраля; 104 (7): 2074–2079.
^ Мэтсон, Дэниел Р. и Стукенберг, П. Тодд (2011). Яды веретена и судьба клеток: история о двух путях. Молекулярные изобретения, апрель 2011 г., 11(2): 141-50.

[1] Вуд К.В., Корнуэлл В.Д., Джексон-младший. (2001)Прошлое и будущее митотического веретена как мишени онкологии. Современное мнение в фармакологии. 1:370–377. [ПабМед]

[2] Ноэль С. Уильямс, Энтони В.Г. Бергетт, Эшли С. Аткинс, Сяодун Ван, Патрик Г. Харран и Стивен Л. Макнайт. Труды Национальной академии наук США, 2007 г., 13 февраля; 104 (7): 2074–2079.

[3] Мэтсон, Дэниел Р. и Стукенберг, П. Тодд (2011). Яды веретена и судьба клеток: история о двух путях. Молекулярные изобретения, апрель 2011 г., 11(2): 141-50.

[1]

[2]

[3]