Сатраплатин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | БМЙ 45594 БМС 182751 ( OC -6-43)-бис(ацетато)аминодихлорциклогексиламин платина(IV) |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 22 Cl 2 N 2 O 4 Pt |
| Молярная масса | 500.28 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Сатраплатин ( МНН , кодовое название JM216 ) представляет собой противоопухолевый препарат на основе платины , который исследовался для лечения пациентов с распространенным раком простаты оказалась неэффективной , у которых предыдущая химиотерапия . Он еще не получил одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США . [1] Впервые упоминается в медицинской литературе в 1993 году. [2] сатраплатин — первый перорально активный химиотерапевтический препарат на основе платины; [3] другие доступные аналоги платины — цисплатин , карбоплатин и оксалиплатин — необходимо вводить внутривенно .
Препарат также использовался при лечении рака легких и яичников. Предполагаемый механизм действия заключается в том, что соединение связывается с ДНК раковых клеток, делая их неспособными к делению . [4]
Способ действия
[ редактировать ]Предполагаемый механизм действия заключается в том, что соединение связывается с ДНК раковых клеток, делая их неспособными к делению . Кроме того, некоторые линии опухолевых клеток, устойчивые к цисплатину, были чувствительны к лечению сатраплатином in vitro. Это может быть связано с измененным механизмом клеточного поглощения (сатраплатин путем пассивной диффузии вместо активного транспорта, например, цисплатина).
Клиническая разработка
[ редактировать ]Сатраплатин был разработан для лечения мужчин с кастраторефрактерным метастатическим раком простаты по нескольким причинам. Его относительная простота применения, потенциальное отсутствие перекрестной резистентности с другими препаратами платины, клинические преимущества, наблюдаемые в ранних исследованиях рака простаты, и неудовлетворенная потребность в этой популяции пациентов после неудачи с доцетакселом в то время. Единственное исследование III фазы сатраплатина (исследование SPARC) было проведено при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (CRPC), которому предварительно проводилось лечение, и выявило снижение риска прогрессирования или смерти на 33% по сравнению с плацебо. [5] Однако никакой разницы в общей выживаемости не наблюдалось. Показания, одобренные FDA или EMA, еще не получены.
Сатраплатин, по-видимому, обладает клинической активностью против различных злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы , рак простаты и рак легких .
Особенно в сочетании с лучевой терапией он обладает хорошей эффективностью при лечении легких и плоскоклеточного рака головы и шеи. В исследовании фазы I Университета Вандербильта семь из восьми пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, которых лечили от 10 до 30 мг сатраплатина трижды в неделю одновременно с лучевой терапией, достигли полного ответа. [6]
Побочные эффекты
[ редактировать ]По профилю токсичности сатраплатин аналогичен карбоплатину, при этом не наблюдалось нефротоксичности, нейротоксичности или ототоксичности. Более того, он гораздо лучше переносится, чем цисплатин, и не требует гидратации для каждой дозы. Наблюдается несколько более выраженная гематотоксичность. Анемия , диарея, запор, тошнота или рвота повышают риск заражения, образования синяков. [7]
Возможные риски и осложнения
[ редактировать ]- Тромб : рак может увеличить риск образования тромба, а химиотерапия может еще больше увеличить этот риск. Сгусток крови может вызывать такие симптомы, как боль, покраснение и отек ноги или одышка и боль в груди. Большинство тромбов можно лечить с помощью препаратов, разжижающих кровь.
- Фертильность : Сатраплатин может повлиять на способность человека забеременеть и вызвать бесплодие у мужчин.
- Используйте контрацепцию : Сатраплатин может нанести вред развивающемуся ребенку. Важно использовать эффективные методы контрацепции во время приема этого препарата и, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после него. [7]
Подробный механизм действия
[ редактировать ]Многие опухоли человека, включая рак яичек, мочевого пузыря, легких, головы, шеи и шейки матки, лечились соединениями платины. [7] Все имеющиеся на рынке аналоги платины необходимо вводить посредством внутривенной инфузии, что является одним из основных недостатков этих соединений платины из-за их тяжелых дозолимитирующих эффектов. Приобретенная устойчивость к цисплатину/карбоплатину при раке яичников была обнаружена из-за недостаточного количества платины, достигающей целевой ДНК, или неспособности достичь гибели клеток. Эти недостатки привели к разработке следующего поколения аналогов платины, таких как сатраплатин. [7]
Сатраплатин является пролекарством, то есть метаболизируется в организме и трансформируется в рабочую форму. Две полярные ацетатные группы сатраплатина увеличивают биодоступность препарата , что, в свою очередь, позволяет большой части введенной дозы попасть в кровоток, где начинается метаболизм. Как только молекула попадает в кровоток, лекарство теряет свои ацетатные группы. На этом этапе препарат структурно подобен цисплатину , за исключением одной группы циклогексиламина вместо аминной группы. Поскольку препарат теперь структурно подобен цисплатину, его механизм действия также очень похож. Атомы хлора смещаются, и атом платины в препарате связывается с остатками гуанина в ДНК. К сожалению, это происходит не только с раковыми клетками, но и с другими нормально функционирующими клетками, вызывая некоторые серьезные побочные эффекты. Связываясь с остатками гуанина, сатраплатин ингибирует репликацию и транскрипцию ДНК, что приводит к последующему апоптозу . Отличием сатраплатина является его циклогексаминовая группа. В цисплатине две аминогруппы симметричны, тогда как циклогексамин сатраплатина делает их асимметричными, что способствует некоторым особым свойствам препарата. [3]
Большая проблема с цисплатином и другими противораковыми препаратами на основе платины заключается в том, что организм может развить к ним устойчивость. Основной способ, которым это происходит, — это путь эксцизионной репарации нуклеотидов млекопитающих, который восстанавливает поврежденную ДНК. Однако некоторые исследования показывают, что сатраплатин по сравнению с другими платиновыми противораковыми препаратами может быть неуловимым и не распознаваться белками репарации ДНК из-за различных аддуктов в молекуле (циклогексамин). Поскольку сатраплатин не распознается белками репарации ДНК, ДНК остается поврежденной, ДНК не может реплицироваться, клетка погибает, и проблема резистентности решается. [3]
Эксперименты in vitro показали, что сатраплатин более эффективен при четко определенных гематологических формах рака, чем цисплатин. Дефицит MTAP и мутация гена Bcl-2 были идентифицированы как биомаркеры повышенной эффективности. [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Уит, Нью-Джерси , Уокер С., Крейг Дж.Е., Оун Р. (сентябрь 2010 г.). «Состояние противораковых препаратов платины в клинике и клинических исследованиях». Транзакции Далтона . 39 (35): 8113–8127. дои : 10.1039/C0DT00292E . hdl : 2123/14271 . ПМИД 20593091 . S2CID 205766376 .
- ^ Келланд Л.Р., Абель Дж., Маккидж М.Дж., Джонс М., Годдард П.М., Валенти М. и др. (июнь 1993 г.). «Доклиническая противоопухолевая оценка бис-ацетато-аммин-дихлорциклогексиламина платины (IV): перорально активного препарата платины» (PDF) . Исследования рака . 53 (11): 2581–2586. ПМИД 8388318 .
- ^ Перейти обратно: а б с Чой Х., Пак С., Яо М. (март 2008 г.). «Текущее состояние и будущие перспективы сатраплатина, перорального аналога платины» . Клинические исследования рака . 14 (6): 1633–1638. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-2176 . ПМИД 18347164 .
- ^ Сатраплатин - Spectrum Pharmaceuticals. Архивировано 4 июля 2007 г. в Wayback Machine.
- ^ Штернберг К.Н., Петрилак Д.П., Сартор О., Витджес Дж.А., Демков Т., Ферреро Дж.М. и др. (ноябрь 2009 г.). «Многонациональное двойное слепое исследование III фазы преднизолона и сатраплатина или плацебо у пациентов с кастрационно-рефрактерным раком простаты, прогрессирующим после предшествующей химиотерапии: исследование SPARC» . Журнал клинической онкологии . 27 (32): 5431–5438. дои : 10.1200/JCO.2008.20.1228 . ПМИД 19805692 .
- ^ Кмелак А.Дж., Чой Х., Мерфи Б.А., ДеВор Р., Бриа Б., Дэй Т. и др. «Фаза I исследования JM-216 с одновременным облучением при немелкоклеточном раке легких и плоскоклеточном раке головы и шеи». Proc Am Soc Clin Oncol . 1999 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бхаргава А., Вайшампаян ООН (ноябрь 2009 г.). «Сатраплатин: лидер нового поколения пероральных препаратов платины» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 18 (11): 1787–1797. дои : 10.1517/13543780903362437 . ПМЦ 3856359 . ПМИД 19888874 .
- ^ Зандер Т., Сюэ Дж., Марксон Дж., Дам Ф., Реннер К. (апрель 2022 г.). «Сатраплатин демонстрирует высокую цитотоксическую активность против генетически обусловленных лимфоидных злокачественных новообразований» . Противораковые исследования . 42 (4): 1821–1832. doi : 10.21873/anticanres.15658 . ПМИД 35347000 . S2CID 247765144 .