Азацитидин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Видаза, Азадин, Онурег |
| Другие имена | 5-Азацитидин, Азацитидин, Ладакамицин, 4-амино-1-β-D-рибофуранозил-s-триазин-2(1H ) -он, U-18496, CC-486 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а607068 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Подкожно , внутривенно , внутрь |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 4 часа. [ 8 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.005.711 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 8 Н 12 Н 4 О 5 |
| Молярная масса | 244.207 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Азацитидин под торговой маркой Видаза , продаваемый, среди прочего, , представляет собой препарат, используемый для лечения миелодиспластического синдрома , миелолейкоза , [ 5 ] [ 6 ] и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз . [ 4 ] [ 9 ] Это аналог цитидина химический , нуклеозида в ДНК и РНК . [ нужна медицинская ссылка ] Азацитидин и его дезоксипроизводное децитабин (также известный как 5-аза-2'-дезоксицитидин) были впервые синтезированы в Чехословакии как потенциальные химиотерапевтические средства против рака. [ 10 ]
Наиболее частые побочные реакции у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом включают лихорадку, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей и анемию. [ 9 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Азацитидин показан для лечения миелодиспластического синдрома . [ 4 ] для чего он получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 19 мая 2004 г. [ 11 ] [ 4 ] [ 12 ] В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, сравнивающих азацитидин с поддерживающим лечением, у 16% пациентов с миелодиспластическим синдромом, рандомизированных для приема азацитидина, наблюдалась полная или частичная нормализация количества клеток крови и морфологии костного мозга , по сравнению с ни одним из пациентов, получавших поддерживающую терапию, и около двух -третей пациентов, которым требовалось переливание крови , больше не нуждались в нем после приема азацитидина. [ 13 ]
Азацитидин также показан для лечения миелолейкоза. [ 5 ] [ 6 ] [ 14 ] и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. [ 4 ] [ 9 ] Комбинация азацитидина и венетоклакса также одобрена для лечения ОМЛ. [ 15 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Азацитидин — химический аналог нуклеозида цитидина , присутствующего в ДНК и РНК . Считается, что он обладает противоопухолевой активностью за счет двух механизмов: в низких дозах за счет ингибирования ДНК-метилтрансферазы, вызывающего гипометилирование ДНК, [ 16 ] а в высоких дозах - из-за его прямой цитотоксичности в отношении аномальных гемопоэтических клеток костного мозга за счет его включения в ДНК и РНК, что приводит к гибели клеток. Азацитидин является рибонуклеозидом, поэтому он в большей степени включается в РНК, чем в ДНК. Напротив, децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) является дезоксирибонуклеозидом, поэтому он может включаться только в ДНК. Включение азацитидина в РНК приводит к разборке полирибосом, нарушению метилирования и акцепторной функции транспортной РНК, ингибированию продукции белков. Его включение в ДНК приводит к ковалентному связыванию с ДНК-метилтрансферазами, что предотвращает синтез ДНК и впоследствии приводит к цитотоксичности. Было показано, что он эффективен против вируса иммунодефицита человека in vitro. [ 17 ] и Т-лимфотропный вирус человека . [ 18 ]
Ингибирование метилирования
[ редактировать ]После того, как азануклеозиды, такие как азацитидин, метаболизируются до 5-аза-2'-дезоксицитидинтрифосфата (также известного как децитабинтрифосфат), они могут быть включены в ДНК, а цитозин может быть заменен азацитозином. Азацитозин-гуаниндинуклеотиды распознаются в качестве субстрата ДНК-метилтрансферазами, которые катализируют реакцию метилирования путем нуклеофильной атаки. Это приводит к образованию ковалентной связи между атомом углерода-6 цитозинового кольца и ферментом. Связь обычно разрешается путем бета-элиминирования через атом углерода-5, но эта последняя реакция не происходит с азацитозином, поскольку его углерод-5 замещается азотом, в результате чего фермент ковалентно связан с ДНК и блокирует его функцию ДНК-метилтрансферазы. Кроме того, ковалентная аддукция белка также ставит под угрозу функциональность ДНК и запускает передачу сигналов о повреждении ДНК, что приводит к деградации захваченных ДНК-метилтрансфераз. Как следствие, метки метилирования теряются во время репликации ДНК. [ 19 ] [ 20 ]
Токсичность
[ редактировать ]Азацитидин вызывает анемию (низкое количество эритроцитов), нейтропению (низкое количество лейкоцитов) и тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов), поэтому пациентам следует часто контролировать общий анализ крови, по крайней мере, перед каждым циклом дозирования. Дозу, возможно, придется корректировать в зависимости от количества надира и гематологического ответа. [ 4 ]
Он также может быть гепатотоксичным у пациентов с тяжелым нарушением функции печени , а у пациентов с обширными опухолями печени из-за метастатического заболевания во время лечения азацитидином развивается прогрессирующая печеночная кома и смерть, особенно когда уровень альбумина у них менее 30 г/л. Противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени. [ 4 ]
токсичности для почек, начиная от повышенного уровня креатинина в сыворотке крови и заканчивая почечной Сообщалось о недостаточностью и смертью у пациентов, получавших внутривенное введение азацитидина в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами по поводу состояний, отличных от миелодиспластического синдрома. Почечный канальцевый ацидоз развился у пяти пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (неразрешенное применение), получавших азацитидин и этопозид , а пациенты с почечной недостаточностью могут подвергаться повышенному риску почечной токсичности. Азацитидин и его метаболиты в основном выводятся почками, поэтому пациентов с хронической болезнью почек следует тщательно наблюдать на предмет других побочных эффектов, поскольку уровень азацитидина у них может прогрессивно повышаться. [ 4 ]
Согласно исследованиям на животных и механизму действия азацитидин может вызвать серьезные повреждения плода. Сексуально активные женщины репродуктивного потенциала должны использовать контрацепцию во время приема азацитидина и в течение одной недели после приема последней дозы, а сексуально активные мужчины с партнершами женского пола репродуктивного потенциала должны использовать контрацепцию во время лечения и в течение трех месяцев после приема последней дозы. [ 4 ]
Исследование, проведенное для оценки немедленного и долгосрочного воздействия однодневного воздействия азацитидина (5-AzaC) на нейроповеденческие нарушения у мышей, показало, что ингибирование метилирования ДНК воздействием 5-AzaC вызывает нейродегенерацию и ухудшает внеклеточные сигналы. регулируемая активация киназы (ERK1/2) и экспрессия регулируемого активностью белка, ассоциированного с цитоскелетом (Arc) у новорожденных мышей, и вызывает поведенческие аномалии у взрослых мышей, поскольку механизмы, опосредованные метилированием ДНК, по-видимому, необходимы для правильного созревания синаптических цепей во время развитие, а нарушение этого процесса 5-AzaC может привести к нарушению когнитивной функции. [ 21 ]
Азацитидин также может вызывать тошноту, рвоту, лихорадку, диарею, покраснение в местах инъекций, запор, синяки, петехии, озноб, слабость, аномально низкий уровень калия в кровотоке и многие другие побочные эффекты, некоторые из которых могут быть тяжелыми или даже тяжелыми. фатально. [ 4 ]
История
[ редактировать ]Эффективность азацитидина для лечения ювенильного миеломоноцитарного лейкоза оценивалась в AZA-JMML-001 (NCT02447666), международном многоцентровом открытом исследовании по оценке фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. 18 пациентов детского возраста с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. [ 9 ]
Исследовать
[ редактировать ]Азацитидин можно использовать in vitro для удаления метильных групп из ДНК . Это может ослабить эффекты механизмов молчания генов, которые происходят до метилирования. Считается, что определенные метилирования закрепляют ДНК в состоянии молчания, и поэтому деметилирование может снизить стабильность сигналов подавления и обеспечить относительную активацию генов. [ 22 ]
Азацитидин индуцирует регрессию опухоли на изоцитратдегидрогеназы-1 у мышей. ксенотрансплантатах глиомы с мутацией [ 23 ]
В исследованиях 5-азацитидин обычно используется для стимулирования дифференцировки кардиомиоцитов взрослых стволовых клеток. Однако было высказано предположение, что этот препарат имеет сниженную эффективность в качестве фактора сердечной дифференцировки, поскольку он способствует трансдифференцировке сердечных клеток в скелетные миоциты. [ 24 ]
Азацитидин также обладает противовирусным действием в исследованиях на животных, а также противораковым действием, но не тестировался для клинического применения. [ 25 ] [ 26 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Использование азацитидина (видазы) во время беременности» . Наркотики.com . 5 мая 2020 г. Проверено 12 августа 2020 г.
- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ «Основные продукты для здоровья 2021 года: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Видаза-азацитидин для инъекций, порошок лиофилизированный для приготовления раствора» . ДейлиМед . 2 марта 2020 г. Проверено 27 сентября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Онурега-азацитидин таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 20 мая 2021 г. Проверено 24 мая 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Онурег ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 20 апреля 2021 г. Проверено 6 сентября 2021 г.
- ^ «Информация о продукте Онурег» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
- ^ Валлеран А.Х., Деглин Дж.Х. (2009). Руководство по лекарствам Дэвиса для медсестер . Филадельфия: Компания FA Davis. стр. 204–206 . ISBN 978-0-8036-1912-8 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «FDA одобряет азацитидин» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 20 мая 2022 г. Проверено 24 мая 2022 г.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Чихак А (1974). «Биологические эффекты 5-азацитидина у эукариот». Онкология . 30 (5): 405–22. дои : 10.1159/000224981 . ПМИД 4142650 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Видаза (азацитидин) NDA № 050794» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 14 июля 2004 года . Проверено 26 сентября 2020 г.
- ^ «Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты, прошедшие оценку терапевтической эквивалентности» . FDA.gov . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 20 мая 2016 г. .
- ^ Каминскас Э., Фаррелл А.Т., Ван Ю.К., Шридхара Р., Паздур Р. (март 2005 г.). «Краткий обзор одобрения препарата FDA: азацитидин (5-азацитидин, Видаза) для инъекционной суспензии». Онколог . 10 (3): 176–82. doi : 10.1634/теонколог.10-3-176 . ПМИД 15793220 . S2CID 11375964 .
- ^ Молика М., Маццоне С., Нискола П., Кармозино И., Ди Вероли А., Де Грегорис С. и др. (октябрь 2022 г.). «Идентификация прогностических факторов общей выживаемости и ответа во время лечения гипометилированием у очень пожилых (≥75 лет) пациентов с острым миелоидным лейкозом: многоцентровый практический опыт» . Раки . 14 (19): 4897. doi : 10.3390/cancers14194897 . ПМЦ 9564161 . ПМИД 36230820 .
- ^ Динардо С.Д., Йонас Б.А., Пулларкат В., Тирман М.Дж., Гарсия Дж.С., Вэй А.Х. и др. (август 2020 г.). «Азацитидин и венетоклакс при ранее не леченном остром миелолейкозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (7): 617–629. дои : 10.1056/NEJMoa2012971 . ПМИД 32786187 . S2CID 221121486 .
- ^ Мартенс У.М., изд. (2010). «11 5-Азацитидин/Азацитидин». Малые молекулы в онкологии . Последние результаты исследований рака. Том. 184. Гейдельберг: Шпрингер. стр. 159–170. дои : 10.1007/978-3-642-01222-8 . ISBN 978-3-642-01222-8 .
- ^ Дапп М.Дж., Клоузер С.Л., Паттерсон С., Мански Л.М. (ноябрь 2009 г.). «5-Азацитидин может вызывать летальный мутагенез вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал вирусологии . 83 (22): 11950–8. дои : 10.1128/JVI.01406-09 . ПМЦ 2772699 . ПМИД 19726509 .
- ^ Диамантопулос П.Т., Майкл М., Бенопулу О., Базанис Э., Целетас Г., Мелетис Дж., Вайопулос Г., Виниу Н.А. (январь 2012 г.). «Антиретровирусная активность 5-азацитидина при лечении HTLV-1-положительного миелодиспластического синдрома с аутоиммунными проявлениями» . Вирусологический журнал . 9 :1. дои : 10.1186/1743-422X-9-1 . ПМЦ 3305386 . ПМИД 22214262 .
- ^ Штреземанн К., Лико Ф (июль 2008 г.). «Механизмы действия ингибиторов ДНК-метилтрансферазы азацитидина и децитабина» . Международный журнал рака . 123 (1): 8–13. дои : 10.1002/ijc.23607 . ПМИД 18425818 . S2CID 14125490 .
- ^ Навада СК, Штайнманн Дж, Любберт М, Сильверман ЛР (январь 2014 г.). «Клиническая разработка деметилирующих средств в гематологии» . Журнал клинических исследований . 124 (1): 40–6. дои : 10.1172/JCI69739 . ПМЦ 3871232 . ПМИД 24382388 .
- ^ Суббанна С., Нагре Н.Н., Шивакумар М., Басавараджаппа Б.С. (декабрь 2016 г.). «Один день воздействия 5-азацитидина во время развития вызывает нейродегенерацию у новорожденных мышей и нейроповеденческие нарушения у взрослых мышей» . Физиология и поведение . 167 : 16–27. дои : 10.1016/j.physbeh.2016.08.036 . ПМК 5159185 . ПМИД 27594097 .
- ^ Уайтлоу Э., Гаррик Д. (2005). «Глава 7: Эпигеном». В Рувински А., Маршалл Грейвс Дж. А. (ред.). Геномика млекопитающих . Уоллингфорд, Великобритания: Издательство CABI. ISBN 0-85199-910-7 .
- ^ Бородовский А., Салмаси В., Цуркан С., Фабиус А.В., Бая Г.С., Эберхарт К.Г. и др. (октябрь 2013 г.). «5-азацитидин снижает метилирование, способствует дифференцировке и индуцирует регрессию опухоли в ксенотрансплантате глиомы с мутацией IDH1, полученной от пациента» . Онкотаргет . 4 (10): 1737–47. дои : 10.18632/oncotarget.1408 . ПМЦ 3858560 . ПМИД 24077805 .
- ^ Каур К., Ян Дж., Айзенберг К.А., Айзенберг Л.М. (октябрь 2014 г.). «5-азацитидин способствует трансдифференцировке сердечных клеток в скелетные миоциты» . Клеточное перепрограммирование . 16 (5): 324–30. дои : 10.1089/cell.2014.0021 . ПМИД 25090621 .
- ^ Ван X, Цзоу П, Ву Ф, Лу Л, Цзян С (декабрь 2017 г.). «Разработка низкомолекулярных вирусных ингибиторов, нацеленных на различные стадии жизненного цикла новых и вновь появляющихся вирусов» . Границы медицины . 11 (4): 449–461. дои : 10.1007/s11684-017-0589-5 . ПМК 7089273 . ПМИД 29170916 .
- ^ Яневски А., Зусинайте Е., Куйванен С., Странд М., Лисванд Х., Теппор М. и др. (июнь 2018 г.). «Новые виды деятельности безопасных для человека противовирусных агентов широкого спектра действия» . Противовирусные исследования . 154 : 174–182. doi : 10.1016/j.antiviral.2018.04.016 . hdl : 10138/301108 . ПМЦ 7113852 . ПМИД 29698664 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического исследования NCT02447666 для «Исследования азацитидина у детей с недавно диагностированным прогрессирующим миелодиспластическим синдромом (МДС) и ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ)» на сайте ClinicalTrials.gov
