Лурбинектин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ l ɜː r b ɪ ˈ n ɛ k t ɪ d ɪ n / ЛУР -би- НЭК -ти-дин |
| Торговые названия | Зепзельца |
| Другие имена | ПМ-01183 |
| AHFS / Drugs.com | Профессиональные факты о наркотиках |
| Медлайн Плюс | а620049 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория | |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| Класс препарата | Противоопухолевое средство |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 41 Ч 44 Н 4 О 10 С |
| Молярная масса | 784.88 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Лурбинектин , продаваемый под торговой маркой Zepzelca , представляет собой препарат, используемый для лечения мелкоклеточного рака легких . [5] [6] [7]
Наиболее частые побочные эффекты включают лейкопению, лимфопению, утомляемость, анемию, нейтропению, повышение уровня креатинина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня глюкозы, тромбоцитопению, тошноту, снижение аппетита, скелетно-мышечные боли, снижение уровня альбумина, запор, одышку, снижение уровня натрия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, рвота, кашель, снижение содержания магния и диарея. [5] [6] [7]
Лурбинектин представляет собой синтетический аналог тетрагидропирроло[4,3,2-де]хинолин-8(1H)-она алкалоида с потенциальной противоопухолевой активностью. [8] Лурбинектин ковалентно связывается с остатками, лежащими в малой бороздке ДНК, что может приводить к задержке прохождения через S-фазу, остановке клеточного цикла в фазе G2/M и гибели клеток. [8]
Лурбинектин был одобрен для медицинского применения в США в июне 2020 года. [9] [5] [6] [7] [10]
Медицинское использование
[ редактировать ]Лурбинектин показан для лечения взрослых с метастатическим мелкоклеточным раком легких (МРЛ) с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе платины. [7]
Структура
[ редактировать ]Лурбинектин структурно похож на трабектедин , хотя тетрагидроизохинолин, присутствующий в трабектедине, заменен тетрагидро-β-карболином, что позволяет лурбинектедину проявлять повышенную противоопухолевую активность по сравнению с трабектедином. [11]
Синтез
[ редактировать ]Синтез лурбинектидина начинается с небольших, обычных исходных материалов, которые требуют двадцати шести отдельных стадий для производства препарата с общим выходом 1,6%. [12]
Механизм действия
[ редактировать ]По данным ФармаМар, [13] лурбинектедин ингибирует активную транскрипцию кодирующих генов. Это имеет два последствия. Он способствует гибели опухолевых клеток и нормализует микроокружение опухоли. Активная транскрипция — это процесс, посредством которого подается специфический сигнал, при котором информация, содержащаяся в последовательности ДНК , передается молекуле РНК . Эта активность зависит от активности фермента, называемого РНК-полимеразой II . Лурбинектин ингибирует транскрипцию посредством очень точного механизма. Во-первых, лурбинектин связывается со специфическими последовательностями ДНК. Именно в этих именно местах ДНК скользит вниз, образуя РНК-полимеразу II, которая блокируется и разрушается лурбинектедином. Лурбинектин также играет важную роль в микроокружении опухоли. Опухолевые клетки воздействуют на макрофаги , чтобы они не вели себя как активаторы иммунной системы . Макрофаги могут способствовать росту и прогрессированию опухоли, способствуя пролиферации и инвазии опухолевых клеток, способствуя ангиогенезу опухоли и подавляя противоопухолевые иммунные клетки. [14] [15] Привлекаясь к кислородно-голодным ( гипоксическим ) и некротическим опухолевым клеткам, они способствуют хроническому воспалению . Таким образом, макрофаги не только подавляют иммунную систему, избегая разрушения опухолевых клеток, но и создают опухолевую ткань, которая способствует росту опухоли. Однако макрофаги, связанные с опухолями, представляют собой клетки, зависимые от процесса транскрипции. Лурбинектин действует специфически на макрофаги, связанные с опухолями, двумя способами: во-первых, ингибируя транскрипцию макрофагов, что приводит к гибели клеток, и, во-вторых, ингибируя выработку факторов роста опухоли. Таким образом, лурбинектин нормализует микроокружение опухоли.
История
[ редактировать ]Лурбинектин был одобрен для медицинского применения в США в июне 2020 года. [9] [5] [6] [7] [10]
Эффективность была продемонстрирована в исследовании PM1183-B-005-14 (Исследование B-005; NCT02454972), многоцентровом открытом многогрупповом исследовании, в котором приняли участие 105 участников с метастатическим МРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины. [7] [10] Участники получали лурбинектин в дозе 3,2 мг/м2 внутривенно каждые 21 день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. [7] Исследование проводилось в 26 центрах в США, Великобритании, Бельгии, Франции, Италии, Испании и Чехии. [10]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворило заявку на приоритетную проверку лурбинектина и статус орфанного препарата и предоставило одобрение на препарат Зепзелька компании Pharma Mar SA. [7] [16]
Исследовать
[ редактировать ]Клинические испытания
[ редактировать ]Лурбинектин можно использовать в качестве монотерапии при лечении МРЛ. [ нужна медицинская ссылка ] Монотерапия лурбинектином продемонстрировала следующие клинические результаты при рецидиве обширной стадии МРЛ:
- При чувствительном заболевании (интервал без химиотерапии ≥ 90 дней) общая частота ответа (ЧОО) составила 46,6%, при этом показатель контроля заболевания составил 79,3%, а медиана общей выживаемости (ОВ) увеличилась до 15,2 месяцев. [17]
- Для резистентного заболевания (период без химиотерапии <90 дней) общая частота ответа (ЧОО) составила 21,3%, при этом показатель контроля заболевания составил 46,8%, а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 5,1 месяца. [17]
Лурбинектин также исследуется в сочетании с доксорубицином в качестве терапии второй линии в рандомизированном исследовании III фазы. [ нужна медицинская ссылка ] Хотя общая выживаемость в этом исследовании еще не известна, частота ответа на вторую линию была
Лурбинектин доступен в США по программе расширенного доступа (EAP). [18] [20]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Зепзелька» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 22 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 30 сентября 2021 г. Проверено 30 сентября 2021 г.
- ^ Jump up to: а б «АусПАР: лурбинектин» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 4 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 4 мая 2022 года . Проверено 4 мая 2022 г.
- ^ «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 12 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 3 апреля 2022 года . Проверено 13 мая 2022 г.
- ^ «Краткая основа решения (SBD) для Зепзельки» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 29 мая 2022 г. . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Зепцелкалурбинектин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 15 июня 2020 года. Архивировано из оригинала 24 января 2021 года . Проверено 24 сентября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Jazz Pharmaceuticals объявляет об ускоренном одобрении FDA США препарата Зепзелька (лурбинектин) для лечения метастатического мелкоклеточного рака легких» (пресс-релиз). Джаз Фармасьютикалс. 15 июня 2020 года. Архивировано из оригинала 15 июня 2020 года . Проверено 15 июня 2020 г. - через PR Newswire.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «FDA предоставляет ускоренное одобрение лурбинектедину при небольших метастазах» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 15 июня 2020 года. Архивировано из оригинала 18 июня 2020 года . Проверено 16 июня 2020 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе . - ^ Jump up to: а б «Лурбинектин» . Национальный институт рака . Архивировано из оригинала 16 мая 2020 года . Проверено 15 июня 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б «Зепзелька: препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Архивировано из оригинала 19 октября 2020 года . Проверено 15 июня 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Снимки испытаний наркотиков: Зепзелька» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 15 июня 2020 года. Архивировано из оригинала 22 декабря 2020 года . Проверено 28 июня 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Такахаши Р., Мабучи С., Кавано М., Сасано Т., Мацумото Ю., Курода Х. и др. (март 2016 г.). «Доклинические исследования PM01183 (лурбинектедин) в качестве отдельного агента или в сочетании с другими противораковыми агентами при светлоклеточном раке яичника» . ПЛОС ОДИН . 11 (3): e0151050. Бибкод : 2016PLoSO..1151050T . дои : 10.1371/journal.pone.0151050 . ПМЦ 4795692 . ПМИД 26986199 .
- ^ Хэ В., Чжан Цз., Ма Д. (март 2019 г.). «Масштабируемый полный синтез противоопухолевых агентов Et-743 и лурбинектедина». Ангеванде Хеми . 58 (12): 3972–3975. дои : 10.1002/anie.201900035 . ПМИД 30689274 . S2CID 59306678 .
- ^ PharmaMar Презентация механизма действия лурбинектидина Механизм лурбинектедина [ sic действия ] | https://www.youtube.com/watch?v=8daELhxAXcQ. Архивировано 18 ноября 2020 г. в Wayback Machine.
- ^ Цянь Б.З., Поллард Дж.В. (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов усиливает прогрессирование опухоли и метастазирование» . Клетка . 141 (1): 39–51. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.014 . ПМЦ 4994190 . ПМИД 20371344 .
- ^ Энгблом С., Пфиршке С., Питтет М.Дж. (июль 2016 г.). «Роль миелоидных клеток в терапии рака». Обзоры природы. Рак . 16 (7): 447–462. дои : 10.1038/nrc.2016.54 . ПМИД 27339708 . S2CID 21924175 .
- ^ «Назначение и одобрение орфанного лекарственного средства лурбинектедин» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 августа 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Проверено 16 июня 2020 г.
- ^ Jump up to: а б Пас-Арес Л.Г., Триго Перес Х.М., Бесс Б., Морено В., Лопес Р., Сала М.А. и др. (май 2019 г.). «Профиль эффективности и безопасности лурбинектидина у пациентов с МРЛ второй линии: результаты исследования моноагента II фазы». Журнал клинической онкологии . 37 (15_дополнение): 8506. doi : 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8506 . S2CID 190884224 .
- ^ Jump up to: а б Кальво Э., Морено В., Флинн М., Хольгадо Э., Ольмедо М.Э., Лопес Криадо, член парламента и др. (октябрь 2017 г.). «Противоопухолевая активность лурбинектидина (PM01183) и доксорубицина при рецидиве мелкоклеточного рака легких: результаты исследования фазы I» . Анналы онкологии . 28 (10): 2559–2566. дои : 10.1093/annonc/mdx357 . ПМЦ 5834091 . ПМИД 28961837 .
- ^ «PharmaMar и Bionical Emas запускают программу расширенного доступа к лурбинектину при рецидиве мелкоклеточного рака легких в США» (пресс-релиз). Бионический Эмас. 27 января 2020 года. Архивировано из оригинала 18 августа 2022 года . Проверено 4 мая 2022 г. - через PR Newswire.
- ^ Фараго А.Ф., Драпкин Б.Дж., Лопес-Виларино де Рамос Х.А., Гальмарини СМ, Нуньес Р., Кахатт К., Пас-Арес Л. (январь 2019 г.). «АТЛАНТИС: исследование III фазы лурбинектидина/доксорубицина по сравнению с топотеканом или циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином у пациентов с мелкоклеточным раком легких, у которых одна предыдущая линия, содержащая платину, оказалась неудачной» . Будущая онкология . 15 (3): 231–239. дои : 10.2217/фон-2018-0597 . ПМК 6331752 . ПМИД 30362375 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Лурбинектин» . Словарь терминов, посвященных раку, NCI . Национальный институт рака.
- Номер клинического исследования NCT02454972 «Клиническое исследование лурбинектидина (PM01183) при отдельных распространенных солидных опухолях» на сайте ClinicalTrials.gov.
