✖


Jump to content

Кладрибин

Кладрибин
Клинические данные
Торговые названия Лейстатин, Мавенклад и другие. [1]
Другие имена 2-хлордезоксиаденозин; 2-хлор-2'-дезоксиаденозин; 2-CdA
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а693015
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : Д
Маршруты
администрация 		Внутривенно , подкожно (жидко), внутрь (таблетки).
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 100% ( в/в );от 37 до 51% ( перорально ) [4]
Связывание с белками 25% (диапазон 5-50%); [5] до 20% (перорально) [6]
Метаболизм Главным образом через внутриклеточные киназы ; 15-18% выводится в неизмененном виде. [5]

Внутривенное и подкожное болюсное введение: 15-18% выводится в неизмененном виде.

После перорального приема 25% (±21%) дозы выводится с мочой в неизмененном виде, а 3,8% - в виде метаболита. [6]
Период полувыведения Примерно через 10 часов после внутривенной инфузии и подкожной болюсной инъекции, от 5,6 до 7,6 часов. [5] и от 18,4 до 19,7 часов после перорального приема, что указывает на различные фазы выведения.
Экскреция Мочевой [5]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.164.726 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 10 Н 12 Cl N 5 О 3
Молярная масса 285.69  g·mol −1
3D model ( JSmol )
  (проверять)

Кладрибин , продаваемый под торговой маркой Лестатин , среди прочего, представляет собой лекарство, используемое для лечения волосатоклеточного лейкоза (лейкозного ретикулоэндотелиоза) и хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза . [7] [8] Кладрибин, выпускаемый под торговой маркой Мавенклад , применяется для лечения взрослых с высокоактивными формами ремиттирующего рассеянного склероза . [9]

Кладрибин представляет собой аналог пурина, который избирательно воздействует и подавляет лимфоциты , участвующие в патогенезе рассеянного склероза и В-клеточного лейкоза. [10] [6] [11] По химическому составу он имитирует нуклеозид дезоксиаденозин . Однако, в отличие от дезоксиаденозина, он относительно устойчив к расщеплению ферментом аденозиндезаминазой , что заставляет его накапливаться в клетках-мишенях и нарушать способность клеток обрабатывать ДНК. [6] Кладрибин поглощается клетками через белки-переносчики. Попав внутрь клетки, кладрибин подвергается фосфорилированию ферментом дезоксицитидинкиназой (DCK) с образованием мононуклеотида 2-хлордезоксиаденозин-5'-монофосфата (2-CdAMP), который впоследствии фосфорилируется до трифосфорилированного активного соединения 2-хлордезоксиаденозин-5'-трифосфата (2-CdATP). ). Активированный кладрибин включается в клеточную ДНК, что запускает апоптоз . Накопление кладрибина в клетках зависит от соотношения DCK и 5'-нуклеотидазы (5'-NT), которая расщепляет и инактивирует соединение. Это соотношение различается в зависимости от типа клеток: высокие уровни содержатся в Т- и В-лимфоцитах, что приводит к избирательному нацеливанию на эти клетки. Напротив, DCK:5'NT относительно низок в других типах клеток, что позволяет сохранить многочисленные негематологические клетки. [10] [6]

Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [12]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Кладрибин используется в качестве терапии первой и второй линии при симптоматическом волосатоклеточном лейкозе и хроническом В-клеточном лимфоцитарном лейкозе и вводится внутривенно или подкожно. [8] [13] Некоторые исследователи использовали парентеральную форму перорально для лечения пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Около 37–51% кладрибина, принимаемого при пероральном приеме, биодоступны при пероральном приеме. [6] Его используют, часто в сочетании с другими цитотоксическими агентами, для лечения различных видов гистиоцитоза , включая болезнь Эрдгейма-Честера. [14] и лангергансовклеточный гистиоцитоз . [15]

После одобрения EMA таблеток кладрибина для лечения взрослых пациентов с высокоактивным ремиттирующим рассеянным склерозом в 2017 году, по состоянию на июль 2020 года таблетки кладрибина получили разрешение на продажу в более чем 75 странах. [16] В 2019 году FDA одобрило таблетки кладрибина для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, в том числе ремиттирующего заболевания и активного вторично-прогрессирующего заболевания, у взрослых пациентов, которые имели неадекватный ответ на лечение или не могли его переносить. Альтернативный препарат, показанный для лечения рассеянного склероза. [16] [17]

Кладрибин может причинить вред плоду при назначении беременной женщине и отнесен FDA к категории беременности D ; безопасность и эффективность у детей не установлена. [13]

Механизм действия

[ редактировать ]

Как аналог пурина, кладрибин поглощается быстро пролиферирующими клетками, включая В- и Т-лимфоциты, для включения в синтез ДНК. Химически он имитирует нуклеозид аденозин; однако, в отличие от аденозина, кладрибин имеет молекулу хлора в положении 2, что делает его частично устойчивым к расщеплению аденозиндезаминазой. Это приводит к его накоплению в клетках и нарушению способности целевой клетки обрабатывать ДНК. [6] [10]

Кладрибин поглощается специфическими белками-переносчиками нуклеозидов. Попав внутрь клетки, кладрибин подвергается фосфорилированию под действием фермента дезоксицитидинкиназы (DCK) с образованием мононуклеотида 2-хлордезоксиаденозин-5'-монофосфата (2-CdAMP), который впоследствии фосфорилируется до трифосфорилированного активного соединения, 2-хлордезоксиаденозин-5'-трифосфата (2- ЦдАТФ). [10] [6]

Активированный кладрибин включается в путь синтеза ДНК, где он нарушает репарацию и синтез ДНК, что приводит к накоплению разрывов цепей ДНК. [10] [6] [18] За этим следует активация транскрипционного фактора р53 , высвобождение цитохрома с из митохондрий и, в конечном итоге, запрограммированная гибель клеток (апоптоз). [18] Этот процесс происходит в течение примерно 2 месяцев с пиковым уровнем истощения клеток через 4–8 недель после лечения. [19]

Другое семейство ферментов, семейство 5'-нуклеотидаз (5'-NT), также способно дефосфорилировать кладрибин, делая его неактивным. Наиболее важными подтипами этой группы являются цитозольные 5'-NT, c-5NCT1A и c-NT1B, которые цитозольно активны и специфичны для аналогов пурина. [20]

Накопление кладрибина в клетках зависит от соотношения DCK и 5'-NT. Это соотношение различается в зависимости от типа клеток: высокие уровни содержатся в Т- и В-лимфоцитах, что делает их особенно восприимчивыми к гибели клеток. Клетки с самым высоким соотношением — это В-клетки, особенно зародышевый центр и наивные В-клетки. Это помогает объяснить, какие В-клетки более уязвимы к апоптозу, опосредованному кладрибином. DCK является ферментом, ограничивающим скорость превращения пролекарства кладрибина в его активную трифосфатную форму, что приводит к избирательному истощению делящихся и неделящихся Т- и В-лимфоцитов. Напротив, соотношение DCK:5'-NT относительно низкое в других типах клеток, что позволяет сохранить многочисленные негематологические клетки. [10] [6] [20]

При рассеянном склерозе эффективность кладрибина может быть обусловлена ​​истощением В-клеток, в частности В-клеток памяти. [21] В ключевом клиническом исследовании 3 фазы перорального кладрибина при рассеянном склерозе, CLARITY, кладрибин селективно истощал 80% периферических В-клеток по сравнению только с 40–45% CD4+ Т-клеток и 15–30% CD8+ Т-клеток. [22] Совсем недавно было показано, что кладрибин вызывает долговременное избирательное подавление определенных подтипов В-клеток, особенно В-клеток памяти. [20]

Хотя кладрибин селективен в отношении В-клеток, долговременное подавление В-клеток памяти, которое может способствовать его эффекту при рассеянном склерозе, не объясняется экспрессией генов или белков. Вместо этого кладрибин, по-видимому, истощает весь отдел В-клеток, но в то время как наивные В-клетки быстро покидают лимфоидные органы, пул В-клеток памяти медленно пополняется из костного мозга. И волосатоклеточный лейкоз, и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз являются типами В-клеточного рака крови.

История волосатоклеточного лейкоза

[ редактировать ]

Эрнест Бейтлер и Деннис А. Карсон изучали дефицит аденозиндезаминазы и поняли, что, поскольку недостаток аденозиндезаминазы приводит к разрушению В-клеточных лимфоцитов, препарат, предназначенный для ингибирования аденозиндезаминазы, может быть полезен при лимфомах. Затем Карсон синтезировал кладрибин, а в ходе клинических исследований в Скриппсе, начавшихся в 1980-х годах, Бейтлер опробовал его в виде внутривенной инфузии и обнаружил, что он особенно полезен для лечения волосатоклеточного лейкоза. Ни одна фармацевтическая компания не была заинтересована в продаже препарата, поскольку волосатоклеточный лейкоз был орфанным заболеванием , поэтому лаборатория Бойтлера синтезировала, упаковала его и поставила в больничную аптеку; лаборатория также разработала тест для контроля уровня в крови. Это было первое лечение, которое привело к длительной ремиссии волосатоклеточного лейкоза, который ранее не поддавался лечению. [23] : 14–15 

В феврале 1991 года Скриппс начал сотрудничество с Johnson & Johnson с целью вывода на рынок внутривенного кладрибина, а к декабрю того же года Johnson & Johnson подала заявку на новый препарат ; Кладрибин был одобрен FDA в 1993 году для лечения волосатоклеточного лейкоза как орфанный препарат . [24] и был одобрен в Европе позже в том же году. [25] : 2 

Препарат для подкожного введения был разработан в Швейцарии в начале 1990-х годов и коммерциализирован компанией Lipomed GmbH в 2000-х годах. [25] : 2  [26]

Профиль безопасности кладрибина при волосатоклеточном лейкозе

[ редактировать ]

Инъекционный кладрибин подавляет способность организма вырабатывать новые лимфоциты, естественные клетки-киллеры и нейтрофилы (так называемая миелосупрессия ); данные исследований волосатоклеточного лейкоза показали, что около 70% людей, принимавших препарат, развили опасно низкий уровень лейкоцитов и около 30% развили инфекции, а у некоторых из них развился септический шок ; около 40% людей, принимавших препарат, имели меньше эритроцитов и у них развилась тяжелая анемия ; и около 10% людей имели слишком мало тромбоцитов . [13] При дозировке, используемой для лечения волосатоклеточного лейкоза в двух клинических исследованиях, у 16% людей наблюдалась сыпь, а у 22% - тошнота, тошнота обычно не приводила к рвоте. [13]

Анамнез при рассеянном склерозе

[ редактировать ]

В середине 1990-х годов Бейтлер в сотрудничестве с Джеком Сайпом, неврологом из Института Скриппса, провел несколько клинических испытаний, изучающих полезность кладрибина при рассеянном склерозе, основанную на иммунодепрессивном эффекте препарата. Понимание Сайпом проблемы рассеянного склероза и интерес Бьютлера к рассеянному склерозу из-за того, что его сестра больна этим заболеванием, положили начало очень продуктивному сотрудничеству. [27] Ortho-Clinical, дочерняя компания Johnson & Johnson, подала новую заявку на препарат кладрибин для лечения рассеянного склероза в 1997 году, но отозвала ее в конце 1990-х годов после того, как обсуждение с FDA доказало, что потребуются дополнительные клинические данные. [27]

Ivax приобрела у Скриппса права на пероральный прием кладрибина для лечения рассеянного склероза в 2000 году. [28] и стал партнером Сероно в 2002 году. [29] Ivax была приобретена Teva в 2006 году. [30] [31] и Merck KGaA приобрели контроль над фармацевтическим бизнесом Сероно в 2006 году. [32]

пероральная форма препарата с циклодекстрином. Разработана [33] : 16  компаниями Ivax и Serono, а затем Merck KGaA провели клинические испытания. Merck KGaA подала заявку в Европейское агентство по лекарственным средствам в 2009 году, которая была отклонена в 2010 году, а апелляция была отклонена в 2011 году. [33] : 4–5  Аналогично, новая заявка на лекарство Merck KGaA, поданная FDA, была отклонена в 2011 году. [34]

Соотношение пользы и вреда не было ясно регулирующим органам, и потребовалось провести дальнейшие исследования для решения проблем, связанных с тяжелой лимфопенией и случаями рака, наблюдавшимися в ходе основных исследований. [33] : 54–55  На момент отклонения клинические исследования рассеянного склероза все еще продолжались, и компания Merck KGaA обязалась их завершить. [34] Метаанализ данных клинических исследований, сравнивающих риск развития рака и других методов лечения, модифицирующих заболевание, показал, что таблетки кладрибина не повышают риск развития рака в дозах, использованных в первоначальных клинических исследованиях. [35]

Основываясь на подтверждающих данных завершенных клинических испытаний, которые подтвердили отсутствие повышенного риска развития рака, компания Merck объявила, что снова будет добиваться одобрения регулирующих органов. [36] В 2016 году EMA приняло заявку на рассмотрение. [37] 22 июня 2017 г. Комитет EMA по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. [38]

Таблетки кладрибина позже были одобрены в Европе, в августе 2017 года, для лечения высокоактивного ремиттирующего рассеянного склероза и с тех пор одобрены FDA для лечения ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза в США. [39]

Использование при рассеянном склерозе

[ редактировать ]

Согласно этикетке ЕС, таблетки кладрибина показаны для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом, что определяется клиническими или визуализирующими признаками: (i) пациенты с рецидивом в предыдущем году и по крайней мере одним поражением T1 Gd+ или 9 или более поражений Т2 на фоне другой терапии, модифицирующей заболевание, или (ii) пациентов с двумя или более рецидивами в предыдущем году, независимо от того, получали ли лечение, модифицирующее заболевание, или нет. [9]

Используются два основных подхода к поддерживающей терапии лечения рассеянного склероза – иммуномодуляция и иммуносупрессия и, альтернативно, терапия восстановления иммунитета. Таблетки кладрибина, относящиеся к последнему типу, назначаются периодически в виде короткого курса лечения без постоянной иммуносупрессии. В отличие от поддерживающей терапии, клиническая эффективность выходит за рамки периода дозирования. [40] [41] [42]

Таблетки кладрибина назначают 2 курсами с интервалом в 1 год (максимум 20 дней лечения). Рекомендуемая кумулятивная доза составляет 3,5 мг/кг веса в течение 2 лет и назначается 1 курсом лечения по 1,75 мг/кг в год. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения: одну в начале первого месяца и одну в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых пациент получает 10 или 20 мг (1 или 2 таблетки) в виде разовой суточной дозы в зависимости от массы тела. [9]

Перед началом лечения таблетками кладрибина необходимо провести анализы крови, МРТ и скрининг на инфекции. В связи с повышенным риском заражения опоясывающим герпесом при приеме таблеток кладрибина пациентам, у которых нет антител к вирусу ветряной оспы, перед началом лечения рекомендуется пройти вакцинацию. Лечение не следует начинать в течение 4–6 недель после введения живой или аттенуированной живой вакцины из-за риска активной инфекции. Вакцинацию живыми или аттенуированными живыми вакцинами также следует избегать во время и после лечения, но ее можно рассмотреть, когда количество лимфоцитов восстановится до ≥1000 клеток/мкл. 3 . [9]

После завершения двух курсов лечения дальнейшее лечение или дополнительный мониторинг не требуются. [9]

Применение таблеток кладрибина противопоказано беременным женщинам, а женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и через 6 месяцев после приема последней дозы. [9]

Эффективность таблеток кладрибина при рассеянном склерозе

[ редактировать ]

Результаты клинических испытаний показали, что таблетки кладрибина могут быть эффективным средством лечения высокоактивных рецидивирующих форм рассеянного склероза со значительными клиническими преимуществами в отношении частоты рецидивов, прогрессирования инвалидности и радиологических показателей. [43] По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших таблетки кладрибина (3,5 мг/кг) в исследовании CLARITY, наблюдалось снижение частоты рецидивов в годовом исчислении на 58%. [44] и у 47% пациентов не было обнаружено признаков активности заболевания в течение 2 лет. [45] Клинические улучшения можно наблюдать на 24-й неделе лечения. [45] [46] [47] и положительный эффект может сохраняться до 4 лет, после 2-летнего периода дозирования и восстановления общего количества лимфоцитов. [43] [48] [49] Последующий анализ данных клинических исследований показал, что у 89% пациентов не наблюдалось прогрессирования инвалидности через два года после лечения. [50]

Дальнейший анализ подгруппы пациентов в исследовании CLARITY, у которых был очень активный рассеянный склероз, показал снижение частоты рецидивов на 67% и снижение прогрессирования инвалидности на 82% у тех, кто лечился таблетками кладрибина. Аналогичным образом, клинические улучшения наблюдались в отношении тяжести поражений на МРТ в этой популяции. [51]

Исследования, оценивающие эффекты лечения таблетками кладрибина по спектру исходных демографических показателей и характеристик заболевания, показали, что относительный риск рецидива был значительно снижен по сравнению с плацебо, независимо от предыдущего опыта лечения. [52]

Кроме того, было показано, что лечение таблетками кладрибина значительно снижает скорость атрофии головного мозга у пациентов с высокоактивным ремиттирующим рассеянным склерозом. Это снижение коррелировало со снижением риска прогрессирования инвалидности в ретроспективном анализе. [53]

В клинических исследованиях более высокие кумулятивные дозы кладрибина не приводили к дальнейшему улучшению эффективности, как и дополнительные курсы после 2-летнего периода лечения, но были связаны с более высокой частотой лимфопении 3 и 4 степени. [9] [43]

Профиль безопасности таблеток кладрибина при рассеянном склерозе

[ редактировать ]

Таблетки кладрибина воздействуют на клетки адаптивной иммунной системы с минимальным воздействием на клетки врожденного иммунитета. Хотя точный механизм, посредством которого кладрибин оказывает свой терапевтический эффект, полностью не выяснен, предполагается, что он оказывает временное воздействие на истощение В- и Т-лимфоцитов, прерывая каскад иммунных событий, центральных для рассеянного склероза. В результате снижение количества лимфоцитов ( лимфопения ). после лечения может наблюдаться [9] В клинических исследованиях уровень лимфоцитов выше 0 (≥1000 клеток/мм2). 3 ) и степень 1 (<1000–800 клеток/мм 3 ) сохранялись у большинства пациентов, причем уровни продолжали улучшаться после 2-летнего периода дозирования. [48] Менее чем у 1% пациентов развилась лимфопения 4 степени (<200 клеток/мм2). 3 ). Важно, чтобы пациенты с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм 3 Следует активно следить за признаками, указывающими на инфекцию, и назначать противоинфекционное лечение пациентам из группы риска. [9] [54]

Несмотря на первоначальное снижение количества лимфоцитов после лечения, исследования показали, что общий риск заражения у пациентов, получавших таблетки кладрибина, был сопоставим с теми, кто получал плацебо, за исключением инфекции опоясывающего герпеса. [54] В связи с этим повышенным риском рекомендуется, чтобы пациенты проходили обследование на вирус ветряной оспы, а пациенты с отрицательным результатом на антитела были вакцинированы до начала лечения. [9] Анализ данных после утверждения препарата по состоянию на 2020 год не выявил новых сигналов инфекционной безопасности более чем у 18 000 пациентов. [55]

прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших парентеральный кладрибин. Сообщалось о [9] Однако за период до 10 лет наблюдения за пациентами, принимавшими кладрибин по поводу рассеянного склероза, случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не наблюдалось; Базовая МРТ должна быть выполнена до начала лечения. [9]

В клинических исследованиях злокачественные новообразования чаще наблюдались у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По сравнению с соответствующей контрольной группой из базы данных Глобальной онкологической обсерватории, таблетки кладрибина не имели повышенного риска злокачественных новообразований в долгосрочных реальных данных. [9] [54]

Исследовать

[ редактировать ]

Кладрибин изучался в составе комбинированной химиотерапии при лекарственно-устойчивом Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе . [56]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Кладрибин» . Наркотики.com . 28 февраля 2020 г. Проверено 4 марта 2020 г. .
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ «Неврологическая терапия» . Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
  4. ^ Лилимарк Дж. (февраль 1997 г.). «Клиническая фармакокинетика кладрибина». Клиническая фармакокинетика . 32 (2): 120–131. дои : 10.2165/00003088-199732020-00003 . ПМИД   9068927 . S2CID   32926069 .
  5. ^ Jump up to: а б с д «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ LITAK©, раствор для инъекций 2 мг/мл» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Сент-Леонардс, Австралия: Orphan Australia Pty. Ltd., 10 мая 2010 г. Проверено 27 ноября 2014 г.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Джованнони Дж. (октябрь 2017 г.). «Кладрибин для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза» . Нейротерапия . 14 (4): 874–887. дои : 10.1007/s13311-017-0573-4 . ПМЦ   5722776 . ПМИД   29168160 .
  7. ^ «Европейское агентство лекарственных средств--Литак» . www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 года. Архивировано из оригинала 3 августа 2018 года . Проверено 1 июля 2024 г.
  8. ^ Jump up to: а б «Лейстат для инъекций. – Краткое описание характеристик продукта (SPC) – (eMC)» . www.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 3 октября 2017 г. Проверено 19 августа 2016 г.
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м «Mavenclad EU SmPC» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Февраль 2021.
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж Лейст Т.П., Вайссерт Р. (2011). «Кладрибин: механизм действия и значение для лечения рассеянного склероза». Клиническая нейрофармакология . 34 (1): 28–35. дои : 10.1097/WNF.0b013e318204cd90 . ПМИД   21242742 . S2CID   43201228 .
  11. ^ Джайн П., Пеммараджу Н., Раванди Ф. (июнь 2014 г.). «Обновленная информация о биологии и вариантах лечения волосатоклеточного лейкоза» . Современные возможности лечения онкологии . 15 (2): 187–209. дои : 10.1007/s11864-014-0285-5 . ПМК   4198068 . ПМИД   24652320 .
  12. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
  13. ^ Jump up to: а б с д «Кладрибин-инъекция кладрибина» . ДейлиМед . 31 декабря 2019 года . Проверено 4 марта 2020 г. .
  14. ^ «Болезнь Эрдгейма-Честера» . Ассоциация гистиоцитозов . Архивировано из оригинала 6 июня 2019 года.
  15. ^ Арико М (июнь 2016 г.). «Лангергансклеточный гистиоцитоз у детей: от скамьи до постели для обновленной терапии» . Британский журнал гематологии . 173 (5): 663–670. дои : 10.1111/bjh.13955 . ПМИД   26913480 . Комбинация цитарабина и кладрибина является современным стандартом терапии второй линии рефрактерных случаев с дисфункцией жизненно важных органов.
  16. ^ Jump up to: а б Раммохан К., Койл П.К., Сильвестр Э., Галазка А., Дангонд Ф., Гроссо М., Лейст Т.П. (декабрь 2020 г.). «Разработка таблеток кладрибина для лечения рассеянного склероза: комплексный обзор» . Наркотики . 80 (18): 1901–1928. дои : 10.1007/s40265-020-01422-9 . ПМК   7708385 . ПМИД   33247831 .
  17. ^ Ямроз-Вишневска А, Белтовски Ю, Войчицка Г, Бартосик-Псудек Х, Рейдак К (2020). «Лечение кладрибином улучшило метаболизм гомоцистеина и увеличило общую антиоксидантную активность сыворотки у пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2020 : 1654754. дои : 10.1155/2020/1654754 . ПМК   7103043 . ПМИД   32256946 .
  18. ^ Jump up to: а б Джонстон Дж. Б. (июнь 2011 г.). «Механизм действия пентостатина и кладрибина при волосатоклеточном лейкозе». Лейкемия и лимфома . 52 (Приложение 2): 43–45. дои : 10.3109/10428194.2011.570394 . ПМИД   21463108 . S2CID   207508023 .
  19. ^ Бейтлер Э., Пиро Л.Д., Савен А., Кей А.С., Макмиллан Р., Лонгмайр Р. и др. (1991). «2-Хлородеоксиаденозин (2-CdA): мощный химиотерапевтический и иммунодепрессивный нуклеозид». Лейкемия и лимфома . 5 (1): 1–8. дои : 10.3109/10428199109068099 . ПМИД   27463204 .
  20. ^ Jump up to: а б с Серони Б., Джейкобс Б.М., Бейкер Д., Дюбюиссон Н., Мао З., Аммоскато Ф. и др. (май 2018 г.). «Лечение рассеянного склероза кладрибином связано с истощением В-клеток памяти» . Журнал неврологии . 265 (5): 1199–1209. дои : 10.1007/s00415-018-8830-y . ПМЦ   5937883 . ПМИД   29550884 .
  21. ^ Бейкер Д., Марта М., Прайс Дж., Джованнони Дж., Шмиерер К. (февраль 2017 г.). «В-клетки памяти являются основными мишенями для эффективной иммунотерапии при рецидивирующем рассеянном склерозе» . Электронная биомедицина . 16 : 41–50. дои : 10.1016/j.ebiom.2017.01.042 . ПМЦ   5474520 . ПМИД   28161400 .
  22. ^ Бейкер Д., Херрод С.С., Альварес-Гонсалес С., Залевски Л., Альбор С., Шмиерер К. (июль 2017 г.). «И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз посредством истощения B-клеток» . Неврология . 4 (4): е360. дои : 10.1212/NXI.0000000000000360 . ПМЦ   5459792 . ПМИД   28626781 .
  23. ^ Лихтман М.А. (2012). «Биографические мемуары: Эрнест Бойтлер 1928–2008» (PDF) . Национальная академия наук .
  24. ^ Персонал (8 марта 1993 г.). «Лейстатин Ortho Biotech для лечения волосатоклеточного лейкоза» . Розовый лист . Архивировано из оригинала 3 октября 2017 года.
  25. ^ Jump up to: а б «Пакет Litak EMA: научная дискуссия» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2015 г. Проверено 21 августа 2016 г.
  26. ^ «Литак: Справочная информация о процедуре» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 21 августа 2016 г. Проверено 21 августа 2016 г.
  27. ^ Jump up to: а б Саутер Э., Оно М. «Длинный и извилистый путь потенциального нового лечения рассеянного склероза» . Новости и мнения — Исследовательский институт Скриппса .
  28. ^ «Ivax разработает кладрибин для лечения рассеянного склероза» . Рейтер. 4 декабря 2000 г.
  29. ^ Сарджент С. (31 октября 2002 г.). «Сероно покупает права на экспериментальное лекарство от рассеянного склероза» . Dow Jones Newswires в Wall Street Journal .
  30. ^ Байот Дж. (26 июля 2005 г.). «Teva приобретает Ivax, еще одного производителя непатентованных лекарств» . Нью-Йорк Таймс .
  31. ^ «Teva завершает приобретение Ivax» . Пресс-релиз Teva . 2006. Архивировано из оригинала 18 декабря 2019 г. Проверено 21 августа 2016 г.
  32. ^ Персонал (21 сентября 2006 г.). «Merck KGaA приобретает Serono» . Первое слово Фарма .
  33. ^ Jump up to: а б с «Отчет об оценке вывода Movectro» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств . 2011. Архивировано из оригинала (PDF) 21 августа 2016 г. Проверено 21 августа 2016 г. Процедура № EMEA/H/C/001197
  34. ^ Jump up to: а б Гевер Дж. (22 июня 2011 г.). «Merck KGaA бросает тень на кладрибин при рассеянном склерозе» .
  35. ^ Пакпур Дж., Дисанто Г., Альтманн Д.Р., Павитт С., Тернер Б.П., Марта М. и др. (декабрь 2015 г.). «Нет доказательств более высокого риска развития рака у пациентов с рассеянным склерозом, принимающих кладрибин» . Неврология . 2 (6): е158. doi : 10.1212/nxi.0000000000000158 . ПМЦ   4592538 . ПМИД   26468472 .
  36. ^ «Через четыре года после трансатлантической неудачи Merck KGaA снова обратится за помощью к кладрибину ОК» . Жестокие биотехнологии .
  37. ^ «Merck получает одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам на рассмотрение заявки на получение регистрационного удостоверения на таблетки кладрибина» . Провод новостей по связям с общественностью . 18 июля 2016 г.
  38. ^ Мерк. «Таблетки кладрибина получили положительное заключение CHMP для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза» . www.prnewswire.co.uk . Проверено 22 августа 2017 г.
  39. ^ «Кладрибин одобрен в Европе» . Пресс-релиз компании Мерк . 25 августа 2017 г.
  40. ^ Соренсен ПС, Селлебьерг Ф (2019). «Импульсная восстановительная терапия при рассеянном склерозе» . Терапевтические достижения в области неврологических расстройств . 12 : 1756286419836913. дои : 10.1177/1756286419836913 . ПМК   6440030 . ПМИД   30944586 .
  41. ^ Джованнони Дж. (июнь 2018 г.). «Изменяющие заболевание методы лечения раннего и далеко зашедшего рассеянного склероза: новая парадигма лечения». Современное мнение в неврологии . 31 (3): 233–243. doi : 10.1097/WCO.0000000000000561 . ПМИД   29634596 . S2CID   4736668 .
  42. ^ Бейкер Д., Херрод С.С., Альварес-Гонсалес С., Залевски Л., Альбор С., Шмиерер К. (июль 2017 г.). «И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз посредством истощения B-клеток» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 4 (4): е360. дои : 10.1212/NXI.0000000000000360 . ПМЦ   5459792 . ПМИД   28626781 .
  43. ^ Jump up to: а б с Джованнони Г., Зельберг Соренсен П., Кук С., Раммохан К., Рикманн П., Коми Г. и др. (октябрь 2018 г.). «Безопасность и эффективность таблеток кладрибина у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного расширенного исследования исследования CLARITY» . Рассеянный склероз . 24 (12): 1594–1604. дои : 10.1177/1352458517727603 . ПМИД   28870107 . S2CID   1910070 .
  44. ^ Джованнони Г., Коми Г., Кук С., Раммохан К., Рикманн П., Зельберг Сёренсен П. и др. (февраль 2010 г.). «Плацебо-контролируемое исследование перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 416–426. doi : 10.1056/NEJMoa0902533 . ПМИД   20089960 .
  45. ^ Jump up to: а б Джованнони Г., Кук С., Раммохан К., Рикманн П., Соренсен П.С., Вермерш П. и др. (апрель 2011 г.). «Устойчивое отсутствие активности заболевания у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших таблетки кладрибина в исследовании CLARITY: апостериорный анализ и анализ подгрупп». «Ланцет». Неврология . 10 (4): 329–337. дои : 10.1016/S1474-4422(11)70023-0 . ПМИД   21397565 . S2CID   20149620 .
  46. ^ Коми Г., Кук С.Д., Джованнони Г., Раммохан К., Рикманн П., Соренсен П.С. и др. (апрель 2013 г.). «Результаты МРТ при приеме таблеток кладрибина при рассеянном склерозе в исследовании CLARITY». Журнал неврологии . 260 (4): 1136–1146. дои : 10.1007/s00415-012-6775-0 . ПМИД   23263473 . S2CID   8934723 .
  47. ^ Шипплинг С (2018). «ЯСНОСТЬ: анализ тяжести и частоты рецидивов у пациентов с RRMS, получавших таблетки кладрибина или плацебо». Эктримы : 549.
  48. ^ Jump up to: а б Коми Г., Кук С., Джованнони Г., Рикманн П., Соренсен П.С., Вермерш П. и др. (апрель 2019 г.). «Влияние таблеток кладрибина на снижение лимфоцитов и динамику репопуляции у больных рецидивирующим рассеянным склерозом» . Рассеянный склероз и связанные с ним заболевания . 29 : 168–174. дои : 10.1016/j.msard.2019.01.038 . ПМИД   30885375 . S2CID   83461539 .
  49. ^ Джованнони Дж (2017). «Влияние таблеток кладрибина на частоту рецидивов и долю лиц, признанных безрецидивными, у пациентов с рассеянным склерозом: анализ расширенных исследований CLARITY и CLARITY». ЕАН : 0542.
  50. ^ Джованнони Г., Раммохан К., Кук С., Зельберг-Сёренсен П., Вермерш П., Келлер Б. и др. (2018). «Исследовательский анализ эффективности таблеток кладрибина 3,5 мг/кг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, стратифицированных по возрасту старше и ниже 45 лет, в исследовании CLARITY» . Эктримы : 1204. Архивировано из оригинала 17 июля 2021 г. Проверено 14 июля 2021 г.
  51. ^ Джованнони Г., Зельберг Соренсен П., Кук С., Раммохан К.В., Рикманн П., Коми Г. и др. (май 2019 г.). «Эффективность таблеток кладрибина в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания рецидивирующим рассеянным склерозом: апостериорный анализ исследования CLARITY» . Рассеянный склероз . 25 (6): 819–827. дои : 10.1177/1352458518771875 . ПМК   6460686 . ПМИД   29716436 .
  52. ^ Раммохан К., Джованнони Г., Коми Г., Кук С., Рикманн П., Зельберг Сёренсен П. и др. (январь 2012 г.). «Таблетки кладрибина для лечения ремиттирующего рассеянного склероза: эффективность в подгруппах пациентов по результатам исследования III фазы CLARITY». Рассеянный склероз и связанные с ним заболевания . 1 (1): 49–54. дои : 10.1016/j.msard.2011.08.006 . ПМИД   25876451 .
  53. ^ Де Стефано Н., Джорджио А., Баттальини М., Де Леучио А., Хиккинг С., Дангонд Ф. и др. (февраль 2018 г.). «Снижение уровня атрофии головного мозга связано с меньшим риском прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, получающих таблетки кладрибина» . Рассеянный склероз . 24 (2): 222–226. дои : 10.1177/1352458517690269 . ПМК   5818021 . ПМИД   28140753 .
  54. ^ Jump up to: а б с Кук С., Лейст Т., Коми Г., Монтальбан Х., Джованнони Г., Нолтинг А. и др. (апрель 2019 г.). «Безопасность таблеток кладрибина при лечении больных рассеянным склерозом: комплексный анализ» . Рассеянный склероз и связанные с ним заболевания . 29 : 157–167. дои : 10.1016/j.msard.2018.11.021 . PMID   30885374 . S2CID   81873347 .
  55. ^ Джованнони Дж (2020). «А965». Актримс-Эктримс : А965.
  56. ^ Хасанали З.С., Саройя Б.С., Стюарт А., Шимко С., Эванс Дж., Винод Шах М. и др. (июнь 2015 г.). «Эпигенетическая терапия преодолевает резистентность к лечению Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза» . Наука трансляционной медицины . 7 (293): 293ра102. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa5079 . ПМЦ   4807901 . ПМИД   26109102 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cladribine&oldid=1231975219"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 625a2f15cf9569f3668493807c4677e0__1719809640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/62/e0/625a2f15cf9569f3668493807c4677e0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cladribine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)