болезнь Канавана
| болезнь Канавана | |
|---|---|
| Другие имена | Болезнь Канавана-ван Богерта-Бертрана |
| Специальность | Эндокринология , неврология  |
Болезнь Канавана , или болезнь Канавана-Ван-Богерта-Бертрана , является редким и фатальным аутосомно- рецессивным заболеванием. [1] дегенеративное заболевание, вызывающее прогрессирующее повреждение нервных клеток и потерю белого вещества головного мозга . [2] Это одно из наиболее распространенных дегенеративных заболеваний головного мозга детского возраста. [3] Это вызвано дефицитом фермента аминоацилазы 2 , [4] и является одним из группы генетических заболеваний, называемых лейкодистрофиями . Он характеризуется дегенерацией миелина в фосфолипидном слое, изолирующем аксон нейрона хромосоме , и связан с геном, расположенным на человека 17 .
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Симптомы наиболее распространенной (и наиболее серьезной) формы болезни Канавана обычно появляются в раннем детстве, обычно в возрасте от трех до шести месяцев. [4] Болезнь Канавана затем быстро прогрессирует на этой стадии, с типичными случаями, включающими отсталость , потерю ранее приобретенных навыков , трудности с кормлением, аномальный тонус (т . умственную мышечный двигательных мегалоцефалия (аномально увеличенная голова). паралич , слепота или судороги . Также могут возникнуть [4]
Существует гораздо менее распространенный вариант болезни Канавана, который, как правило, гораздо менее серьезен и включает более позднее появление симптомов, которые часто являются легкими и достаточно неспецифичными, чтобы их можно было не распознать как проявления болезни Канавана. [5] Этот вариант, похоже, не оказывает никакого влияния на продолжительность жизни и обычно ограничивается незначительными случаями задержки развития речи и моторики. [6]
Патофизиология
[ редактировать ]
Болезнь Канавана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям с двумя родителями-носителями. [7]
Болезнь Канавана вызвана дефектным геном ASPA , который отвечает за выработку фермента аспартоацилазы . Снижение активности аспартоацилазы препятствует нормальному распаду N -ацетиласпартата , при этом накопление N -ацетиласпартата или отсутствие его дальнейшего метаболизма препятствует росту миелиновой оболочки нервных волокон головного мозга. Миелиновая оболочка — это жировое покрытие, которое окружает нервные клетки и действует как изолятор , обеспечивая эффективную передачу нервных импульсов. [ нужна ссылка ] [8]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз неонатальной/детской болезни Канавана основывается на обнаружении очень высокой концентрации N -ацетиласпаргиновой кислоты (NAA) в моче. При легкой/ювенильной болезни Канавана уровень NAA может быть повышен лишь незначительно; таким образом, диагноз основывается на молекулярно-генетическом тестировании ASPA , гена, кодирующего фермент аспартоацилазу. [9]
Уход
[ редактировать ]Лечения болезни Канавана не известно, как и стандартного курса лечения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физиотерапия может помочь улучшить двигательные навыки, а образовательные программы могут помочь улучшить коммуникативные навыки. Судороги лечат противоэпилептическими препаратами, а при затруднениях с глотанием накладывают гастростомию, чтобы поддерживать адекватное потребление пищи и гидратацию. [10] Кроме того, в экспериментальном лечении используется цитрат лития . Когда у человека болезнь Канавана, уровень N -ацетиласпартата у него хронически повышен. На генетической модели болезни Канавана на крысах было доказано, что цитрат лития способен значительно снижать уровень N -ацетиласпартата. При тестировании на человеке состояние субъекта изменилось в течение двухнедельного периода вымывания после отмены лития. [ нужна ссылка ]
Исследование выявило как снижение уровня N -ацетиласпартата в исследуемых участках мозга, так и значения магнитно-резонансной спектроскопии, более характерные для нормального развития и миелинизации. Эти данные свидетельствуют о том, что более масштабное контролируемое исследование лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана. [11]
Результаты экспериментальных испытаний генной терапии, опубликованные в 2002 году, показали, что здоровый ген заменил дефектный ген, вызывающий болезнь Канавана. [12] В испытаниях на людях, результаты которых были опубликованы в 2012 году, этот метод улучшил жизнь пациента без долгосрочных побочных эффектов в течение пяти лет наблюдения. [13]
Прогноз
[ редактировать ]Болезнь Канавана обычно приводит к смерти или развитию опасных для жизни состояний к десятилетнему возрасту, хотя продолжительность жизни варьируется. [14] и во многом зависит от конкретных обстоятельств. [15] С другой стороны, более легкие варианты расстройства, по-видимому, не оказывают никакого влияния на продолжительность жизни. [6]
Распространенность
[ редактировать ]Хотя болезнь Канавана может возникнуть в любой этнической группе, она чаще всего поражает людей восточноевропейского еврейского происхождения, причем примерно один из 40 (2,5%) человек восточноевропейского ( ашкеназского ) еврейского происхождения является носителем. [16]
История
[ редактировать ]Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 году Миртель Канаван . [17] В 1931 году она стала соавтором статьи, в которой обсуждался случай ребенка, который умер в возрасте 16 месяцев и чей мозг имел губчатую белую часть. Канаван был первым, кто выявил это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое позже было названо болезнью Канавана. [18]
Иск
[ редактировать ]Открытие гена болезни Канавана и последующие события вызвали серьезные споры. В 1987 году Гринберги, семья с двумя детьми, страдающими болезнью Канавана, пожертвовали образцы тканей Рубену Маталону, исследователю из Чикагского университета, который искал ген Канавана. Он успешно идентифицировал этот ген в 1993 году и разработал для него тест, который позволит проводить дородовое (до рождения) консультирование пар, подвергающихся риску рождения ребенка с этим заболеванием. [19] Некоторое время Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона. [20]
Однако в 1997 году, после того как он переехал во Флориду, новый работодатель Маталона, Детская больница Майами , запатентовал ген и начал требовать гонорары за генетический тест, что вынудило Фонд Канавана отказаться от бесплатного тестирования. Последующий иск, поданный Фондом Канавана против Детской больницы Майами, был урегулирован во внесудебном порядке. [21] Этот случай иногда упоминается в спорах о целесообразности патентования генов. [ нужна ссылка ]
Исследовать
[ редактировать ]Исследования, включающие добавление триацетина , показали многообещающие результаты на крысиной модели. [22] Триацетин, который ферментативно расщепляется с образованием ацетата , поступает в мозг легче, чем отрицательно заряженный ацетат. Дефектный фермент болезни Канавана, аспартоацилаза, превращает N -ацетиласпартат в аспартат и ацетат. Мутации в гене аспартоацилазы предотвращают распад N -ацетиласпартата и снижают доступность ацетата в мозге во время развития мозга. Добавление ацетата с использованием триацетина предназначено для восполнения недостающего ацетата, чтобы развитие мозга могло продолжаться нормально. [ нужна ссылка ]
Группа исследователей под руководством Паолы Леоне из Университета медицины и стоматологии Нью-Джерси опробовала процедуру, включающую введение в мозг шести катетеров, которые доставляют раствор, содержащий от 600 до 900 миллиардов искусственно созданных вирусных частиц. Вирус, модифицированная версия аденоассоциированного вируса , предназначен для замены фермента аспартоацилазы. [12] Дети, прошедшие эту процедуру на сегодняшний день, показали заметные улучшения, включая рост миелина, со снижением уровня токсина N -ацетиласпартата. [23]
Команда исследователей из Медицинской школы Массачусетского университета работает над разработкой оптимизированной заместительной генной терапии на основе rAAV, которая сможет преодолевать гематоэнцефалический барьер. [24] [25]
Исследователи обнаружили первые лекарственные ингибиторы N -ацетилтрансферазы. [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Намбудири, Ам; Питамбаран, А; Мэтью, Р; Самбху, Пенсильвания; Хершфилд, Дж; Моффетт-младший; Мадхаварао, штат Нью-Йорк (июнь 2006 г.). «Болезнь Канавана и роль N-ацетиласпартата в синтезе миелина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 252 (1–2): 216–23. дои : 10.1016/j.mce.2006.03.016 . ПМИД 16647192 . S2CID 12255670 .
- ^ Бохари, Мария Р.; Дебопам, Саманта; Бохари, Сайед Ризван А. (6 июля 2020 г.). «СтатПерлс» . Национальный центр биотехнологической информации . Архивировано из оригинала 10 июня 2021 г. Проверено 06 апреля 2021 г.
- ^ «Болезнь Канавана» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 06 апреля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 271900
- ^ Справочник, Дом генетики. «Болезнь Канавана» . Домашний справочник по генетике . Проверено 14 июня 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Доктор философии, Эвелин Б. Келли (07 января 2013 г.). Энциклопедия генетики и болезней человека [2 тома] . АВС-КЛИО. ISBN 978-0-313-38714-2 .
- ^ «Скрининг | Фонд Канаван» . www.canavanfoundation.org . Проверено 13 августа 2021 г.
- ^ Медицинская энциклопедия MedlinePlus. (2019). Миелин. На сайте Medlineplus.gov . Проверено 26 июня 2021 г., https://medlineplus.gov/ency/article/002261.htm.
- ^ Фармер, Рубен; Тонкая, Лисвания; Михалс-Маталон, Кимберли (1993), Адам, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Болезнь Канавана » , GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 20301412 , получено 10 сентября 2021 г.
- ^ «Болезнь Канавана; Губчатая дегенерация центральной нервной системы» . Программа НКАТС . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Ассади, М.; Янсон, К.; Ван, диджей; Гольдфарб, О.; Сури, Н.; Биланюк Л.; Леоне, П. (июль 2010 г.). «Цитрат лития снижает чрезмерное внутримозговое N-ацетиласпартат при болезни Канавана». Европейский журнал детской неврологии . 14 (4): 354–359. дои : 10.1016/j.ejpn.2009.11.006 . ПМИД 20034825 .
- ^ Jump up to: а б Янсон, Кристофер; Макфи, Скотт; Биланюк, Лариса; Хазелгроув, Джон; Тестаюти, Марк; Фриз, Эндрю; Ван, Да-Джюу; Шера, Дэвид; Ура, Питер; Рупин, Джоан; Саслоу, Элизабет; Гольдфарб, Ольга; Гольдберг, Майкл; Лариджани, Гассем; Шаррар, Уильям; Лютерман, Лариса; Кэмп, Анжелика; Колодный, Эдвин; Самульски, Джуд; Леоне, Паола (20 июля 2002 г.). «Клинический протокол. Генная терапия болезни Канавана: вектор AAV-2 для нейрохирургической доставки гена аспартоацилазы (ASPA) в мозг человека». Генная терапия человека . 13 (11): 1391–1412. дои : 10.1089/104303402760128612 . ПМИД 12162821 . S2CID 21318465 .
- ^ Леоне, П.; Шера, Д.; Макфи, SWJ; Фрэнсис, Дж. С.; Колодный Э.Г.; Биланюк, ЛТ; Ван, ди-джей; Ассади, М.; Гольдфарб, О.; Голдман, Х.В.; Фриз, А.; Янг, Д.; Во время, MJ; Самульский, Р.Дж.; Янсон, CG (19 декабря 2012 г.). «Долгосрочное наблюдение после генной терапии болезни Канавана» . Наука трансляционной медицины . 4 (165): 165ра163. doi : 10.1126/scitranslmed.3003454 . ПМЦ 3794457 . ПМИД 23253610 .
- ^ «Болезнь Канавана» . Домашний справочник по генетике . Проверено 10 мая 2020 г.
- ^ «Болезнь Канавана – NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 14 июня 2017 г.
- ^ «Нахожусь ли я в опасности? | Фонд Канавана» . www.canavanfoundation.org . Проверено 30 марта 2021 г.
- ^ Национальная медицинская библиотека доктора Миртель Мэй Канаван : Изменение лица медицины: Врачи. По состоянию на 21 июля 2009 г.
- ^ Маталон, Р. (1997). «Болезнь Канавана: диагностика и молекулярный анализ». Генетическое тестирование . 1 (1): 21–5. дои : 10.1089/gte.1997.1.21 . ПМИД 10464621 .
- ^ «Семьи подали в суд на генетическое исследование болезни Канавана» . Лос-Анджелес Таймс . 19 ноября 2000 года . Проверено 28 января 2024 г.
- ^ Колаянни, А; Чандрасекхаран, С; Кук-Диган, Р. (апрель 2010 г.). «Влияние генных патентов и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию и проверке носителей болезней Тея-Сакса и Канавана» . Генетика в медицине . 12 (4 доп.): S5–S14. дои : 10.1097/gim.0b013e3181d5a669 . ПМК 3042321 . ПМИД 20393311 .
- ^ Мэтью Р., Арун П., Мадхаварао К.Н., Моффетт-младший, Намбудири М.А. (2010). «Метаболическая ацетатная терапия улучшает фенотип в модели тремора крыс с болезнью Канавана» . J Наследовать Metab Dis . 33 (3): 195–210. дои : 10.1007/s10545-010-9100-z . ПМЦ 2877317 . ПМИД 20464498 .
- ^ «Наша история: В поисках лекарства» . Канаванский исследовательский фонд . Проверено 22 ноября 2010 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Медленный марш к лечению Канавана» . Журнал «Ученый»® .
- ^ Гесслер, диджей; Ли, Д.; Сюй, Х.; Су, К.; Санмигель, Дж.; Танцер, С.; Мур, К.; Кинг, Дж.; Маталон, Р.; Гао, Г. (2017). «Перенаправление метаболизма N-ацетиласпартата в центральной нервной системе нормализует миелинизацию и спасает болезнь Канавана» . JCI-инсайт . 2 (3): е90807. doi : 10.1172/jci.insight.90807 . ПМК 5291725 . ПМИД 28194442 .
- ^ Стекула А., Хуссейн М., Виола Р.Э. (2020). «Открытие новых ингибиторов критического фермента мозга с использованием модели гомологии и глубокой сверточной нейронной сети». J Med Chem . 63 (16): 8867–8875. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00473 . ПМИД 32787146 . S2CID 221123632 .