болезнь Сандгоффа
| болезнь Сандгоффа | |
|---|---|
| Другие имена | Болезнь Сандгоффа-Яцкевица , вариант 0 GM2-ганглиозидоза или дефицит гексозаминидазы А и В |
 | |
| Болезнь Сандгоффа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. | |
| Специальность | Эндокринология  |
Болезнь Сандхоффа представляет собой лизосомальное генетическое нарушение накопления липидов , вызванное наследственной недостаточностью создания функциональных бета-гексозаминидаз А и В. [ 1 ] [ 2 ] Эти катаболические ферменты необходимы для разрушения компонентов мембран нейронов, ганглиозида GM2, его производного GA2, гликолипид-глобозида в висцеральных тканях, [ 1 ] и некоторые олигосахариды. Накопление этих метаболитов приводит к прогрессирующему разрушению центральной нервной системы и в конечном итоге к смерти. [ 1 ] [ 3 ] Редкий аутосомно-рецессивный тип [ 4 ] [ 5 ] нейродегенеративное заболевание клинически почти неотличимо от болезни Тея-Сакса , другого генетического заболевания, которое разрушает бета-гексозаминидазы A и S. В зависимости от того, когда появляются первые симптомы, выделяют три подгруппы болезни Сандхоффа: классическую инфантильную, юношескую и позднюю у взрослых. [ нужна ссылка ]
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Симптомы болезни Сандхоффа клинически неотличимы от болезни Тея-Сакса . Классическая инфантильная форма заболевания имеет наиболее тяжелые симптомы и ее невероятно сложно диагностировать в столь раннем возрасте. [ 6 ] Первые признаки симптомов появляются в возрасте до 6 месяцев, и родители замечают, что ребенок начинает регрессировать в своем развитии. Если у детей была возможность самостоятельно сидеть или ползать, они потеряют эту способность. Это вызвано медленным разрушением мышц тела ребенка из-за накопления ганглиозидов GM2 . Поскольку организм не способен создавать необходимые ему ферменты в центральной нервной системе , он не может прикрепиться к этим ганглиозидам, чтобы разделить их и сделать нетоксичными. При этом накоплении начинает проявляться несколько симптомов, таких как мышечная/моторная слабость, острая реакция на громкие звуки, слепота, глухота, неспособность реагировать на стимуляторы, проблемы с дыханием и инфекции, умственная отсталость, судороги, вишнево-красные пятна на сетчатке. увеличение печени и селезенки ( гепатоспленомегалия ), пневмония или бронхопневмония . [ 7 ]
Две другие формы болезни Сандхоффа имеют схожие симптомы, но в меньшей степени. Взрослые и ювенильные формы болезни Сандхоффа встречаются реже, чем инфантильная форма. [ 8 ] В этих случаях жертвы страдают когнитивными нарушениями (задержкой развития) и потерей мышечной координации, что ухудшает и в конечном итоге уничтожает их способность ходить; также появляются характерные красные пятна на сетчатке. Однако взрослая форма заболевания иногда протекает мягче и может привести только к мышечной слабости, которая затрудняет ходьбу или способность вставать с постели. [ 9 ]
Причины
[ редактировать ]Заболевание вызывают два родителя, несущие мутировавший ген и передающие его своему потомству. Даже если оба родителя являются носителями заболевания в своем геноме , вероятность того, что у них родится ребенок с генетическим кодом заболевания, составляет всего 25% (см. рисунок справа). [ 10 ]
Каждая форма заболевания вызвана различиями в различных мутациях генома, в частности кодонов 14 экзонов гена HEX B, расположенного в хромосоме 5 (см. рисунок внизу), что приводит к различиям в степени тяжести симптомов. . [ 6 ] Разница в кодонах имеет следствием ингибирование двух ферментов, находящихся в лизосомах нейронов центральной нервной системы. Лизосомы содержат различные ферменты, расщепляющие побочные продукты и токсины, чтобы они не накапливались в достаточном количестве и не мешали функционированию центральной нервной системы. [ 7 ]
С помощью ферментов рестрикции было обнаружено, что мутация в хромосоме 5 , особенно в пределах аллеля C1214T, вызывает форму болезни Сандгоффа у взрослых. У пациентов с симптомами инфантильной или ювенильной формы имеется мутация экзона I207V от отца и делеция из 16 пар оснований от матери, которая может располагаться в пяти экзонах, экзонах 1–5. [ 11 ]
Мутации и полиморфизм
[ редактировать ]Статьи о частоте болезни Сандхоффа среди отдельных групп людей содержат расхождения друг с другом. Сообщалось о более чем 25 мутациях, помимо новых мутаций. [ 5 ]
В одной статье говорится, что болезнь Сандхоффа обычно встречается у лиц нееврейского происхождения. [ 12 ]
Другие говорят, что это чаще встречается в:
- креольское население северной Аргентины [ 13 ]
- коренные метисы в Саскачеване [ 10 ]
- Христианские маронитские общины Кипра [ 14 ]
Обнаружение нескольких мутаций у евреев-ашкенази может отражать предвзятость в установлении, а не высокую частоту популяции, поскольку евреи-ашкенази были целевой группой населения в программе массового скрининга на болезнь Тея-Сакса. Несколько редких мутаций СД были обнаружены, когда исследователи выявили случаи дефицита фермента среди подозреваемых носителей ТСД, но ни о каких случаях самого заболевания не сообщалось. [ 5 ] [ 15 ]
Однако, поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, оно, вероятно, встречается в любой этнической группе, передавая из поколения в поколение через носителей, не проявляясь у их потомков. Даже если в семье не было истории болезни Сандхоффа, у двух человек может быть ребенок с этим заболеванием. Поскольку болезнь Сандхоффа была открыта только в 1968 году, в течение многих лет болезнь оставалась незамеченной из-за ошибочных диагнозов. [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]Биаллельные патогенные варианты гена вызывают HEXB болезнь Сандхоффа. Ген обеспечивает инструкции по созданию белка, имеющего решающее значение для ферментов бета-гексозаминидазы А и бета-гексозаминидазы В. [ 16 ] которые функционируют в нервных клетках, расщепляя жировые вещества, сложные сахара и молекулы, связанные с сахарами. В частности, бета-гексозаминидаза А расщепляет жирное соединение, называемое ганглиозидом GM2. Мутации в гене HEXB нарушают активность этих ферментов, предотвращая распад ганглиозида GM2 и других молекул. [ нужна ссылка ]
В результате прогрессирующее повреждение, вызванное накоплением ганглиозида GM2, приводит к разрушению нервных клеток, вызывая признаки и симптомы, связанные с болезнью Сандхоффа. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Болезнь Сандхоффа можно обнаружить с помощью следующих процедур (до того, как она станет очевидной при физическом осмотре): биопсия, взятие образца ткани из печени , генетическое тестирование , молекулярный анализ клеток и тканей (для определения наличия генетического нарушения обмена веществ ). , ферментный анализ и иногда анализ мочи, чтобы определить, сохраняются ли в организме вышеупомянутые соединения аномально. Чтобы ребенок заболел этим заболеванием, оба родителя должны быть носителями, и оба должны передать мутацию ребенку. Таким образом, даже в случае, когда мутация есть у обоих родителей, вероятность того, что их ребенок унаследует это заболевание, составляет всего 25 процентов. Часто родителям предоставляется возможность пройти ДНК- скрининг, если они входят в группу высокого риска, чтобы определить свой статус носителя до рождения детей. Однако настоятельно рекомендуется пройти тестирование даже тем родителям, у которых нет семейного анамнеза болезни Сандхоффа. Более 95% семей, в которых есть дети с болезнью Сандхоффа, ранее не имели известной семейной истории этого заболевания, поскольку мутация в Ген HEXB не вызывает клинических симптомов, когда присутствует только одна копия, и часто передается незамеченным из одного поколения в другое. [ 6 ] Естественно, если человек является носителем мутации, он или она рискует передать ее будущему ребенку. Генетическое консультирование рекомендуется тем, у кого есть мутация. [ нужна ссылка ]
Родители, которые собираются завести ребенка или имели ребенка с болезнью Сандхоффа, могут пройти ПГД или ПЭГД. ПЭГД – это преэмбриональная генетическая диагностика для родителей, которым не будет полезна предимплантационная генетическая диагностика из-за их религии или негативного отношения к выбрасыванию эмбрионов. ПЭГД секвенирует геном эмбриона , который должен быть произведен двумя родителями, если они зачали ребенка. Если в семье есть история болезни Сандхоффа, рекомендуется секвенировать геном, чтобы убедиться, что они не являются носителями, или секвенировать геном своего ребенка. [ 17 ]
Типы
[ редактировать ]Выделяют три типа болезни Сандгоффа: классическую инфантильную, ювенильную и позднюю у взрослых. [ 16 ] Каждая форма классифицируется по тяжести симптомов, а также возрасту, в котором у пациента проявляются эти симптомы. [ 18 ]
- Классическая инфантильная форма заболевания классифицируется по развитию симптомов в возрасте от 2 до 9 месяцев. Это наиболее распространенная и самая тяжелая из всех форм, которая приводит к смерти до того, как пациент достигнет трехлетнего возраста. [ 19 ] Младенцы с этим расстройством обычно выглядят нормальными до возраста от 3 до 6 месяцев, когда развитие замедляется и мышцы, используемые для движения, ослабевают. Пострадавшие младенцы теряют двигательные навыки , такие как переворачивание, сидение и ползание. По мере прогрессирования заболевания у младенцев развиваются судороги, потеря зрения и слуха, деменция и паралич . отклонение Для этого заболевания характерно глазное , называемое вишнево-красным пятном , которое можно выявить при осмотре глаз. У некоторых младенцев с болезнью Сандгоффа могут наблюдаться увеличение органов ( органомегалия ) или аномалии костей. Дети с тяжелой формой этого расстройства обычно доживают до раннего детства. [ нужна ссылка ]
- Ювенильная форма заболевания проявляется в возрасте от 3 до 10 лет, и хотя ребенок обычно умирает к 15 годам, он может жить дольше, если находится под постоянным присмотром. [ 20 ] Симптомы включают аутизм , атаксию, регресс моторных навыков, пространственность и нарушения обучения. [ 21 ]
- Взрослая форма заболевания классифицируется по возникновению у лиц старшего возраста и оказывает влияние на двигательную функцию этих лиц. Пока неизвестно, приведет ли болезнь Сандхоффа к сокращению продолжительности жизни этих людей. [ 6 ]
Ювенильные и взрослые формы болезни Сандхоффа встречаются очень редко. Признаки и симптомы могут начаться в детстве, подростковом или взрослом возрасте и обычно менее выражены, чем те, которые наблюдаются при детской форме болезни Сандхоффа. Как и при инфантильной форме, страдают умственные способности и координация. Характерные особенности включают мышечную слабость, потерю мышечной координации ( атаксия ) и другие проблемы с движением, проблемы с речью и психические заболевания. Эти признаки и симптомы широко варьируются у людей с поздними формами болезни Сандхоффа. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]В настоящее время болезнь Сандгоффа не имеет стандартного лечения и неизлечима. Однако человек, страдающий этим заболеванием, нуждается в правильном питании, увлажнении и поддержании чистоты дыхательных путей. Чтобы уменьшить некоторые симптомы, которые могут возникнуть при болезни Сандхоффа, пациент может принимать противосудорожные препараты для лечения судорог или лекарства для лечения респираторных инфекций, а также придерживаться строгой диеты, состоящей из пюреобразных продуктов из-за трудностей с глотанием. Младенцы с этим заболеванием обычно умирают к 3 годам из-за респираторных инфекций. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением, поскольку он может страдать от аспирации или не иметь возможности перейти от прохода к легким, а не к желудку, а его слюна попадает в легкие, вызывая бронхопневмонию. У пациента также отсутствует способность кашлять, и поэтому он должен пройти курс лечения, чтобы встряхнуть тело и удалить слизь из слизистой оболочки легких. Пациентам также назначают лекарства для уменьшения симптомов, включая судороги. [ нужна ссылка ]
В настоящее время правительство тестирует несколько методов лечения, включая N-бутилдезоксиноджиримицин на мышах, а также лечение стволовыми клетками на людях и другие методы лечения, набирая подопытных пациентов. [ 11 ] Исследование болезни Сандхоффа, демонстрирующее подтверждение принципа генной терапии в модельной системе человека с использованием CRISPR и коррекции генов вируса, дает возможность провести клинические испытания для лечения этой болезни. Крайне редкое явление является основным препятствием, которое необходимо преодолеть при проведении клинических испытаний. [ 22 ] [ 23 ]
История
[ редактировать ]
Болезнь Сандгоффа — одна из нескольких форм того, что ранее называлось амавротической идиотией. Это наследственное заболевание характеризуется накоплением липидсодержащих клеток во внутренних органах и нервной системе, умственной отсталостью, нарушением зрения или слепотой. Химический и ферментативный анализ различных пациентов с амавротической идиотией, проведенный Конрадом Сандхоффом (1939 г.р.), немецким биохимиком, привел к выявлению нескольких биохимически различных заболеваний: первое биохимическое описание GM1-ганглиозидоза в 1963 г., [ 24 ] болезнь Сандгоффа в 1968 г. [ 1 ] Болезнь Тея-Сакса, [ 2 ] [ 25 ] AB-вариант GM2-ганглиозидоза [ 2 ] [ 26 ] и В1-вариант ГМ2-ганглиозидоза. [ 27 ]
Молекулярный дефект при болезни Сандхоффа был обнаружен, когда Сандхофф изучал биохимию сфинголипидов и ганглиозидов в лаборатории профессора Хорста Яцкевица (1912–2002), немецкого биохимика (Институт психиатрии Макса Планка, Мюнхен). В октябре 1966 года он получил глубоко замороженный материал для вскрытия ребенка с амавротической идиотией. Гликолипидный анализ вскоре продемонстрировал отличия от всех изученных ранее случаев. Помимо нейронального накопления GM2, накопление GA2 было гораздо более выраженным, и, в отличие от всех изученных до сих пор случаев болезни Тея-Сакса, глобозид накапливался во висцеральных органах и, что наиболее важно, активность гексозаминидазы практически полностью отсутствовала. Заболевание, вызывающее дефицит катаболических ферментов гексозаминидаз, было продемонстрировано на четырех различных субстратах (п-нитрофенил-β-ДН-ацетилглюкозаминид, п-нитрофенил-β-ДН-ацетилгалактозаминид, гликолипид [3H]GA2 и [3H]глобозид) в четырех различных органах. и опубликовано в 1968 г. [ 1 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Сандхофф К., Андреа У., Яцкевитц Х. (март 1968 г.). «Дефицитная активность гексозаминидазы в исключительном случае болезни Тея-Сакса с дополнительным накоплением глобозида почек во внутренних органах». Наука о жизни . 7 (6): 283–8. дои : 10.1016/0024-3205(68)90024-6 . ПМИД 5651108 .
- ^ Jump up to: а б с Сандхофф К. (август 1969 г.). «Изменение паттерна бета-N-ацетилгексозаминидазы при болезни Тея-Сакса» . ФЭБС Летт . 4 (4): 351–354. Бибкод : 1969FEBSL...4..351S . дои : 10.1016/0014-5793(69)80274-7 . ПМИД 11947222 . S2CID 84542601 .
- ^ Пильц Х., Мюллер Д., Сандхофф К., тер Меулен В. (сентябрь 1968 г.). «Болезнь Тея-Сакса с дефектом гексозаминидазы (Клинические, морфологические и биохимические данные в случае с висцеральным накоплением почечного глобозида)». Еженедельный журнал Dtsch Med . 93 (39): 1833–9. дои : 10.1055/s-0028-1110836 . ПМИД 5679107 . S2CID 260064612 .
- ^ Харцер К., Сандхофф К., Шалл Х., Коллманн Ф. (ноябрь 1971 г.). «Ферментативные исследования в крови носителей варианта болезни Тея-Сакса (вариант 0)». Клинский еженедельник . 49 (21): 1189–91. дои : 10.1007/bf01732464 . ПМИД 5124584 . S2CID 1735733 .
- ^ Jump up to: а б с Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): болезнь Сандгоффа - 268800
- ^ Jump up to: а б с д Гомес-Лира М., Сангалли А., Моттс М., Перузи С., Пиньятти П.Ф., Риццуто Н., Сальвиати А. (1995). «Распространенная мутация гена β-гексозаминидазы у взрослых пациентов с болезнью Сандхоффа». Генетика человека . 96 (4): 417–422. дои : 10.1007/bf00191799 . ПМИД 7557963 . S2CID 39688704 .
- ^ Jump up to: а б «Введение в болезнь Сандгоффа» . Страница медицинской биохимии . Проверено 3 мая 2009 г.
- ^ «Болезнь Сандгоффа» . Домашний справочник по генетике . Проверено 3 мая 2009 г.
- ^ «Симптомы болезни Сандгоффа». Отрывки из медицинских книг . Липпинкотт Уильямс и Уилкин. 2008.
- ^ Jump up to: а б Лоуден Дж.А. и др. (1978). «Выявление носительства при болезни Сандгоффа» . Американский журнал генетики человека . 30 (1): 338–345. ПМК 1685463 . ПМИД 414620 .
- ^ Jump up to: а б «Лаборатория исследования лизосомальных заболеваний» . Отделение неврологии больницы Джефферсона. Архивировано из оригинала 10 апреля 2009 года . Проверено 3 мая 2009 г.
- ^ «Тестирование перевозчика» . Национальная ассоциация Тай-Сакса и смежных заболеваний, Inc. Проверено 3 мая 2009 г.
- ^ Клейман Ф.Е. и др. (1994). «Болезнь Сандхоффа в Аргентине: высокая частота мутаций сайта сплайсинга в гене HEXB и корреляция между ферментными и ДНК-тестами для обнаружения гетерозигот». Генетика человека . 94 (3): 279–82. дои : 10.1007/bf00208283 . ПМИД 8076944 . S2CID 9666991 .
- ^ Друсиоту А и др. (2000). «Болезнь Сандхоффа на Кипре: скрининг населения с помощью биохимического анализа и анализа ДНК указывает на высокую частоту носителей в маронитском сообществе». Генетика человека . 107 (1): 12–17. дои : 10.1007/s004390050003 . ПМИД 10982028 .
- ^ Кантор Р.М., Кабак М.М. (1985). «Частота гетерозигот (HF) болезни Сандхоффа (SHD) в еврейских (J) и нееврейских (NJ) популяциях Северной Америки (NA): значение для скрининга носителя (C)». Американский журнал генетики человека . 37 : А48.
- ^ Jump up to: а б Шамолес Н.А., Бланко М., Гаджиоли Д., Казентини С. (апрель 2002 г.). «Болезни Тея-Сакса и Сандхоффа: ферментативная диагностика по высохшим пятнам крови на фильтровальной бумаге: ретроспективный диагноз в картах скрининга новорожденных». Клиника Химика Акта . 318 (1–2): 133–7. дои : 10.1016/S0009-8981(02)00002-5 . ПМИД 11880123 .
- ^ Кулиев А, Речицкий С, Лазюк К, Верлинский О, Тур-Каспа И, Верлинский Ю (2006). «Преэмбриональная диагностика болезни Сандгоффа». Репродуктивная биомедицина онлайн . 12 (3): 328–333. дои : 10.1016/S1472-6483(10)61005-X . ПМИД 16569321 .
- ^ Чжан, Чжи-Синь; Нобуаки Вакамацу; Эмили Х. Мулези; Джордж Х. Томаси; Рой А. Гравий (1994). «Влияние преждевременных стоп-кодонов на уровни мРНК при детской болезни Сандхоффа». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 139–145. дои : 10.1093/hmg/3.1.139 . ПМИД 8162015 .
- ^ «С точки зрения родителей: взгляд родителей на Сандхофф» . sandhoffdisease.webs.com. Архивировано из оригинала 29 января 2009 г. Проверено 3 мая 2009 г.
- ^ Хендрикс СиДжей, Корри ПК, Рэйф Дж.Э., Бесли Г.Т., Купер А., Ферри CD (2004). «Ювенильная болезнь Сандгоффа – девять новых случаев и обзор литературы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 27 (2): 241–9. дои : 10.1023/B:BOLI.0000028777.38551.5a . ПМИД 15159655 . S2CID 41447979 .
- ^ Карбани, Гульшан А (15 мая 2012 г.). «Генетическое консультирование: кровное родство и культурные ожидания». Энциклопедия наук о жизни . дои : 10.1002/9780470015902.a0006179.pub2 . ISBN 978-0470016176 .
- ^ Альенде, Мария Л.; Кук, Эмили К.; Ларман, Бриджит С.; Ньюджент, Адриенн; Брэди, Жаклин М.; Голебовски, Диана; Сена-Эстевес, Мигель; Тиффт, Синтия Дж.; Пройа, Ричард Л. (22 января 2018 г.). «Церебральные органоиды, полученные из плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных болезнью Сандхоффа, демонстрируют нарушенную нейродифференцировку» . Журнал исследований липидов . 59 (3): 550–563. дои : 10.1194/jlr.M081323 . ISSN 0022-2275 . ПМЦ 5832932 . ПМИД 29358305 .
- ^ «Исследование болезни Сандхоффа доказывает эффективность генной терапии — Scienmag: Последние новости науки и здравоохранения» . Scienmag: Последние новости науки и здравоохранения . 22 февраля 2018 г. Архивировано из оригинала 24 февраля 2018 г. Проверено 23 февраля 2018 г.
- ^ Яцкевиц Х., Сандхофф К. (июнь 1963 г.). «О биохимически особой форме инфантильной аматуротической идиотии». Биохим Биофиз Акта . 70 : 354–6. дои : 10.1016/0006-3002(63)90764-9 . ПМИД 13957544 .
- ^ Окада С., О'Брайен Дж. С. (август 1969 г.). «Болезнь Тея-Сакса: генерализованное отсутствие компонента бета-ДН-ацетилгексозаминидазы». Наука . 165 (894): 698–700. Бибкод : 1969Sci...165..698O . дои : 10.1126/science.165.3894.698 . ПМИД 5793973 . S2CID 8473726 .
- ^ Конзельманн Э., Сандхофф К. (август 1978 г.). «AB-вариант детского ганглиозидоза GM2: дефицит фактора, необходимого для стимуляции катализируемой гексозаминидазой А деградации ганглиозида GM2 и гликолипида GA2» . Proc Natl Acad Sci США . 75 (8): 3979–83. Бибкод : 1978PNAS...75.3979C . дои : 10.1073/pnas.75.8.3979 . ПМК 392913 . ПМИД 99746 .
- ^ Китция Х.Дж., Хинрикс У., Майре И., Сузуки К., Сандхофф К. (1983). «Вариант GM2-ганглиозидоза с гексозаминидазой А, имеющим сильно измененную субстратную специфичность» . ЭМБО Дж . 2 (7): 1201–5. дои : 10.1002/j.1460-2075.1983.tb01567.x . ПМК 555256 . ПМИД 6226523 .
Эта статья включает в себя некоторые общедоступные тексты из Национальной медицинской библиотеки США.