Дефицит лизосомальной кислой липазы
| Дефицит лизосомальной кислой липазы | |
|---|---|
| Другие имена | болезнь Вольмана |
 | |
| LAL-D имеет аутосомно-рецессивный тип наследования . | |
| Специальность | Медицинская генетика , Гепатология |
| Обычное начало | врожденный |
Дефицит лизосомальной кислой липазы ( дефицит LAL или LAL-D ) представляет собой аутосомно-рецессивное врожденное нарушение метаболизма , которое приводит к тому, что организм не производит достаточно активного лизосомальной кислой липазы (LAL) фермента . Этот фермент играет важную роль в расщеплении жировых материалов ( эфиров холестерина и триглицеридов ) в организме. [ 1 ] Младенцы, дети и взрослые с дефицитом ЛАЛ испытывают ряд серьезных проблем со здоровьем. Отсутствие фермента LAL может привести к накоплению жирового материала в ряде органов тела, включая печень , селезенку , кишечник , в стенках кровеносных сосудов и других важных органах.
Очень низкие уровни фермента LAL приводят к дефициту LAL. Дефицит LAL обычно поражает детей первого года жизни. Накопление жира в стенках кишечника при раннем начале заболевания приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию — состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи. Из-за этих проблем с пищеварением пораженные дети обычно не растут и не набирают вес с ожидаемой для своего возраста скоростью ( неспособность прибавлять в весе ). По мере прогрессирования заболевания оно может вызвать опасную для жизни дисфункцию печени или печеночную недостаточность . [ 2 ]
До 2015 года лечения не было, и очень немногие дети с ЛАЛ-Д выживали после первого года жизни. В 2015 году ферментозаместительная терапия себелипаза альфа в США и ЕС была одобрена . В 2016 году терапия была дополнительно одобрена в Японии .
Симптомы и признаки
[ редактировать ]У младенцев могут возникнуть трудности с кормлением: частая рвота, диарея, вздутие живота и неспособность набрать вес, а иногда и его потеря. [ 3 ]
По мере прогрессирования заболевания у младенцев увеличение накопления жира в печени приводит к другим осложнениям, включая пожелтение кожи и белков глаз ( желтуха ), а также стойкую субфебрилитетную температуру. Ультразвуковое исследование показывает накопление известкового материала ( кальцификацию ) в надпочечниках примерно у половины детей с ЛАЛ-Д. [ 3 ] [ 4 ] Осложнения LAL-D со временем прогрессируют, что в конечном итоге приводит к опасным для жизни проблемам, таким как чрезвычайно низкий уровень циркулирующих эритроцитов (тяжелая анемия ), дисфункция или недостаточность печени, а также физическое истощение ( кахексия ). [ 3 ]
У детей старшего возраста или взрослых обычно наблюдается широкий спектр признаков и симптомов, которые совпадают с другими расстройствами. [ 5 ] У них может наблюдаться диарея, боль в животе, рвота или замедленный рост, что является признаком мальабсорбции . У них могут быть признаки проблем с желчевыводящими путями , такие как зуд, желтуха, бледный стул или темная моча. Их фекалии могут быть чрезмерно жирными . У них часто наблюдается увеличение печени , заболевание печени и желтоватые отложения жира под кожей , обычно вокруг век. [ 3 ] [ 5 ] У взрослых заболевание часто не диагностируется. [ 6 ] У человека может быть в анамнезе преждевременное заболевание сердца или преждевременный инсульт. [ 3 ]
Причина
[ редактировать ]Дефицит лизосомальной кислой липазы — генетическое заболевание , передающееся по аутосомно-рецессивному типу . Это врожденная ошибка метаболизма , вызывающая лизосомальную болезнь накопления . [ 3 ] Это состояние вызвано мутацией гена LIPA , который кодирует белок лизосомальной липазы (также называемой лизосомальной кислой липазой или LAL), что приводит к потере нормальной функции белка. [ 2 ] Когда ЛКЛ функционирует нормально, она расщепляет эфиры холестерина и триглицериды в частицах липопротеинов низкой плотности на свободный холестерин и свободные жирные кислоты , которые организм может повторно использовать; когда ЛАЛ не функционирует, эфиры холестерина и триглицериды накапливаются в печени, селезенке и других органах. [ 3 ] [ 5 ] Накопление жира в стенках кишечника и других органах приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию — состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи, стойкую и часто сильную рвоту, частую диарею, неприятный запах и жирный стул (стеаторея) и задержка роста. [ 3 ]
Дефицит лизосомальной кислой липазы возникает, когда у человека имеются дефекты (мутации) в обеих копиях гена LIPA. Каждый родитель человека с дефицитом LAL несет одну копию дефектного гена LIPA. При каждой беременности у родителей сына или дочери, страдающих дефицитом ЛАЛ, вероятность рождения еще одного больного ребенка составляет 1 из 4 (25%). Человек, рожденный с дефектами обоих генов LIPA, не способен вырабатывать достаточное количество фермента LAL. [ 5 ]
Диагностика
[ редактировать ]Анализы крови могут выявить анемию , и их липидный профиль обычно аналогичен таковому у людей с более распространенной семейной гиперхолестеринемией , включая повышенный уровень общего холестерина, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и повышение уровня трансаминаз в сыворотке. [ 3 ]
Результаты биопсии печени обычно показывают яркий желто-оранжевый цвет, увеличенные, насыщенные липидами гепатоциты и клетки Купфера, микровезикулярный и макровезикулярный стеатоз, фиброз и цирроз печени. [ 3 ] Единственными точными тестами являются генетические, которые можно проводить разными способами. [ 5 ]
Скрининг
[ редактировать ]Поскольку дефицит LAL передается по наследству, каждый брат или сестра больного человека имеет 25%-ную вероятность наличия патологических мутаций в генах LAL как от матери, так и от отца, 50%-ную вероятность наличия патологической мутации только в одном гене и 25%-ную вероятность наличия патологической мутации только в одном гене. вероятность отсутствия патологических мутаций. Генетическое тестирование членов семьи и генетическая пренатальная диагностика беременности для женщин из группы повышенного риска возможны, если были выявлены члены семьи, несущие патологические мутации. [ 5 ]
Управление
[ редактировать ]Дефицит ЛКЛ можно лечить с помощью себелипазы альфа , рекомбинантной формы ЛКЛ, одобренной в 2015 году в США и ЕС. [ 7 ] [ 8 ] Заболеванием ЛАЛ страдают <0,2 из 10 000 человек в ЕС. [ 8 ] По оценке аналитика Barclays, стоимость препарата составит около 375 000 долларов США в год. [ 8 ]
Его вводят один раз в неделю посредством внутривенной инфузии людям с быстро прогрессирующим заболеванием в первые шесть месяцев жизни. Людям с менее агрессивным заболеванием его назначают раз в две недели. [ 9 ]
До одобрения препарата лечение младенцев в основном было направлено на снижение специфических осложнений и проводилось в специализированных центрах. Конкретные вмешательства для младенцев включали переход от грудной смеси или обычной смеси из бутылочки к специализированной смеси с низким содержанием жира, внутривенное питание, антибиотики при инфекциях и заместительную стероидную терапию из-за опасений по поводу функции надпочечников. [ 3 ]
Статины использовались у людей с ЛАЛ-Д до одобрения себелипазы альфа; они помогали контролировать уровень холестерина, но не замедляли повреждение печени; Трансплантация печени была необходима большинству пациентов. [ 3 ]
Прогноз
[ редактировать ]У младенцев с дефицитом ЛКЛ обычно появляются признаки заболевания в первые недели жизни, и при отсутствии лечения они умирают в течение 6–12 месяцев из-за полиорганной недостаточности. [ 3 ] Дети старшего возраста или взрослые с ЛАЛ-Д могут оставаться недиагностированными или диагностироваться неправильно до тех пор, пока они не умрут рано от сердечного приступа или инсульта или не умрут внезапно от печеночной недостаточности. [ 3 ] Первая заместительная ферментная терапия была одобрена в 2015 году. В ходе этих клинических испытаний девять младенцев находились под наблюдением в течение одного года; Шестеро из них прожили больше года. [ 9 ] За детьми старшего возраста и взрослыми наблюдали в течение 36 недель. [ 9 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]По оценкам, в зависимости от этнической принадлежности и географического положения распространенность составляет от 1 на 40 000 до 1 на 300 000; на основании этих оценок заболевание может быть недодиагностировано. Еврейские младенцы иракского или иранского происхождения, по-видимому, подвергаются наибольшему риску, согласно исследованию общины в Лос-Анджелесе, где распространенность составляла 1 на 4200. [ 3 ] [ 5 ]
История
[ редактировать ]В 1956 году Моше Вольман вместе с двумя другими врачами опубликовал первое исследование дефицита ЛАЛ у ребенка, рожденного от близкородственных персидских евреев; 12 лет спустя было опубликовано исследование о мальчике старшего возраста, которое оказалось первым примером ЛАЛ-Д. [ 3 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
ЛАЛ-Д исторически называли двумя отдельными расстройствами:
- Болезнь Вольмана, проявляющаяся у детей раннего возраста
- Болезнь накопления эфиров холестерина, проявляющаяся у детей и взрослых пациентов.
Примерно в 2010 году оба проявления стали известны как LAL-D, поскольку оба возникают из-за дефицита фермента LAL. [ 2 ]
В 2015 году в США и ЕС была одобрена ферментозаместительная терапия себелипаза альфа для лечения дефицита фермента LAL у человека. [ 13 ] До одобрения этого препарата по состоянию на 2009 год двум старейшим людям, пережившим ЛАЛ-Д, в мире было 4 и 11 лет; оба они прошли курс лечения гемопоэтическими стволовыми клетками. [ 14 ]
Направления исследований
[ редактировать ]Некоторым детям с ЛАЛ-Д была проведена экспериментальная терапия, называемая трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), также известная как трансплантация костного мозга , чтобы попытаться предотвратить ухудшение заболевания. Данные скудны, но известен высокий риск серьезных осложнений, включая смерть и реакцию «трансплантат против хозяина» . [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Болезнь Вольмана» . Домашний справочник по генетике . 21 марта 2016 г. Проверено 25 марта 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Райнер, Желько; Гуардаманья, Орнелла; Наир, Деваки; Соран, Хандреан; Ховинг, Кес; Бертолини, Стефано; Джонс, Саймон; Чорич, Марияна; Каландра, Себастьяно; Гамильтон, Джон; Иглтон, Теренс; Рос, Эмилио (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы – недооцененная причина дислипидемии и дисфункции печени» . Атеросклероз . 235 (1): 21–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . ПМИД 24792990 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Райнер Ж; и др. (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы — недооцененная причина дислипидемии и дисфункции печени» . Атеросклероз . 235 (1): 21–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . ПМИД 2479299 .
- ^ Learning Radiology.com Кальцификация надпочечников.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хоффман Е.П., Барр М.Л., Джованни М.А. и др. Дефицит лизосомальной кислой липазы . 30 июля 2015 г. В: Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х. и др., редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2016.
- ^ Бернштейн, Донна Л.; Хюлькова, Елена; Биалер, Мартин Г.; Десник, Роберт Дж. (июнь 2013 г.). «Болезнь накопления эфиров холестерина: обзор результатов 135 пациентов с недостаточно диагностированным заболеванием» . Журнал гепатологии . 58 (6): 1230–1243. дои : 10.1016/j.jhep.2013.02.014 . ПМИД 23485521 .
- ^ Бертон, Британская Колумбия; и др. (10 сентября 2015 г.). «Испытание себелипазы альфа фазы 3 при дефиците лизосомальной кислой липазы» . Медицинский журнал Новой Англии . 373 (11): 1010–1020. дои : 10.1056/NEJMoa1501365 . hdl : 11577/3168673 . ПМИД 26352813 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Онлайн-отчет о новых лекарствах для себелипазы альфа» . Информация о лекарствах Великобритании. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 10 декабря 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Этикетка себелипазы альфа Последнее обновление: декабрь 2015 г. Этикетки см. на индексной странице FDA здесь.
- ^ Synd/3122 в Who Named It?
- ^ Абрамов А., Шорр С., Вольман М. (март 1956 г.). «Генерализованный ксантоматоз с кальцинированными надпочечниками». АМА Дж. Дис Чайлд . 91 (3): 282–6. дои : 10.1001/archpedi.1956.02060020284010 . ПМИД 13301142 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Фредриксон Д.С. (1963). «Недавно выявленные нарушения обмена холестерина» . Энн, интерн, мед . 58 (4): 718. doi : 10.7326/0003-4819-58-4-718_1 .
- ^ «FDA одобрило первый препарат для лечения редкого ферментного заболевания у детей и взрослых» . FDA. 8 декабря 2015 года . Проверено 10 декабря 2015 г.
- ^ Толар, Дж.; Петрик А.; Хан, К.; Бьоракер, К.Дж.; Джессурун, Дж.; Долан, М.; Кивисто, Т.; Чарнас, Л.; Шапиро, Э.Г. (1 января 2009 г.). «Долгосрочные метаболические, эндокринные и нейропсихологические результаты трансплантации гемопоэтических клеток при болезни Вольмана». Трансплантация костного мозга . 43 (1): 21–27. дои : 10.1038/bmt.2008.273 . ISSN 1476-5365 . ПМИД 18776925 . S2CID 19347350 .
