Сульфатид

Структурная формула сульфатида

Сульфатид, также известный как 3-O-сульфогалактозилцерамид , SM4 или сульфатированный галактоцереброзид , представляет собой класс сульфолипидов , в частности класс сульфогликолипидов, которые представляют собой гликолипиды , содержащие сульфатную группу. Сульфатид синтезируется в первую очередь, начиная с эндоплазматического ретикулума и заканчивая аппаратом Гольджи , где церамид превращается в галактоцереброзид , а затем сульфатируется с образованием сульфатида. Из всех галактолипидов , содержащихся в миелиновой оболочке , пятая часть приходится на сульфатиды. Сульфатид в основном обнаруживается на внеклеточном листке миелиновой плазматической мембраны , продуцируемом олигодендроцитами центральной нервной системы и в шванновских клетках периферической нервной системы . Однако сульфатид также присутствует на внеклеточном листке плазматической мембраны многих клеток эукариотических организмов.

Поскольку сульфатид является многофункциональной молекулой, его можно использовать во многих биологических областях. Помимо того, что сульфатид является мембранным компонентом, он участвует в транспортировке белков , агрегации и адгезии клеток , пластичности нейронов , памяти и взаимодействиях глиальных аксонов. Сульфатид также играет роль в нескольких физиологических процессах и системах, включая нервную систему , иммунную систему , секрецию инсулина , свертывание крови , вирусную и бактериальную инфекцию . В результате сульфатид связан, способен связываться и/или присутствует в почек тканях , раковых клетках/тканях, поверхности эритроцитов и тромбоцитов , CD1- ad-клетках иммунной системы, многих бактериальных клетках, некоторых вирусы , миелин, нейроны и астроциты .

Аномальный метаболизм или изменение экспрессии сульфатида также связаны с различными патологиями, включая нейропатологии, такие как метахроматическая лейкодистрофия , болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . Сульфатид также связан с сахарным диабетом , метастазами рака и вирусами, включая ВИЧ-1 , вирус гриппа А , гепатит С и вирус коровьей оспы . Кроме того, сверхэкспрессия сульфатида связана с эпилепсией и аудиогенными судорогами, а также с другими патологическими состояниями нервной системы .

Прошлые и текущие исследования продолжают прояснять многие биологические функции сульфатида и их многочисленные последствия, а также патологии , связанные с сульфатидом. В большинстве исследований используются мышиные модели , но также используются гетерологичные системы экспрессии, включая, помимо прочего, клетки почек собак Мадина-Дарби и COS-7 . клетки

История

Сульфатид был первым сульфогликолипидом, выделенным в мозге человека . Он был назван сульфатидом в 1884 году Иоганном Людвигом Вильгельмом Тудичумом, когда он опубликовал «Трактат о химической конституции мозга». Первоначально, в 1933 году, Бликс впервые сообщил, что сульфатид содержит амидом связанную с жирную кислоту и 4-сфингенин и что сульфат сульфатида, как полагали, присоединен к положению C6 галактозы . В 1955 году это снова поддержали Таннхаузер и Шмидт; однако с помощью газожидкостной хроматографии Тамио Ямакава обнаружил, что сульфат на самом деле присоединен к положению C3 галактозы , а не к положению C6. Таким образом, в 1962 году Ямакава завершил исправленную химическую структуру сульфатида.

Синтез и деградация

Синтез сульфатида

Синтез сульфатидов начинается с реакции между УДФ-галактозой и 2-гидроксилированным или негидроксилированным церамидом . Эта реакция катализируется галактозилтрансферазой (CGT), где галактоза переносится на 2-гидроксилированный или негидроксилированный церамид из УДФ-галактозы. Эта реакция происходит в просветном листке эндоплазматической сети , а ее конечным продуктом является GalCer или галактоцереброзид, который затем транспортируется в аппарат Гольджи . Здесь GalCer реагирует с 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфатом ( PAPS ) с образованием сульфатида. Эту реакцию катализирует цереброзидсульфотрансфераза (ЦСТ). CST — гомодимерный белок, обнаруженный в аппарате Гольджи . Было продемонстрировано, что мышиные модели, лишенные CST, CGT или того и другого, неспособны продуцировать сульфатид, что указывает на то, что CST и CGT являются необходимыми компонентами синтеза сульфатида.

Деградация сульфатида происходит в лизосомах . Здесь арилсульфатаза А гидролизует сульфатную группу. Однако для осуществления этой реакции белка-активатора сфинголипидов, такого как сапозин B. необходимо присутствие Сапозин B экстрагирует сульфатид из мембраны, что делает его доступным для арилсульфатазы А. Затем арилсульфатаза А может гидролизовать сульфатную группу. Накопление сульфатида может вызвать метахроматическую лейкодистрофию , лизосомальную болезнь накопления , и может быть вызвано дефектом арилсульфатазы А, приводящим к неспособности расщеплять сульфатид.

Биологические функции сульфатида

Сульфатид участвует во многих биологических системах и функциях, включая нервную систему , иммунную систему , а также в гемостазе / тромбозе . Также было показано, что сульфатид играет незначительную роль в работе почек .

Нервная система

Просвечивающая электронная микрофотография миелинизированного аксона

Сульфатид является основным компонентом нервной системы и в больших количествах обнаруживается в миелиновой оболочке как периферической, так и центральной нервной системы . Миелин обычно состоит примерно из 70–75% липидов , а сульфатид составляет 4–7% из этих 70–75%. все еще образуется миелиновая оболочка При недостатке сульфатида вокруг аксонов ; однако при недостатке сульфатида латеральные петли и часть узлов Ранвье дезорганизуются, поэтому миелиновая оболочка не функционирует должным образом. Таким образом, недостаток сульфатида может привести к мышечной слабости, тремору и атаксии .

Повышенные уровни сульфатида также связаны с метахроматической лейкодистрофией , которая приводит к прогрессирующей потере миелина в результате накопления сульфатида в шванновских клетках , олигодендроцитах , астроцитах , макрофагах и нейронах . Повышенные уровни сульфатида также связаны с эпилепсией и аудиогенными судорогами (припадками, вызванными звуком), тогда как повышенные уровни антисульфатидных антител в сыворотке связаны с рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона .

Дифференцирующая миелиновая оболочка

Как указано выше, сульфатид преимущественно обнаруживается в олигодендроцитах и ​​шванновских клетках нервной системы . Когда олигодендроциты дифференцируются , сульфатид сначала обнаруживается в незрелых олигодендроцитах. Однако исследования показывают, что сульфатид играет более важную роль, чем просто структурный компонент мембраны. Это связано с тем, что уровень сульфатида активируется , т.е. происходит увеличение содержания сульфатида до того, как миелиновая оболочка обертывается вокруг аксона , а эксперименты на мышах с дефицитом цереброзидсульфотрансферазы (CST) показали, что сульфатид действует как отрицательный регулятор (ингибитор) олигодендроцитов. дифференцировки . увеличивается в два-три раза олигодендроцитов Соответственно, дальнейшие исследования показали, что при дефиците сульфатида дифференцировка , что свидетельствует в пользу того, что сульфатид действует как негативный регулятор или ингибитор дифференцировки олигодендроцитов . Миелинизация также, по-видимому, стимулируется сульфатидом в шванновских клетках . Считается, что такая стимуляция происходит посредством следующих взаимодействий. Во-первых, сульфатид связывается с тенасцином-R или ламинином во внеклеточном матриксе , который затем связывает сигнальные молекулы, такие как F3 и интегрины, в глиальной мембране. Это вызывает передачу сигнала через киназу c-src / fyn . В частности, ламинин α6β1- интегрин образует комплекс с fyn -киназой и киназой фокальной адгезии , который обеспечивает передачу сигналов, что, в свою очередь, вызывает миелинизации . начало Связывание сульфатида с ламинином также вызывает активацию киназы c-src / fyn и инициацию образования базальной мембраны.

Сульфатид и белок миелина и лимфоцитов

Сульфатид также связывается с белком миелина и лимфоцитов (MAL). Исследования показали, что MAL может участвовать в везикулярном транспорте сульфатидов и других миелиновых белков и липидов к миелинизирующей мембране. Также считается, что MAL образует мембранные микродомены (небольшие участки мембраны с четкой структурой и функцией), в которых липиды , такие как сульфатид, стабилизируются в липидные рафты , обеспечивая стабилизацию глиально-аксонных соединений.

Глиально-аксонные соединения и передача сигналов

Также было показано, что сульфатид играет роль в поддержании миелина и передаче сигналов глиальных аксонов, что было подтверждено исследованиями на старых мышах с дефицитом цереброзидсульфотрансферазы (CST). У этих мышей наблюдалась вакуолярная дегенерация, некомпактный миелин и умеренная демиелинизация спинного мозга . Это происходит потому, что неправильная передача сигналов и контактов глиальных аксонов, а также нарушение паранодальных соединений глиальных аксонов вызывают неправильное размещение и поддержание кластеров натриевых и калиевых каналов в аксонах в перехватах Ранвье . В результате нарушается поддержание натриевых кластеров Nav1.6 , так как происходит уменьшение количества кластеров натриевых каналов в перехватах Ранвье . Кроме того, каналы Kv1.2 перемещаются из паранодального положения в юкстапаранодальное положение, что приводит к нарушению работы этих каналов; это также связано с потерей кластеров нейрофасцина 155 и Caspr , которые являются важными компонентами глиально-аксонного соединения.

Сульфатид также важен для глиально-аксонных соединений периферической нервной системы . В периферических нервах с дефицитом цереброзидсульфотрансферазы (ЦСТ) узлы Ранвье образуют увеличенные аксональные выпячивания, заполненные увеличенными везикулами , а кластеры нейрофасцина 155 и Каспра уменьшены или отсутствуют. Для формирования паранодального соединения Каспр и контактин образуют комплекс с нейрофасцином 155. Было показано, что сульфатид может участвовать в рекрутировании и образовании нейрофасцина 155 в липидных рафтах ; Кластеры белков нейрофасцина 155 затем переносят Каспр и контактин в мембрану, образуя комплекс, который позволяет формировать стабильные глиально-аксонные соединения. Следовательно, сульфатид играет важную роль в поддержании паранодальных глиально-аксонных соединений, что обеспечивает правильное глиально-аксонное взаимодействие и передачу сигналов. Также было показано, что сульфатид является ингибитором роста аксонов, связанных с миелином, а небольшие количества сульфатида были обнаружены в астроцитах и ​​нейронах , что также указывает на его важность в глиально-аксонных соединениях.

Аномальная экспрессия сульфатидов

Аномальная экспрессия сульфатида связана с рядом неврологических расстройств . Как указывалось ранее, одним из основных неврологических расстройств является метахроматическая лейкодистрофия , которая вызвана повышенным уровнем сульфатида, что приводит к прогрессирующей потере миелина в результате накопления сульфатида. Высокие уровни сульфатидов в веществе мозжечка сером и в верхней лобной доле связаны с болезнью Паркинсона . Кроме того, накопление сульфатида в нейронах вызывает аудиогенные судороги , которые, как было показано на моделях мышей , являются летальными . С другой стороны, снижение уровня сульфатидов в головного мозга сером и белом веществе связано с болезнью Альцгеймера .

Иммунная система

Различные типы клеток, которые представляют антигены на своей поверхности, включают:

• Макрофаги
• Дендритные клетки
• Гепатоциты
• В-клетки
• Опухолевые клетки
• Тимоциты

CD1D- белок

Каждый из этих различных типов клеток экспрессируется в кластере молекул дифференцировки 1 (CD1). Существует 5 подтипов молекул CD1 , которые варьируются от а до е. Подтипы от a до d способны связываться с сульфатидом. Подтипы CD1a , CD1b и CD1c представляют липидные антигены Т-клеткам , тогда как клетки CD1d представляют липиды , гликолипиды и липопротеины естественным Т-клеткам-киллерам . Подтипы клеток CD1 от a до c инициируют Т-хелперные ответы типа 1 и типа 2 и облегчают загрузку сульфатидов на поверхность клеток. Существует два типа подтипов клеток, которые взаимодействуют с клетками CD1d : Т-клетки-естественные киллеры 1-го типа и Т-клетки-естественные киллеры 2-го типа. Естественные Т-киллеры 2-го типа способны распознавать сульфатид/ тетрамеры CD1d и в результате активируются различными тканеспецифичными формами сульфатида. Естественные Т-киллеры типа 2, которые реагируют с сульфатидом, помогают защититься от аутоиммунных заболеваний и ишемической реперфузии. Они способны обеспечить такую ​​защиту, поскольку Т-клетки-естественные киллеры 1-го типа могут регулироваться Т-клетками-естественными киллерами 2-го типа, которые реагируют с сульфатидом, изменяя функционирование дендритных клеток .

Сульфатид также действует как L-селектина и P-селектина лиганд , но не действует как лиганд E-селектина. Селектины представляют собой молекулы адгезии, которые облегчают захват циркулирующих лейкоцитов . Сульфатид также экспрессируется на поверхности многих типов раковых клеток и тканей. Соответственно, сульфатид может действовать как лиганд P-селектина, который способствует метастазированию рака . Кроме того, когда L-селектин и сульфатид связываются, наблюдается усиление экспрессии хемокинового ) корецептора ( CXCR4 , особенно на поверхности лейкоцитов .

Сульфатид может также действовать как рецептор для хемокинов , которые представляют собой небольшие хемостатические цитокины и обеспечивают направленные сигналы для движения лейкоцитов . Хемокины участвуют в:

• Ангиогенез
• ВИЧ-1-инфекция
• опухоли Метастазирование
• Кроветворение
• Отторжение трансплантата
• Эмбриональное развитие

Сульфатид также способен связываться с белками-мусорщиками, обнаруженными на макрофагах . Такое связывание облегчает способность макрофагов захватывать апоптозные клетки.

Аутоиммунитет также влияет на уровень сульфатидов. возникает усиленный ответ антител против липидов миелина , включая сульфатид Когда у пациентов с рассеянным склерозом , процесс демиелинизации значительно усиливается. сульфатиды и ганглиозиды Когда присутствуют пролиферация или выработка Т-клеток Natural Killer-T , которые продуцируют цитокины , активируется . Однако когда мышей с дефицитом CD1d тестируют на реакцию на сульфатид, такой же реакции не наблюдается, что указывает на то, что в миелине сульфатид представляет собой гликолипид , обладающий иммунодоминантностью .

На местном уровне разрушение миелина из-за инфильтрации Т-клеток и макрофагов приводит к фагоцитозу миелина микроглией или макрофагами , что позволяет предположить, что Т-клетки представлены липидами миелина молекулами CD1 в местах воспаления.

Гемостаз/тромбоз

Сульфатид играет роль как в свертывании крови , так и в антикоагуляции. Сульфатид обладает антикоагулянтной активностью, когда он связывается с фибриногеном , что предотвращает превращение фибриногена в фибрин . Сульфатид также оказывает прямое ингибирующее действие на тромбоз . С другой стороны, сульфатид также помогает улучшить свертывание крови и тромбоз : во-первых, считается, что сульфатид способствует тромбозу за счет своего участия в факторе свертывания крови XII ; во-вторых, связывание сульфатида с аннексином V ускоряет коагуляцию; в-третьих, взаимодействия сульфатида и P-селектина, выраженные на тромбоцитах, помогают обеспечить стабильную тромбоцитов . адгезию и агрегацию Однако большинство этих выводов было сделано с использованием экзогенных форм сульфатида. Следовательно, необходимы дополнительные исследования и эксперименты с эндогенным сульфатидом, чтобы полностью понять роль сульфатида в коагуляции и тромбозе . Сульфатид также присутствует в сыворотки крови липопротеинах , которые, как полагают, связаны с причиной и развитием сердечно-сосудистых заболеваний .

Почка

Сульфатид также можно обнаружить в почках . Хотя сульфатид не необходим почкам для поддержания их функции и структуры, он играет активную роль в различных аспектах работы почек. Например, сульфатид является лигандом L -селектина , рецептора которого можно найти в почках. В частности, L-селектин представляет собой лимфоидный рецептор, и связывание между L-селектином и сульфатидом в интерстиции почек играет важную роль в проникновении и инфильтрации моноцитов в почки. Кроме того, сульфатид также обнаруживается в железистом эпителии желудка и в апикальных мембранах дистальных канальцев почек, где миелин и белок лимфоцитов экспрессируется (MAL). MAL образует комплексы с сульфатидом и другими гликосфинголипидами , и было показано, что эти комплексы играют роль в апикальной сортировке и стабилизации областей, обогащенных сфингогликолипидами.

Роль в патологических клетках и тканях

Было показано, что сульфатид играет роль или имеет некоторую связь с некоторыми заболеваниями и инфекциями. Сюда входят сахарный диабет , рак и опухоли, метахроматическая лейкодистрофия , различные бактериальные инфекции и вирусы , включая ВИЧ-1 , гепатит С , вирус гриппа А и вирус коровьей оспы .

Метахроматическая лейкодистрофия

арилсульфатаза А

Метахроматическая лейкодистрофия , также известная как MLD, представляет собой рецессивное лизосомальное заболевание накопления . Считается, что это вызвано дефицитом А. арилсульфатазы Арилсульфатаза А представляет собой лизосомальную сульфатазу , которая способна гидролизовать 3-О-сульфогалактозилцерамид и 3-О-сульфолактозилцерамид. И 3-O-сульфолактозилцерамид, и 3-O-сульфогалактозилцерамид могут локализоваться преимущественно в центральной нервной системе , а также в периферической нервной системе . При недостатке лизосомального фермента или возникновении мутаций в гене, кодирующем сапозин В, это может привести к накоплению лизосомального сульфатида , что затем развивается в метахроматическую лейкодистрофию .

Сульфатид играет важную роль в миелине . Миелин действует как изолирующая оболочка, окружающая многие нервные волокна и увеличивающая скорость проведения импульсов. Когда сульфатид не распределяется должным образом, он может повлиять на нормальную физиологическую проводимость электрических импульсов между нервными клетками . Это приводит к демиелинизации из-за накопления сульфатида и является основной причиной метахроматической лейкодистрофии .

Однако то, как накопление сульфатидов вызывает демиелинизацию и нервную дегенерацию, до сих пор по большей части неизвестно. Метахроматическая лейкодистрофия приводит к неврологическим проявлениям, которые сосредоточены на повреждении центральной и периферической нервной системы, включая следующие: судороги , прогрессирующие проблемы с координацией и речью, а также поведенческие нарушения. Лечение все еще изучается и оценивается, но исследования на мышах показывают, что методы лечения, включая генную терапию , клеточную терапию с использованием клеток-предшественников олигодендроцитов , заместительную ферментную терапию или генную терапию, опосредованную аденоассоциированными вирусами и лентивирусами, могут оказаться эффективными в снижении заболеваемости. Эффекты метахроматической лейкодистрофии .

Сахарный диабет

Сульфатид имеет несколько изоформ, включая C16:0, который обнаруживается преимущественно в секреторных гранулах и на поверхности мембраны β-клеток . Секреторные гранулы и β-клетки обнаружены в островке Лангерганса и в β-TC3-клетках крысы. Исследования показали, что в поджелудочной железе наблюдается с диабетом II типа мышей дефицит C16:0. Дополнительные исследования показали, что C16:0 играет важную роль в улучшении сохранности кристаллов инсулина , а поскольку β-клетки поджелудочной железы секретируют инсулин, сульфатид способствует мономеризации инсулина, то есть расщеплению инсулина на его основные компоненты или мономеры . Следовательно, сульфатид необходим для поддержания нормальной секреции инсулина , которую сульфатид способен опосредовать путем стимуляции кальций- зависимого экзоцитоза и аденозинтрифосфат (АТФ) -чувствительных калиевых ионных каналов . Сульфатид также может стимулировать сворачивание проинсулина , поскольку он может служить молекулярным шапероном для инсулина.

При диагностике диабета I типа возникает повышение уровня антисульфатидных антител в сыворотке . Такие антисульфатидные антитела предотвращают секрецию инсулина и экзоцитоз . Однако исследования показали, что лечение сульфатидом мышей с диабетом, не страдающих ожирением, снижает вероятность возникновения диабета с 85% у контрольных животных до 35% у экспериментальных животных. Также широко известно, что сульфатид обладает противовоспалительными свойствами. Было показано , что благодаря этим противовоспалительным свойствам, которые способствуют блокировке L-селектина , сульфатид предотвращает диабет I типа и подавляет инсулит у мышей с диабетом, не страдающих ожирением. Сульфатид также предотвращает апоптоз в клетках, секретирующих инсулин, путем предотвращения воздействия интерлейкина-1 бета (lL-1β), интерферона бета 1b (lFN-1β) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), которые способствуют апоптозу .

Сульфатид также может быть вовлечен не только в диабет I типа , но и в диабет II типа . В частности, сульфатид способен ингибировать секрецию TNF-α . Когда у пациентов с диабетом II типа наблюдаются низкие уровни сульфатида в сыворотке , а также повышенная выработка TNF-α , это обычно связано с резистентностью к инсулину . Однако сульфатид может способствовать подавлению диабета II типа за счет активации калиевых белковых каналов.

Рак и опухоль

Повышенное содержание сульфатида распространено во многих тканях человеческого организма, включая многочисленные раковые ткани и клетки. К ним относятся:

легких Первичная аденокарцинома

• первичного колоректального рака Ткани
• первичной аденокарциномы легкого Ткани
• Злокачественные и доброкачественные рака яичников ткани
• рака почки Ткани
• Ткани серозной папиллярной карциномы яичников
• рака желудка Ткани
• Карцинома почки (клеточная линия SMKT-R3)

Уровни сульфатидов в этих раковых линиях и тканях могут различаться. Например, уровни сульфатида намного ниже в тканях недифференцированной мелкоклеточной карциномы и тканях первичной плоскоклеточной карциномы легких у людей, чем в тканях первичной аденокарциномы легких у людей. При раке яичников человека уровни сульфатидов намного выше при злокачественном раке яичников, чем при доброкачественном раке яичников. Другие виды рака, такие как опухоль Вильмса, не обнаруживают экспрессии сульфатида. Таким образом, похоже, что такие повышенные уровни сульфатида не универсальны для всех форм рака, и необходимо провести дополнительные эксперименты, чтобы подтвердить, что повышенные уровни сульфатида не являются просто артефактами культивируемых линий раковых клеток.

P-селектин

Однако эксперименты с использованием линий клеток рака почки дали некоторое представление о механизме повышенного уровня экспрессии сульфатида в раковых клетках. В частности, уровень цереброзидсульфотрансферазы (ЦСТ) повышается при прохождении сигнального пути , который включает:

• Фактор роста гепатоцитов
• Эпидермальный фактор роста
• Тирозинкиназы
• ФНО-α
• Протеинкиназа С
• Рас

Этот путь приводит к накоплению сульфатида в рака почки . клеточных линиях Кроме того, сульфатид может накапливаться на поверхности раковых клеток. Это указывает на то, что сульфатид может служить специфическим лигандом для Р-селектина . Это будет способствовать увеличению метастазирования рака. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить связь между повышенными уровнями экспрессии сульфатидов и механизмами инициации и метастазирования рака. однако сульфатид может быть полезным в сыворотке крови биомаркером для раннего выявления опухолей.

Вирусная инфекция

Эксперименты с сульфатидом показали, что он участвует в развитии нескольких вирусных инфекций, включая ВИЧ-1 , вирус гриппа А , гепатит С и вирус коровьей оспы .

ВИЧ-1

петли V3 Фрагмент ВИЧ-1 оболочки gp120 комплекса

Сульфатид демонстрирует участие в инфекции ВИЧ-1 . gp120 - gp41 представляют собой специфические типы гликопротеиновых комплексов оболочки, которые обнаруживаются на ВИЧ-1. Эти гликопротеиновые комплексы могут взаимодействовать с CD4 , молекулой вирусного рецептора, что вызывает изменение конформации gp120. Это изменение конформации позволяет комплексу gp120 взаимодействовать с хемокиновым корецептором и вставлять слитый пептид gp41 в мембрану клетки-хозяина. Это позволяет вирусу ВИЧ-1 проникнуть в клетку. Gp120 также может связываться с гликолипидами , такими как сульфатид и галактоцереброзид (GalCer). Сульфатид прочно связывается с петлей V3 gp120, которая не взаимодействует с CD4. Следовательно, сульфатид действует как альтернативный вирусный рецептор в CD4-клетках и участвует в трансмембранной передаче сигналов. Однако сульфатид мало действует при инфицировании CD4+ клеток ВИЧ-1.

Связывание gp120 с GalCer способно начать слияние ВИЧ-1, но связывание gp120 с сульфатидом - нет. Сульфатид не является функциональным рецептором. Однако эксперименты показали, что сульфатид и GalCer конкурируют за способность связываться с gp120, и было показано, что сульфатид обладает самым сильным сродством к связыванию с рекомбинантным gp120 из всех протестированных гликолипидов. Следовательно, это говорит о том, что когда сульфатид присоединяется к ВИЧ-1, он не может взаимодействовать с хемокиновым корецептором из-за нестабильности комплекса между gp120 и сульфатидом, что, следовательно, предотвращает инициирование процесса слияния. Это указывает на то, что сульфатид может предотвратить заражение ВИЧ-1, опосредуя связывание gp120, что, в свою очередь, предотвращает процесс слияния; следовательно, было продемонстрировано, что лечение сульфатидами может привести к ингибированию репликации ВИЧ-1.

Кроме того, пациенты, инфицированные ВИЧ-1, часто страдают от дегенерации миелина в центральной нервной системе . У этих пациентов наблюдаются повышенные уровни сульфатида в спинномозговой жидкости (СМЖ) и антисульфатидных антител в сыворотке . Повышенные уровни антисульфатидных антител могут вызвать демиелинизацию . Это вызвано связыванием антисульфатидных антител с поверхностью миелиновой оболочки и/или поверхностью шванновских клеток , что затем активирует полный каскад демиелинизации. на поздних стадиях Кроме того, у пациентов со СПИДом может развиться синдром Гийена-Барре (СГБ). Синдром Гийена-Барре классифицируется как острая аутоиммунная полиневропатия , которая специфически поражает периферическую нервную систему инфицированного пациента. Эксперименты показали, что антисульфатидные аутоиммунные антитела могут способствовать развитию синдрома Гийена-Барре у больных СПИДом , а также развитию поражения периферической нервной системы у больных ВИЧ-1.

Гепатит С

У нескольких пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), ассоциированным со смешанной криоглобулинемией (МК), наблюдаются повышенные уровни антисульфатидных антител в плазме крови. Смешанная криоглобулинемия (СК) — иммунное заболевание, которое обычно проявляется иммунокомплексно-опосредованным васкулитом мелких сосудов. Считается, что существует связь между ВГС и СК; однако точная роль ВГС в возникновении СК еще не полностью понята и не обнаружена. Тем не менее, было продемонстрировано, что синтез сфинголипидов в организме хозяина необходим для репликации ВГС , что указывает на то, что сульфатид может участвовать в репликации ВГС.

Грипп А

Вирус гриппа А (IAV) прочно связывается с сульфатидом. Однако сульфатидные рецепторы не содержат сиаловой кислоты , которая, как было показано, играет необходимую роль в качестве вирусного рецептора, облегчающего связывание вируса гриппа А. Также было показано, что сульфатид ингибирует активность сиалидазы вируса гриппа А. Однако это происходит только в кислых, а не нейтральных условиях. Чтобы полностью понять роль сульфатида в цикле инфекции IAV, исследования экспрессировали сульфатид в клетках почек собак Мадина-Дарби, которые могут экспрессировать сульфатид и поддерживать репликацию IAV , а также в клетках COS-7 , которые не имеют способности экспрессировать сульфатид. и недостаточно поддерживают репликацию IAV. Следовательно, клетки COS-7 были трансфицированы генами галактозилтрансферазы и цереброзидсульфотрансферазы из клеток почек собак Мадина-Дарби и использованы для создания двух клеточных клонов, способных экспрессировать сульфатид.

Затем эти клетки были инфицированы вирусом IAV, и исследования показали, что клетки с повышенным содержанием сульфатида, инфицированные IAV, демонстрируют повышенную репликацию IAV в потомстве вируса, в 500–3000 раз превышающую родительский вирус. Однако клетки, обогащенные сульфатидами, также имеют небольшое снижение начальной инфекции по сравнению с родительскими клетками. Обратное показано в нокдауне сульфатидных клеток почек собак Мадина-Дарби, демонстрируя снижение концентрации вируса в потомстве по сравнению с концентрацией родительского вируса и увеличение начальной инфекции. В целом, такие эксперименты демонстрируют, что богатые сульфидами клетки усиливают репликацию IAV и что сульфатид на поверхности клеток может играть роль в репликации IAV.

Дальнейшие эксперименты показали, что обогащенные сульфатидом клетки, в которых сульфатид связывается с гемагглютинином , усиливают репликацию IAV за счет увеличения образования вирусных частиц в потомстве; это осуществляется за счет содействия ядерному экспорту образующихся IAV вирусных рибонуклеопротеинов из ядра в цитоплазму. Эксперименты также продемонстрировали, что если ингибируется связывание сульфатида и гемагглютинина , то образование и репликация вирусных частиц будут ингибироваться, что снова позволяет предположить, что связывание между сульфатидом и гемагглютинином облегчает репликацию IAV.

Вирус коровьей оспы

Вирус коровьей оспы тесно связан с вирусом натуральной оспы , который, как известно, вызывает заболевание оспой . способен Было показано, что вирус осповакцины связываться с сульфатидом через мембранные белки L5 и A27 вируса. было продемонстрировано На моделях мышей , что сульфатид предотвращает прикрепление вируса коровьей оспы к поверхности клетки, а также предотвращает смерть на моделях мышей , которая обычно является летальной. Это позволяет предположить, что сульфатид может быть одним из рецепторов вируса коровьей оспы.

Бактериальная инфекция

Сульфатид связывается со многими бактериями, в том числе:

• Энтеротоксигенный штамм Escherichia coli ТОП10
• Кампилобактер жеюни
• Микоплазма гиопневмонии
• Гемофильная инфекция
• Актинобацилла плевропневмонии
• Хеликобактер пилори
• Моракселла катаралис
• Бордетелла коклюш
• 987P-фимбриальная энтеротоксигенная Escherichia coli
• Lactobacillus reuteri (штаммы JCM1081 и TM105)
• Микоплазма человека
• Микоплазма пневмонии
• синегнойная палочка
• Гемофилус дукрейи

Сульфатид действует как гликолипидный рецептор, который способствует прикреплению этих бактерий к поверхности слизистой оболочки . Mycoplasma hyopneumoniae и Actinobacillus pleuropneumoniae являются возбудителями заболеваний респираторных у свиней . Haemophilus influenzae , Bordetella pertussis , Mycoplasma pneumoniae , Moraxella cataralis и Pseudomonas aeruginosa вызывают респираторные заболевания у человека. Соответственно, сульфатид находится в трахее как человека, так и свиньи, и благодаря использованию сульфатида, присутствующего в трахее, эти несколько бактерий способны прикрепляться к дыхательным путям . Также было показано, что Hsp-70 на внешней стороне H. influenzae способствует способности этих бактерий связываться с сульфатидом.

Helicobacter pylori , энтеротоксигенный штамм E. coli с фимбрионами 987P TOP10, энтеротоксигенная E. coli (штамм E. coli ) и Lactobacillus reuteri представляют собой различные штаммы бактерий, которые, как обнаружено, прикрепляются к поверхности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта . Здесь сульфатид присутствует внутри тракта и загружается извне, помогая бактериям прикрепляться к слизистой оболочке.

STb представляет собой энтеротоксин типа B, термостабильный; кроме того, он секретируется энтеротоксигенным штаммом E. coli и вызывает диарейные заболевания у людей и многих других видов животных. свиньи STb также прочно связывается с сульфатидом, о чем свидетельствует его связывание с сульфатидом, присутствующим на поверхности слизистой оболочки тощей кишки . Дополнительные эксперименты показывают, что сульфатид является функциональным рецептором STb.

Сульфатид также может играть роль в микобактерии туберкулеза , которая является возбудителем туберкулеза у людей. Эксперименты показывают, что сульфатид может быть вовлечен в инфекцию Mycobacterium Tuberculosis и может быть элементом клеточной стенки бактерии Mycobacterium Tuberculosis .

Клиническое значение

Роль в болезни Альцгеймера

Основная статья: болезнь Альцгеймера

При болезни Альцгеймера содержание сульфатидов в тканях головного мозга резко снижается, начиная с ранних стадий заболевания. На легких стадиях болезни Альцгеймера потеря сульфатида может составлять до 50% в белом веществе и до 90% в сером веществе головного мозга. Концентрация сульфатидов в спинномозговой жидкости также ниже у пациентов с болезнью Альцгеймера. Характерная потеря функции нейронов, связанная с болезнью Альцгеймера, происходит за счет потери нейронов и синапсов, а дефицит относится к классу липидов, специфичному для сульфатидов. Если сравнивать истощение сульфатидов с другими нейродегенеративными заболеваниями , то болезнь Альцгеймера — единственный случай, когда запасы сульфатидов столь резко истощаются; при деменции не наблюдается выраженного истощения сульфатидов, в то время как при болезни Паркинсона уровни сульфатидов резко повышаются, а у пациентов с рассеянным склерозом наблюдается лишь умеренное истощение сульфатидов. Кроме того, потеря сульфатида наблюдается только в самом начале заболевания, тогда как на более тяжелых стадиях происходит минимальная дополнительная потеря сульфатида.

аполипопротеин Е

Сульфатиды в тканях головного мозга изучались путем изучения аполипопротеина Е (апоЕ), в частности аллели ε4. Аллель ε4 аполипопротеина Е является единственным известным генетическим фактором риска, который достоверно указывает на позднее начало болезни Альцгеймера. Наличие аллеля апоЕ ε4 связано с более высоким риском развития болезни Альцгеймера. ApoE — это белок, который участвует в транспортировке многих липидов , включая холестерин , и, таким образом, регулирует количество сульфатидов в центральной нервной системе и опосредует гомеостаз системы. Было обнаружено, что более высокие уровни апоЕ положительно коррелируют с большим истощением сульфатидов. ApoE-ассоциированные белки захватывают сульфатид из миелиновой оболочки и затем расщепляют сульфатид на различные соединения, такие как сульфат . Когда апоЕ увеличивается, количество сульфатида, забираемого из миелиновой оболочки, также увеличивается; следовательно, происходит большее истощение сульфатидов.

Сульфатид также участвует в клиренсе пептида амилоида-β . Пептиды амилоида-β являются одним из признаков болезни Альцгеймера. Когда они не расщепляются должным образом, эти пептиды накапливаются и создают бляшки, которые представляют собой скопления фрагментов пептида амилоида-β, и они тесно связаны с болезнью Альцгеймера. Клиренс пептида амилоида-β важен для предотвращения такого накопления. Сульфатид способствует удалению пептида β-амилоида эндоцитотическим путем, поэтому при высоких уровнях сульфатида количество пептидов β-амилоида снижается. Поскольку у людей с болезнью Альцгеймера уровень сульфатидов ниже, клиренс пептидов β-амилоида ниже, что позволяет пептидам накапливаться и образовывать бляшки в головном мозге.

Связь с витамином К

витамин К Было обнаружено, что связан с сульфатидом. Не только у животных, но и у бактерий было обнаружено влияние витамина К на концентрацию сульфатидов в мозге. Витамин К в нервной системе отвечает за активацию ферментов , необходимых для биосинтеза головного мозга фосфолипидов , таких как сульфатид. Когда варфарин витамина К , антагонист , добавляется к животной модельной системе, синтез сульфатидов нарушается. Однако когда витамин К возвращается обратно в систему, синтез сульфатидов протекает нормально, что позволяет предположить, что витамин К необходим для синтеза сульфатидов.

Внешние ссылки

• Сульфатиды Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)