Иммунодоминантность

Иммунодоминантность — это иммунологический феномен, при котором иммунные реакции возникают лишь против нескольких антигенных пептидов из многих, вырабатываемых. То есть, несмотря на множественные аллельные вариации молекул MHC и множественные пептиды, представленные на антигенпрезентирующих клетках, иммунный ответ искажается только в отношении определенных комбинаций этих двух. Иммунодоминантность очевидна как для антитело-опосредованного иммунитета, так и для клеточно-опосредованного иммунитета. Эпитопы , которые не являются мишенями или нацелены в меньшей степени во время иммунного ответа, известны как субдоминантные эпитопы. Влияние иммунодоминирования представляет собой иммунодоминирование, при котором иммунодоминантные эпитопы подавляют иммунные ответы против недоминантных эпитопов. Антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, могут иметь до шести различных типов молекул MHC для презентации антигена. Существует возможность образования сотен и тысяч различных пептидов из белков патогенов. Тем не менее, в популяции эффекторных клеток, реактивной против патогена, доминируют клетки, которые распознают только определенный класс MHC, связанный только с определенными пептидами, полученными из патогена, представленными этим классом MHC. Антигены конкретного патогена могут иметь различную иммуногенность, при этом антиген, стимулирующий наиболее сильный ответ, является иммунодоминантным. Различные уровни иммуногенности антигенов образуют так называемую иерархию доминирования.

Механизм

CTL-иммуноминантность

Механизмы иммунодоминирования изучены очень плохо. То, что определяет иммунодоминирование цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), может быть рядом факторов, многие из которых являются дискуссионными. Из них один, в частности, фокусируется на сроках клональной экспансии CTL. Возникающие доминантные CTL активируются раньше, поэтому пролиферируют быстрее, чем субдоминантные CTL, которые активируются позже, что приводит к образованию большего количества CTL для этого иммунодоминантного эпитопа. Это может согласовываться с дополнительной теорией, которая утверждает, что иммунодоминирование может зависеть от сродства Т-клеточного рецептора (TCR) к иммунодоминантному эпитопу. То есть Т-клетки с TCR, имеющим высокое сродство к своему антигену, скорее всего, будут иммунодоминантными. Высокое сродство пептида к TCR способствует выживанию и пролиферации Т-клеток, позволяя проводить больший клональный отбор иммунодоминантных Т-клеток по сравнению с субдоминантными Т-клетками. Иммунодоминантные Т-клетки также подавляют субдоминантные Т-клетки, вытесняя их за источники цитокинов из антигенпрезентирующих клеток. Это приводит к большему увеличению количества Т-клеток, распознающих эпитоп с высоким сродством, и является предпочтительным, поскольку эти клетки, вероятно, очистят инфекцию гораздо быстрее и эффективнее, чем их субдоминантные аналоги. Однако важно отметить, что иммунодоминирование – понятие относительное. Если субдоминантные эпитопы вводятся без доминантного эпитопа, иммунный ответ будет сосредоточен на этом субдоминантном эпитопе. Между тем, если доминантный эпитоп вводится вместе с субдоминантным эпитопом, иммунный ответ будет направлен против доминантного эпитопа, одновременно подавляя ответ против субдоминантного эпитопа.

Иммунодоминирование антител

Механизм иммунодоминирования при активации В-клеток фокусируется на сродстве связывания эпитопа с В-клеточным рецептором (BCR). Если эпитоп очень прочно связывается с BCR В-клетки, он впоследствии с высокой аффинностью связывается с полученными антителами, продуцируемыми этой В-клеткой при активации. Затем эти антитела вытесняют BCR за эпитоп, и, таким образом, линия B-клеток будет недоступна для последующей стимуляции. На противоположном конце шкалы, где BCR имеют низкое сродство к эпитопам, эти B-клетки уступают в конкурентной борьбе за стимуляцию B-клетками с BCR, которые имеют более высокое сродство к соответствующим эпитопам. Недостаточная стимуляция Т-клеток этими В-клетками также приводит к подавлению этих В-клеток Т-клетками. Иммунодоминантным эпитопом будет BCR, который имеет определенную степень сродства к своему эпитопу, определяемую равновесной аффинностью связывания. Это приводит к начальному ответу IgM, направленному на сильно связывающийся эпитоп, и последующему ответу IgG, ориентированному на иммунодоминантный эпитоп. То есть те, кто находится в «зоне Златовласки» по сродству, будут доступны для последующей стимуляции Т-хелперов, что позволит переключить класс, созреть сродство и, таким образом, привести к иммунодоминированию к этому конкретному эпитопу.

Подразумеваемое

Наличие иммунного ответа, сосредоточенного на конкретном иммунодоминантном эпитопе, полезно, поскольку оно позволяет доминировать самому сильному иммунному ответу против определенного патогена, тем самым быстро и эффективно уничтожая патоген. Однако это также может стать помехой из-за возможного выхода патогена. В случае ВИЧ иммунодоминирование может быть неблагоприятным из-за высокой частоты мутаций ВИЧ. Иммунодоминантный эпитоп в вирусе может мутировать, что позволяет ВИЧ избежать адаптивного иммунного ответа при повторном введении из латентного периода. Вот почему болезнь сохраняется, поскольку вирус мутирует, чтобы избежать появления антител и Т-клеток, специфичных для иммунодоминантного эпитопа, который больше не экспрессируется вирусом. Иммунодоминирование также может иметь значение в иммунотерапии рака. Подобно ускользанию от ВИЧ, рак может избежать обнаружения иммунной системы за счет антигенных вариаций . Поскольку иммунодоминантный эпитоп мутирует и/или теряется при раке, иммунный ответ больше не проявляется. Иммунодоминирование также имеет значение при разработке вакцин. Иммунодоминантные эпитопы варьируются от человека к человеку. Это явление обусловлено вариабельностью типов HLA, входящих в состав молекул MHC, представляющих иммунодоминантные эпитопы. Следовательно, люди с разными аллелями могут реагировать на разные эпитопы одного и того же патогена. При разработке вакцин, особенно для субъединичных и рекомбинантных вакцин, это может привести к тому, что некоторые люди, имеющие другой гаплотип HLA, не будут реагировать, в то время как другие будут реагировать.