Ферментозаместительная терапия
| Ферментозаместительная терапия | |
|---|---|
| Другие имена | ЯВЛЯЮТСЯ |
Ферментозаместительная терапия ( ФЗТ ) – это метод лечения, который заменяет фермент , дефицитный или отсутствующий в организме. [1] Обычно это делается путем внутривенной (в/в) инфузии раствора, содержащего фермент. [1]
ФЗТ доступна для некоторых лизосомальных болезней накопления: болезни Гоше , болезни Фабри , МПС I , МПС II (синдром Хантера) , МПС VI и болезни Помпе . [1] ФЗТ не исправляет основной генетический дефект, но увеличивает концентрацию фермента, которого не хватает пациенту. [1] ФЗТ также используется для лечения пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), возникающим в результате дефицита аденозиндезаминазы ( ADA-SCID ). [2]
Другие варианты лечения пациентов с дефицитом ферментов или белков включают терапию с уменьшением содержания субстрата , генную терапию и трансплантацию стволовых клеток, полученных из костного мозга. [1] [3] [4]
История
[ редактировать ]ERT был разработан в 1964 году Кристианом де Дювом и Роско Брэди . [1] [5] Ведущая работа по этому вопросу была проведена на кафедре физиологии Университета Альберты Марком Дж. Познански и Дамианти Бхардваджем, где была разработана модель ферментной терапии с использованием крыс. [6] ФЗТ не использовалась в клинической практике до 1991 года, после того как FDA одобрило орфанный препарат для лечения болезни Гоше с помощью алглюцеразы . [1] Первоначально ERT были изготовлены путем выделения терапевтического фермента из плаценты человека. [1] FDA одобрило ERT, полученные из других клеток человека, клеток животных (например, клеток яичника китайского хомячка или клеток CHO) и клеток растений. [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]Лизосомальные болезни накопления представляют собой группу заболеваний и основное применение ФЗТ. Лизосомы — это клеточные органеллы, которые отвечают за метаболизм множества различных макромолекул и белков. [7] Они используют ферменты для расщепления макромолекул , которые перерабатываются или утилизируются. [7] По состоянию на 2012 год насчитывается 50 лизосомальных болезней накопления, и еще больше их еще не обнаружено. [8] [7] Эти нарушения возникают из-за генетических мутаций, которые препятствуют выработке определенных ферментов, используемых в лизосомах. [7] Отсутствие фермента часто приводит к накоплению субстрата в организме. Это может привести к появлению множества симптомов, многие из которых являются тяжелыми и могут поражать скелет, мозг, кожу, сердце и центральную нервную систему. [8] Было показано, что увеличение концентрации недостающего фермента в организме улучшает нормальные клеточные метаболические процессы и снижает концентрацию субстрата в организме. [2]
ФЗТ также успешно применяется в лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом аденозиндезаминазы (ADA-SCID). [9] Это смертельное детское заболевание, требующее раннего медицинского вмешательства. [9] Когда в организме наблюдается дефицит фермента аденозиндезаминазы, результатом является накопление токсичных метаболитов, которые нарушают развитие и функцию лимфоцитов . [9] Многих детей с ТКИД с дефицитом ADA лечили ферментом аденозиндезаминазы, конъюгированной с полиэтиленгликолем (ПЭГ-АДА). Это форма ФЗТ, которая привела к более здоровой и продолжительной жизни пациентов с ADA-SCID. [9]
| Болезнь | Фермент | Администрация |
|---|---|---|
| Болезнь Фабри | Агалсидаза бета | IV |
| Болезнь Фабри | Агалсидаза альфа | IV |
| болезнь Гоше | Имиглюцераза | IV |
| болезнь Гоше | Талиглюцераза альфа | IV |
| болезнь Гоше | Велаглюцераза альфа | IV |
| Болезнь Гоше I типа | Альглюцераза | IV |
| Дефицит лизосомальной кислой липазы (болезнь Вольмана/CESD) | Селибаза альфа | IV |
| МПС I | ларонидаза | IV |
| МПС II | Идурсульфаза | IV |
| МПС ИВА | Элосульфаза альфа | IV |
| МПС VI | Галсульфаза | IV |
| болезнь Помпе | Алглюкозидаза альфа (биореактор 160 л) | IV |
| болезнь Помпе | Алглюкозидаза альфа (биореактор 4000 л) | IV |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура | Ападамтаза альфа | IV |
Администрация
[ редактировать ]ФЗТ вводится внутривенно. [1] [9] [10] Обычно инфузии проводятся каждую неделю или каждые две недели. [1] Для некоторых типов ФЗТ такие инфузии могут проводиться не чаще, чем каждые четыре недели. [1]
Осложнения
[ редактировать ]ФЗТ не является лекарством от лизосомальных болезней накопления и требует пожизненных внутривенных инфузий терапевтического фермента. [10] Эта процедура дорогая; в Соединенных Штатах это может стоить более 200 000 долларов в год. [10] Распределение терапевтического фермента в организме ( биораспределение ) после внутривенных инфузий не является равномерным. [10] Фермент менее доступен для определенных участков тела, таких как кости, легкие, мозг. По этой причине многие симптомы лизосомальных болезней накопления остаются невылеченными с помощью ФЗТ, особенно неврологические симптомы. [10] Кроме того, эффективность ФЗТ часто снижается из-за нежелательного иммунного ответа на фермент, который препятствует метаболической функции. [10]
Другие методы лечения дефицита ферментов
[ редактировать ]Субстратредуцирующая терапия — еще один метод лечения лизосомальных болезней накопления. [10] При таком лечении предотвращается образование накопленных соединений в организме пациента с лизосомальной болезнью накопления. [10] Накопленные соединения ответственны за симптомы этих расстройств, и они формируются многоэтапным биологическим путем. [10] Терапия по уменьшению субстрата использует небольшую молекулу, чтобы прервать этот многоэтапный путь и ингибировать биосинтез этих соединений. [10] Этот тип лечения принимается перорально. [10] Он не вызывает нежелательного иммунного ответа, и один тип небольшой молекулы может быть использован для лечения многих лизосомальных болезней накопления. [10] Терапия по уменьшению субстрата одобрена FDA, и на рынке доступен по крайней мере один метод лечения. [10]
Генная терапия направлена на замену недостающего белка в организме с помощью векторов , обычно вирусных . [11] При генной терапии ген, кодирующий определенный белок, встраивают в вектор. [11] Затем пациенту вводят вектор, содержащий терапевтический ген. [11] Попав внутрь организма, вектор вводит терапевтический ген в клетки-хозяева, а белок, кодируемый вновь вставленным геном, затем вырабатывается собственными клетками организма. [11] Этот тип терапии может исправить недостаток белка/фермента у пациентов с лизосомальными болезнями накопления. [1]
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является еще одним методом лечения лизосомальных болезней накопления. [12] ЗКП происходят из костного мозга. [13] Эти клетки обладают способностью превращаться во многие типы клеток, составляющие кровь, включая эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. [13] Пациентам с дефицитом ферментов часто проводят трансплантацию ЗКП, при которой вводят ГСК от здорового донора. В результате этого лечения появляются ЗКП, которые регулярно производят дефицитный фермент, поскольку у них нормальная метаболическая функция. [12] Это лечение часто используется для лечения центральной нервной системы пациентов с некоторыми лизосомальными болезнями накопления. [12]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Райс, М (2017). «Ферментозаместительная терапия и не только - памяти Роско О. Брэди, доктора медицины (1923–2016)». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (3): 343–356. дои : 10.1007/s10545-017-0032-8 . ПМИД 28314976 . S2CID 31320877 .
- ^ Jump up to: а б Бут, К; Хершфилд, М; Нотаранжело, Л; Бакли, Р; Хёниг, М; Махлауи, Н.; Каваццана-Кальво, М; Аюти, А; Гаспар, HB (2007). «Варианты лечения дефицита аденозиндезаминазы; материалы спутникового семинара EBMT (Гамбург, март 2006 г.)». Клиническая иммунология . 123 (2): 139–47. дои : 10.1016/j.clim.2006.12.009 . ПМИД 17300989 .
- ^ Райс, М (2017). «Ферментозаместительная терапия и не только - памяти Роско О. Брэди, доктора медицины (1923–2016)». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (3): 343–356. дои : 10.1007/s10545-017-0032-8 . ПМИД 28314976 . S2CID 31320877 . [ нужна проверка ]
- ^ Райс, М (2017). «Ферментозаместительная терапия и не только - памяти Роско О. Брэди, доктора медицины (1923–2016)». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (3): 343–356. дои : 10.1007/s10545-017-0032-8 . ПМИД 28314976 . S2CID 31320877 . [ нужна проверка ]
- ^ Нойфельд Э.Ф. (2006). «Глава 10: Ферментозаместительная терапия – краткая история». В Мехта А., Бек М., Сундер-Плассманн Г. (ред.). Болезнь Фабри: перспективы 5 лет ФОС . Оксфорд: Oxford PharmaGenesis. ISBN 978-1-903539-03-3 . ПМИД 21290685 .
- ^ Познанский, MJ (1984). «Ферментно-альбуминовые полимеры. Новые подходы к использованию ферментов в медицине». Прикладная биохимия и биотехнология . 10 : 41–56. дои : 10.1007/BF02783734 . ПМИД 6395807 . S2CID 87349537 .
- ^ Jump up to: а б с д Вайс, Н. (2012). «Взаимосвязь между каналом TRPML1, липидами и лизосомальными болезнями накопления» . Коммуникативная и интегративная биология . 5 (2): 111–113. дои : 10.4161/cib.20373 . ПМК 3376041 . ПМИД 22808310 .
- ^ Jump up to: а б «Лизосомальные расстройства накопления - NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)». НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Апрель 2017 г., https://rarediseases.org/rare-diseases/lysosomal-storage-disorders/ .
- ^ Jump up to: а б с д и Тартиби, HM; Хершфилд, Массачусетс; Бахна, SL (2016). «24-летняя ферментозаместительная терапия у пациента с дефицитом аденозиндезаминазы» . Педиатрия . 137 (1): e20152169. дои : 10.1542/пед.2015-2169 . ПМИД 26684479 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Коутиньо, МФ; Сантос, Дж.И.; Алвес, С (2016). «Меньше значит больше: субстратредуцирующая терапия лизосомальных нарушений накопления» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (7): 1065. doi : 10.3390/ijms17071065 . ПМЦ 4964441 . ПМИД 27384562 .
- ^ Jump up to: а б с д «Как работает генная терапия? - Домашний справочник генетики». Национальная медицинская библиотека США. 18 апреля 2017 г., https://ghr.nlm.nih.gov/primer/therapy/procedures .
- ^ Jump up to: а б с Биффи, А (2016). «Генная терапия лизосомальных нарушений накопления: хорошее начало» . Молекулярная генетика человека . 25 (Р1): 65–75 Рэндов. дои : 10.1093/hmg/ddv457 . ПМИД 26604151 .
- ^ Jump up to: а б Домен Дж., Вейджерс А. и Вайсман И. «Стволовые клетки костного мозга (гематопоэтические)». 19 апреля 2017 г., https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006chapter2.htm . Архивировано 15 мая 2021 г. в Wayback Machine .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- «GAA: глюкозидаза альфа, кислота» . Домашний справочник NIH по генетике . Правительство США.