✖


Jump to content

болезнь Гоше

Послушайте эту статью
(Перенаправлено с болезни Гоше )
болезнь Гоше
Кислая бета-глюкозидаза
Специальность Эндокринология , неврология  Edit this on Wikidata

Болезнь Гоше или болезнь Гоше ( / ɡ oʊ ˈ ʃ eɪ / ) ( БГ ) — генетическое заболевание , при котором глюкоцереброзид ( сфинголипид , также известный как глюкозилцерамид) накапливается в клетках и определенных органах. Заболевание характеризуется синяками, утомляемостью , анемией , низким количеством тромбоцитов и увеличением печени и селезенки и вызвано наследственной недостаточностью фермента глюкоцереброзидазы (также известного как глюкозилцерамидаза), который действует на глюкоцереброзид. При дефекте фермента глюкоцереброзид накапливается, особенно в лейкоцитах и ​​особенно в макрофагах ( мононуклеарных лейкоцитах , которые часто являются мишенью для внутриклеточных паразитов ). Глюкоцереброзид может накапливаться в селезенке , печени , почках , легких , головном мозге и костном мозге .

Проявления могут включать увеличение селезенки и печени, нарушение функции печени, нарушения скелета или поражения костей, которые могут быть болезненными, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и (иногда) прилегающих суставов, вздутие живота, коричневатый оттенок кожи, анемию , малокровие. количество тромбоцитов и желтые жировые отложения на белке глаза ( склере ). Лица, серьезно пострадавшие, также могут быть более восприимчивы к инфекции. Некоторые формы болезни Гоше можно лечить с помощью заместительной ферментной терапии.

Заболевание вызвано рецессивной мутацией гена GBA , расположенного на хромосоме 1, и поражает как мужчин, так и женщин. Примерно один из 100 человек в США является носителем наиболее распространенного типа болезни Гоше. Уровень носительства среди евреев-ашкенази составляет 8,9%, а рождаемость — 1 на 450. [1]

Болезнь Гоше — наиболее распространенная из лизосомальных болезней накопления . [2] Это форма сфинголипидоза (подгруппа лизосомальных болезней накопления), так как она предполагает нарушение метаболизма сфинголипидов . [3]

Заболевание названо в честь французского врача Филиппа Гоше , впервые описавшего его в 1882 году. [4]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Генетика

[ редактировать ]

Три типа болезни Гоше являются аутосомно-рецессивными . Оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок заболел. Если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания составляет один из четырех, или 25%, при каждой беременности у больного ребенка.

Каждый тип связан с определенными мутациями. Всего около 80 известных мутаций гена GBA сгруппированы в три основных типа: [6]

  • N370S Тип I ( гомозигота ), наиболее распространенный, также называемый «неневропатическим» типом, встречается в основном у евреев-ашкенази , в 100 раз чаще встречаясь среди населения в целом. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 28 лет, [7] и ожидаемая продолжительность жизни слегка снижается. [8]
  • Тип II (один или два аллеля L444P) характеризуется неврологическими проблемами у маленьких детей. Фермент практически не выделяется в лизосомы . Прогноз плохой: большинство умирают в возрасте до трех лет.
  • Тип III (также одна или две копии L444P, возможно, задержанные за счет защитных полиморфизмов) встречается у шведских пациентов из региона Норрботтен . [9] В этой группе болезнь развивается несколько позже, но большинство из них умирают до 30-летия.

Мутации, вызывающие Гоше, возможно, вошли в генофонд евреев-ашкенази в раннем средневековье (48–55 поколений назад). [10]

Патофизиология

[ редактировать ]

Заболевание вызвано дефектом гена «домашнего хозяйства » лизосомальной глюкоцереброзидазы (также известной как бета-глюкозидаза, EC 3.2.1.45 , PDB : 1OGS ) на первой хромосоме (1q22). Фермент килодальтон представляет собой белок длиной 55,6 и длиной 497 аминокислот , который катализирует расщепление глюкоцереброзида, клеточной мембраны компонента красных и белых кровяных телец . При болезни Гоше фермент не может функционировать правильно и накапливается глюкоцереброзид. Макрофаги , очищающие эти клетки, не способны устранить продукты жизнедеятельности, которые накапливаются в фибриллах, и превращаются в «клетки Гоше», которые при световой микроскопии напоминают скомканную бумагу. [3]

Точный механизм нейротоксичности не ясен, но считается, что он связан с реакцией на глюкозилсфингозин . [3]

Различные мутации в гене GBA (бета-глюкозидазы) определяют остаточную активность фермента. При типе I имеется некоторая остаточная активность фермента, что объясняет отсутствие нейропатологии при этом типе. [3] Хотя существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом , ни количество накопленных липидов, ни остаточная активность ферментов не коррелируют с симптомами заболевания. [11] Это обстоятельство потребовало альтернативных объяснений, учитывающих симптомы заболевания, в том числе

  • защемление эндо/лизосомальной системы [12]
  • стресс [13]
  • измененный липидный состав мембран всей клетки, включая плазматическую мембрану, [14] и последующие изменения в динамических и сигнальных свойствах клеточной мембраны. [15]
  • воспаление, вызванное секрецией цитокинов в результате накопления сфинголипидов, и нейродегенерация, вызванная накоплением глюкозилсфингозина, нейротоксина. [16]

Гетерозиготы по определенным мутациям кислой бета-глюкозидазы несут примерно пятикратный риск развития болезни Паркинсона , что делает это наиболее распространенным известным генетическим фактором риска болезни Паркинсона. [17] [18]

Может увеличиться риск развития рака, особенно миеломы . [19] [20] [21] Считается, что это происходит из-за накопления глюкозилцерамида и сложных гликосфинголипидов. [22]

Роль воспалительных процессов при болезни Гоше изучена недостаточно. Однако известно, что сфинголипиды участвуют в воспалении и апоптозе , а маркеры активации макрофагов повышены у людей с болезнью Гоше. К этим маркерам относятся ангиотензинпревращающий фермент , катепсин S , хитотриозидаза и CCL18 в плазме крови ; и фактор некроза опухоли альфа в клетках Гоше селезенки (напитавшиеся макрофаги). [3]

Диагностика

[ редактировать ]
Микрофотография, показывающая макрофаги смятой бумаги в пространстве костного мозга в случае болезни Гоше, окраска H&E .

На основании общей клинической картины предполагается наличие болезни Гоше. Первоначальное лабораторное тестирование может включать тестирование ферментов. В результате менее 15% средней нормальной активности считается диагностической. [23] Снижение уровня ферментов часто подтверждается генетическим тестированием. Происходит множество различных мутаций; секвенирование гена бета-глюкозидазы иногда необходимо для подтверждения диагноза. Пренатальная диагностика доступна и полезна при наличии известного генетического фактора риска. [ нужна ссылка ]

Диагноз также может быть подтвержден биохимическими отклонениями, такими как высокий уровень щелочной фосфатазы , ангиотензинпревращающего фермента и уровня иммуноглобулина , или анализом клеток, показывающим цитоплазму «смятой бумаги» и макрофаги, нагруженные гликолипидами. [ нужна ссылка ]

Повышены некоторые лизосомальные ферменты, в том числе тартрат-резистентная кислая фосфатаза , гексозаминидаза и хитиназа человека, хитотриозидаза. Этот последний фермент оказался очень полезным для мониторинга активности болезни Гоше в ответ на лечение и может отражать тяжесть заболевания. [24]

Классификация

[ редактировать ]

Болезнь Гоше (БГ) имеет три общих клинических подтипа. [25] [26] Эти подтипы подверглись некоторой критике за то, что не учитывают весь спектр наблюдаемых симптомов ( фенотипы [27] ). Также возникают сложные гетерозиготные вариации, которые значительно усложняют прогнозирование течения заболевания.

БГ типа I (ненейропатический) является наиболее распространенной и наименее тяжелой формой заболевания. Симптомы могут начаться в раннем возрасте или в зрелом возрасте и в основном поражать печень, селезенку и кости. увеличение печени и резкое увеличение селезенки (вместе гепатоспленомегалия ); Часто наблюдаются [3] селезенка может разорваться и вызвать дополнительные осложнения. Слабость скелета и заболевания костей могут быть обширными. [3] Увеличение селезенки и замена костного мозга вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопению . Головной мозг и нервная система патологически не поражаются, [3] но может возникнуть поражение легких и, реже, почек. У пациентов этой группы обычно легко появляются синяки (из-за низкого уровня тромбоцитов) и они испытывают усталость из-за низкого количества эритроцитов. В зависимости от начала и тяжести заболевания пациенты I типа могут дожить до зрелого возраста. Диапазон и тяжесть симптомов могут существенно различаться у разных пациентов. [ нужна ссылка ]

БГ типа II (острая детская нейропатическая болезнь) обычно начинается в течение шести месяцев после рождения и имеет частоту заболеваемости около 1 на 100 000 живорождений. Симптомы включают увеличение печени и селезенки, обширное и прогрессирующее поражение головного мозга, нарушения движения глаз, спастичность , судороги , ригидность конечностей и плохую способность сосать и глотать. Заболевшие дети обычно умирают к двум годам.

БГ типа III (хроническая нейропатическая) может начаться в любое время в детстве или даже во взрослом возрасте и встречается примерно у 1 из 100 000 живорождений. Он характеризуется медленно прогрессирующей, но более легкой неврологической симптоматикой по сравнению с острым вариантом или вариантом II типа. Основные симптомы включают увеличение селезенки и/или печени, судороги, плохую координацию, нарушения скелета, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию, и проблемы с дыханием. Пациенты часто доживают до подросткового и взрослого возраста. [28]

Уход

[ редактировать ]

Для пациентов с типом I и большинством типов III ферментозаместительная терапия внутривенной . рекомбинантной глюкоцереброзидазой может уменьшить размер печени и селезенки, уменьшить скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления [16] [29] Такое лечение обходится примерно в 200 000 долларов США в год для одного человека и должно продолжаться всю жизнь. Редкость заболевания означает, что исследования по подбору дозы было трудно провести, поэтому остаются споры по поводу оптимальной дозы и частоты приема. [7] Из-за низкой заболеваемости во многих странах он стал препаратом-сиротой , а это означает, что правительство признает и учитывает финансовые ограничения, которые ограничивают исследования лекарств, предназначенных для небольшой группы населения. [ нужна ссылка ]

Первым препаратом Гоше была алглюцераза (Цередаза), которая представляла собой версию глюкоцереброзидазы, полученную из плацентарной ткани человека и затем модифицированную ферментами. [30] Он был одобрен FDA в 1991 году. [31] и был снят с рынка [32] [33] из-за одобрения аналогичных препаратов, изготовленных с использованием технологии рекомбинантной ДНК, а не из ткани; препараты, полученные рекомбинантным путем, являются предпочтительными, поскольку нет опасений по поводу передачи заболеваний через ткань, используемую при сборе урожая, меньше рисков изменения структуры фермента от партии к партии, и их производство дешевле. [30]

Доступными рекомбинантными глюкоцереброзидазами являются: [16]

Миглустат — это низкомолекулярный препарат, доступный для перорального применения, который был впервые одобрен для лечения болезни Гоше в Европе в 2002 году. [36] Он действует, предотвращая образование глюкоцереброзида, вещества, которое накапливается и причиняет вред при болезни Гоше. Этот подход называется редукционной терапией субстрата . [37]

Элиглустат (Цердельга) (утвержден в 2014 г.) [38] тоже небольшая молекула. Считается, что это соединение действует путем ингибирования глюкозилцерамидсинтазы .

Эпидемиология

[ редактировать ]

Национальный фонд Гоше (США) утверждает, что заболеваемость болезнью Гоше составляет примерно один из 20 000 живорождений. [39] Примерно один из 100 человек в общей численности населения США является носителем болезни Гоше I типа, что дает распространенность болезни один на 40 000. [40] Среди евреев-ашкенази количество носителей значительно выше – примерно один из 15. [40]

Болезнь Гоше II типа не проявляет особого предпочтения к какой-либо этнической группе. [ нужна ссылка ]

Болезнь Гоше III типа особенно распространена среди населения северного шведского региона Норрботтен , где частота заболевания составляет один случай на 50 000. [41]

История

[ редактировать ]

Заболевание было впервые обнаружено французским врачом Филиппом Гоше , который первоначально описал его в 1882 году и дал этому состоянию свое имя. [4] В 1902 году способ наследования был открыт Натаном Бриллом. [3] Повреждение нейронов, связанное с этим заболеванием, было обнаружено в 1920-х годах, а биохимическая основа заболевания была выяснена в 1960-х годах Роско Брейди . [3] [42] Первое эффективное лечение этого заболевания — препарат алглюцераза (Цередаза) — было одобрено FDA в апреле 1991 года. Усовершенствованный препарат имиглюцераза (Церезим) был одобрен FDA в мае 1994 года и заменил использование Цередазы.

Октябрь — Национальный месяц осведомленности о болезни Гоше в США. [ нужна ссылка ]

Выдающиеся люди с болезнями

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • Сфинголипидозы
    Сфинголипидозы

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Зимран А., Гелбарт Т., Вествуд Б., Грабовски Г.А., Бойтлер Э. (октябрь 1991 г.). «Высокая частота мутации болезни Гоше в нуклеотиде 1226 среди евреев-ашкенази» . Американский журнал генетики человека . 49 (4): 855–9. ПМК   1683177 . ПМИД   1897529 .
  2. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. п. 536. ИСБН  978-0-7216-2921-6 . OCLC   663444979 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Дандана А., Бен Хелифа С., Чахед Х., Милед А., Ферчичи С. (2016). «Болезнь Гоше: клинические, биологические и терапевтические аспекты» . Патобиология . 83 (1): 13–23. дои : 10.1159/000440865 . ПМИД   26588331 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Гоше PCE (1882 г.). De l'epithelioma primitif de larate, Hypertropie idiopathique de larate sans leucemie [ Первичная эпителиома селезенки, идиопатическая гипертрофия селезенки без лейкемии ] (академическая диссертация) (на французском языке). Париж, Франция. {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) [ нужна страница ]
  5. ^ Макнил А., Дюран Р., Хьюз Д.А., Мехта А., Шапира А.Х. (август 2012 г.). «Клиническое и семейное исследование болезни Паркинсона у гетерозиготных носителей мутации глюкоцереброзидазы» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 83 (8): 853–4. дои : 10.1136/jnnp-2012-302402 . ПМЦ   3927562 . ПМИД   22577228 .
  6. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): глюкозидаза, бета, кислота; ГБА - 606463
  7. ^ Перейти обратно: а б Грабовский Г.А. (октябрь 2008 г.). «Фенотип, диагностика и лечение болезни Гоше». Ланцет . 372 (9645): 1263–71. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61522-6 . ПМИД   19094956 . S2CID   25221799 .
  8. ^ Вейнреб, Нью-Джерси, Диган П., Касена К.А., Мистри П., Пасторес Г.М., Велентгас П., фон Даль С. (декабрь 2008 г.). «Продолжительность жизни при болезни Гоше 1 типа» . Американский журнал гематологии . 83 (12): 896–900. дои : 10.1002/ajh.21305 . ПМЦ   3743399 . ПМИД   18980271 .
  9. ^ Даль Н., Лагерстрем М., Эриксон А., Петтерссон У. (август 1990 г.). «Болезнь Гоше III типа (норботнианский тип) вызвана единственной мутацией в экзоне 10 гена глюкоцереброзидазы» . Американский журнал генетики человека . 47 (2): 275–8. ПМЦ   1683716 . ПМИД   2378352 .
  10. ^ Диас Г.А., Гельб Б.Д., Риш Н., Найгаард Т.Г., Фриш А., Коэн И.Дж., Миранда К.С., Амарал О., Мэйр И., Поэнару Л., Кайо С., Вейцберг М., Мистри П., Десник Р.Дж. (июнь 2000 г.). «Болезнь Гоше: происхождение мутаций кислой бета-глюкозидазы евреев-ашкенази N370S и 84GG» . Американский журнал генетики человека . 66 (6): 1821–32. дои : 10.1086/302946 . ПМК   1378046 . ПМИД   10777718 .
  11. ^ Сидранский Э. (октябрь 2012 г.). «Болезнь Гоше: выводы из редкого менделевского расстройства» . Медицина открытий . 14 (77): 273–81. ПМЦ   4141347 . ПМИД   23114583 .
  12. ^ Саймонс К., Грюнберг Дж. (ноябрь 2000 г.). «Заклинивание эндосомальной системы: липидные рафты и лизосомальные болезни накопления». Тенденции в клеточной биологии . 10 (11): 459–62. дои : 10.1016/S0962-8924(00)01847-X . ПМИД   11050411 .
  13. ^ Вестбрук В., Густавсон А.М., Сидрански Э. (сентябрь 2011 г.). «Изучение связи между мутациями глюкоцереброзидазы и паркинсонизмом» . Тенденции молекулярной медицины . 17 (9): 485–93. doi : 10.1016/j.molmed.2011.05.003 . ПМК   3351003 . ПМИД   21723784 .
  14. ^ Хейн Л.К., Мейкле П.Дж., Хопвуд Дж.Дж., Фуллер М. (декабрь 2007 г.). «Вторичное накопление сфинголипидов в макрофагальной модели болезни Гоше». Молекулярная генетика и обмен веществ . 92 (4): 336–45. дои : 10.1016/j.ymgme.2007.08.001 . ПМИД   17881272 .
  15. ^ Батта Г, Солтес Л, Ковач Т, Бозо Т, Месар З, Келлермайер М, Сёллёши Ю, Надь П (январь 2018 г.). «Изменения свойств клеточной мембраны вследствие накопления гликосфинголипидов на модели болезни Гоше» . Научные отчеты . 8 (1): 157. Бибкод : 2018НатСР...8..157Б . дои : 10.1038/s41598-017-18405-8 . ПМК   5760709 . ПМИД   29317695 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с Грабовский Г.А. (2012). «Болезнь Гоше и другие нарушения памяти» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2012 : 13–8. doi : 10.1182/asheducation.v2012.1.13.3797921 . ПМИД   23233555 .
  17. ^ Билс Дж. К. (19 ноября 2008 г.). «ASHG 2008: Носители мутаций болезни Гоше подвергаются более высокому риску болезни Паркинсона». Медицинские новости Medscape .
  18. ^ Аарон-Перец Дж., Розенбаум Х., Гершони-Барух Р. (ноябрь 2004 г.). «Мутации гена глюкоцереброзидазы и болезнь Паркинсона у евреев-ашкенази» . Медицинский журнал Новой Англии . 351 (19): 1972–7. doi : 10.1056/NEJMoa033277 . ПМИД   15525722 .
  19. ^ Арендс М., ван Дюссен Л., Бигстраатен М., Холлак CE (июнь 2013 г.). «Злокачественные новообразования и моноклональная гаммапатия при болезни Гоше; систематический обзор литературы» . Британский журнал гематологии . 161 (6): 832–42. дои : 10.1111/bjh.12335 . ПМИД   23594419 .
  20. ^ Томас А.С., Мехта А., Хьюз Д.А. (май 2014 г.). «Болезнь Гоше: гематологические проявления и осложнения» . Британский журнал гематологии . 165 (4): 427–40. дои : 10.1111/bjh.12804 . ПМИД   24588457 .
  21. ^ Айто Р., Хьюз Д.А. (2013). «Болезнь Гоше и миелома». Критические обзоры онкогенеза . 18 (3): 247–68. дои : 10.1615/critrevoncog.2013006061 . ПМИД   23510067 .
  22. ^ Барт Б.М., Шанмугавеланди СС, Таселоски Д.М., Кестер М., Морад С.А., Кэбот MC (2013). «Болезнь Гоше и рак: взгляд на сфинголипиды» . Критические обзоры онкогенеза . 18 (3): 221–34. дои : 10.1615/critrevoncog.2013005814 . ПМЦ   3604879 . ПМИД   23510065 .
  23. ^ «Болезнь Гоше» . симптома . Проверено 7 декабря 2015 г.
  24. ^ «Хитотриозидаза | Институт Гоше» . www.gaucher-institute.com . Проверено 13 марта 2022 г.
  25. ^ Награл А (март 2014 г.). «Болезнь Гоше» . Журнал клинической и экспериментальной гепатологии . 4 (1): 37–50. дои : 10.1016/j.jceh.2014.02.005 . ПМК   4017182 . ПМИД   25755533 .
  26. ^ Беннетт Л.Л., Мохан Д. (сентябрь 2013 г.). «Болезнь Гоше и варианты ее лечения». Анналы фармакотерапии . 47 (9): 1182–93. дои : 10.1177/1060028013500469 . ПМИД   24259734 . S2CID   10092272 .
  27. ^ [1] Архивировано 24 сентября 2006 г., в Wayback Machine.
  28. ^ Дреборг С., Эриксон А., Хагберг Б. (март 1980 г.). «Болезнь Гоше — норрботнианский тип. I. Общее клиническое описание». Европейский журнал педиатрии . 133 (2): 107–18. дои : 10.1007/BF00441578 . ПМИД   7363908 . S2CID   12375149 .
  29. ^ Шемеш Э., Дерома Л., Бемби Б., Диган П., Холлак С., Вейнреб Нью-Джерси, Кокс Т.М. (март 2015 г.). «Ферментозаместительная и субстратредуцирующая терапия при болезни Гоше» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (3): CD010324. дои : 10.1002/14651858.CD010324.pub2 . ПМЦ   8923052 . ПМИД   25812601 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с Диган П.Б., Кокс Т.М. (2012). «Имиглюцераза в лечении болезни Гоше: история и перспективы» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 6 : 81–106. дои : 10.2147/DDDT.S14395 . ПМК   3340106 . ПМИД   22563238 .
  31. ^ Всемирная организация здравоохранения. Нормативные вопросы Информация ВОЗ о лекарствах 5:3 1991. стр. 123.
  32. ^ Этна. Последнее рассмотрение: 8 августа 2014 г. Номер бюллетеня клинической политики: 0442: Ферментозаместительная терапия при лизосомальных нарушениях накопления.
  33. ^ Список рецептурных и безрецептурных лекарств FDA. 32-е издание, совокупное приложение № 3: март 2012 г. Добавления/удаления в списке рецептурных препаратов.
  34. ^ «Шир объявляет об одобрении FDA препарата VPRIV™ (велаглюцераза альфа для инъекций) для лечения болезни Гоше I типа» . Medicalnewstoday.com. Архивировано из оригинала 13 июня 2011 года . Проверено 13 августа 2012 г.
  35. ^ Юхананов А (1 мая 2012 г.). «FDA США одобрило препарат Pfizer/Protalix для Гоше» . Чикаго Трибьюн . Рейтер . Проверено 2 мая 2012 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
  36. ^ Европейское агентство лекарственных средств. База данных лекарственных средств для человека. Завеска (миглустат). Архивировано 7 января 2016 г. на странице Wayback Machine , по состоянию на 1 сентября 2014 г.
  37. ^ Европейское агентство лекарственных средств, 1 апреля 2003 г. Научная дискуссия, связанная с одобрением Завески. Архивировано 24 сентября 2015 г. в Wayback Machine .
  38. ^ «Центральный дозор: Цердельга (элиглустат)» .
  39. ^ Болезнь Гоше в Национальном фонде Гоше. Проверено в июне 2012 г.
  40. ^ Перейти обратно: а б «Генетика болезни Гоше | О болезни Гоше | Национальный фонд Гоше» . Национальный фонд Гоше . Проверено 16 ноября 2016 г.
  41. ^ «Болезнь Гоше – Пораженное население» . НОРД — Национальная организация по редким заболеваниям . Архивировано из оригинала 25 сентября 2013 года . Проверено 21 сентября 2013 г.
  42. ^ Брэди Р.О., Канфер Дж.Н., Шапиро Д. (январь 1965 г.). «Метаболизм глюкоцереброзидов II. Доказательства ферментативной недостаточности при болезни Гоше». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 18 (2): 221–5. дои : 10.1016/0006-291X(65)90743-6 . ПМИД   14282020 .
  43. ^ «Есть жареную курицу: холод – золото» . РНЗ . 01.08.2019 . Проверено 8 августа 2019 г.
[ редактировать ]
Послушайте эту статью ( 13 минут )
Продолжительность: 13 минут 13 секунд.
Разговорная иконка Википедии
Этот аудиофайл был создан на основе редакции этой статьи от 16 ноября 2008 г. ( 16 ноября 2008 г. ) и не отражает последующие изменения.
( Аудио помощь · Больше устных статей )
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gaucher%27s_disease&oldid=1225055874"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 43a34ef64c6516518048595dec4abb59__1716334560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/43/59/43a34ef64c6516518048595dec4abb59.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gaucher's disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)