Субстратно-восстановительная терапия
Субстратно-восстановительная терапия предлагает подход к лечению некоторых метаболических нарушений , особенно болезней накопления гликогена и лизосомальных нарушений накопления . При нарушении накопления критический сбой в метаболическом пути предотвращает разрушение клеток и удаление некоторых крупных молекул. Если остаточного распада другими путями недостаточно для предотвращения вредного накопления, молекула накапливается в клетке и в конечном итоге мешает нормальным биологическим процессам. Примеры лизосомальных нарушений накопления включают болезнь Гоше , болезнь Тея-Сакса , болезнь Сандхоффа и синдром Санфилиппо .
В метаболическом или генетическом пути ферменты катализируют ряд реакций. Каждый фермент регулируется или опосредуется одним геном через его РНК и белковые продукты. На каждой фазе пути активность фермента катализирует реакцию, в которой молекула-предшественник ( субстрат ) преобразуется в следующее промежуточное состояние. Нарушение метаболического пути приводит к накоплению субстрата с возможными вредными последствиями. Терапия по уменьшению субстрата устраняет эту проблему, снижая уровень субстрата до точки, когда остаточная деградационная активность достаточна для предотвращения накопления субстрата.
Примеры
[ редактировать ]- Болезнь Тея-Сакса . Заболевание возникает, когда вредные количества производных жирных кислот , называемых ганглиозидами, накапливаются в нервных клетках головного мозга . Ганглиозиды представляют собой липиды , компоненты клеточных мембран, а ганглиозид GM2, участвующий в болезни Тея-Сакса, особенно распространен в нервной ткани головного мозга . Управляя метаболизмом ганглиозидов GM2 в мозге, потенциально можно разработать эффективную терапию. [ 1 ] [ 2 ] Один эксперимент продемонстрировал, что с помощью фермента сиалидазы можно эффективно обойти генетический дефект и ганглиозиды GM2 можно метаболизировать так, что они станут практически несущественными. Если удастся разработать безопасное фармакологическое лечение, вызывающее повышенную экспрессию лизосомальной сиалидазы в нейронах, на горизонте может появиться новая форма терапии, по существу излечивающая это заболевание. [ 3 ] Метаболическая терапия TSD с поздним началом включает лечение препаратом OGT 918 ( Завеска ). [ 4 ]
- Болезнь Гоше . Миглустат и элиглустат представляют собой средства, снижающие уровень субстрата при болезни Гоше, ингибирующие синтез глюкозилцерамида . [ 5 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Платт Ф.М., Нейзес Г.Р., Рейнкенсмайер Г. и др. (1997). «Предотвращение лизосомального накопления у мышей Тай-Сакса, обработанных N-бутилдезоксиноджиримицином». Наука . 276 (5311). Американская академия развития наук: 428–431. дои : 10.1126/science.276.5311.428 . ПМИД 9103204 .
- ^ Лахманн Р.Х., Platt FM (2001). «Субстратно-восстановительная терапия при нарушениях накопления гликосфинголипидов». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 10 (3). Экспертное мнение. Исследуемые препараты: 455–66. дои : 10.1517/13543784.10.3.455 . ПМИД 11227045 . S2CID 5625586 .
- ^ Игдура С.А., Мертинейт С., Траслер Дж.М., Гравий Р.А. (1999). «Опосредованное сиалидазой истощение ганглиозида GM2 в клетках нейроглии Тея – Сакса» . Молекулярная генетика человека . 8 (6). Издательство Оксфордского университета: 1111–1116. дои : 10.1093/hmg/8.6.1111 . ПМИД 10332044 .
- ^ Колодный Э.Х., Нойдорфер О., Джануцос Дж. и др. (2004). «Болезнь Тея-Сакса с поздним началом: естественное течение и лечение с помощью OGT 918 (Zavesca [TM])» . Журнал нейрохимии . 90 (S1): 54. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02650_.x . ISSN 0022-3042 .
- ^ Россум А.В., Холсоппл М. (1999). «Замена ферментов или восстановление субстрата? Обзор вариантов лечения болезни Гоше» . Больничная аптека . 51 (7). Издательство Оксфордского университета: 553–563. дои : 10.1310/hpj5107-553 . ПМЦ 4981103 . ПМИД 27559188 .