CCL18
| CCL18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CCL18 , хемокиновый (CC-мотив) лиганд 18 (легочный и регулируемый активацией), AMAC-1, AMAC1, CKb7, DC-CK1, DCCK1, MIP-4, PARC, SCYA18, хемокильный лиганд 18 с мотивом CC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603757 ; Гомологен : 48154 ; Генные карты : CCL18 ; OMA : CCL18 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лиганд 18 хемокина (мотив CC) (CCL18) представляет собой небольшой цитокин, принадлежащий семейству хемокинов CC . Функции CCL18 хорошо изучены в лабораторных условиях , однако физиологические эффекты этой молекулы в живых организмах трудно охарактеризовать, поскольку у грызунов нет аналогичного белка , который можно было бы изучить. Рецептор CCL18 был идентифицирован у людей совсем недавно, что поможет ученым понять роль этой молекулы в организме.
CCL18 вырабатывается и секретируется в основном врожденной иммунной системой и оказывает воздействие главным образом на адаптивную иммунную систему . Ранее он был известен как легочный и регулируемый активацией хемокин (PARC), дендритно-клеточный (DC)-хемокин 1 (DC-CK1), альтернативный хемокин CC-1, связанный с активацией макрофагов (AMAC-1) и воспалительный белок макрофагов-4. (МИП-4).
Генная и белковая структура
[ редактировать ]Ген CCL18 наиболее похож на CCL3 . [ 3 ] CCL18 расположен на хромосоме 17 вместе со многими другими воспалительными белками макрофагов (MIP). Сам ген имеет 3 экзона и 2 интрона ; но, в отличие от других хемокинов , CCL18 включает в себя 2 псевдоэкзона (экзоны, которые не появляются в конечном пептиде) в первом интроне. [ 4 ] Из-за этих псевдоэкзонов считается, что CCL18 возник в результате слияния генов, кодирующих CCL3-подобный белок, и со временем приобрел другую функцию из-за накопления мутаций . [ 4 ] [ 5 ] CCL18 представляет собой белок, состоящий из 89 аминокислот, с пептидной сигнальной последовательностью из 20 аминокислот (для сигнала о его секреции) на N'-конце, которая расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме с образованием зрелого белка из 69 аминокислот. . [ 3 ]
Источники
[ редактировать ]CCL18 продуцируется главным образом антигенпрезентирующими клетками врожденной иммунной системы . Эти клетки включают дендритные клетки , моноциты и макрофаги . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Ни Т-клетки , ни В-клетки не продуцируют CCL18. [ 7 ] Его выработка в этих клетках усиливается с помощью IL-10 , IL-4 и IL-13 , которые представляют собой цитокины, которые способствуют реакции типа Т-хелперов 2 и обычно участвуют в гуморальном иммунитете или иммуносупрессии . Присутствие IFN-гамма , цитокина ответа типа Т-хелперов 1, важного для клеточного иммунитета , подавляет выработку CCL18. [ 10 ] Кроме того, CCL18 индуцируется фибробластами , в частности, путем индукции коллагена , продуцируемого фибробластами, что важно для заживления и восстановления тканей. [ 9 ] Наконец, CCL18 конститутивно и высоко экспрессируется в легких, что позволяет предположить, что CCL18 играет роль в поддержании гомеостаза.
Хемотаксические функции
[ редактировать ]Хемокины классифицируются как особый тип цитокинов , участвующих в транспортировке иммунных клеток. CCL18, в частности, выполняет некоторые хемотаксические функции для врожденной иммунной системы, но его функции в первую очередь связаны с рекрутированием адаптивной иммунной системы. CCL18 участвует в привлечении наивных Т-клеток, [ 11 ] Т-регуляторные клетки , [ 7 ] [ 12 ] Т-хелперы 2 клетки, [ 13 ] как иммуносупрессивные, так и незрелые дендритные клетки, [ 7 ] [ 10 ] базофилы, [ 13 ] и B-клетки (наивные и эффекторные). [ 6 ] Т -регуляторные клетки , которые привлекает CCL18, не являются классическими Т-регуляторными клетками; эти клетки не экспрессируют FoxP3 , как это делает большинство Т-регуляторных клеток, а вместо этого неантигенные специфически проявляют свои иммуносупрессивные функции, секретируя IL-10. [ 9 ] Считается, что эти рекрутированные клетки поддерживают гомеостаз в здоровых условиях.
Рецептор
[ редактировать ]Классическими рецепторами хемокинов являются рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые имеют 7 трансмембранных областей. Следуя этой тенденции, считалось, что рецептор CCL18, вероятно, также является GPCR. Однако до недавнего времени физиологический рецептор так и не был обнаружен. На сегодняшний день предложено три рецептора для CCL18: PITPNM3 , GPR30 и CCR8 . PITPNM3 является рецептором CCL18, но PITPNM3 экспрессируется только на клетках рака молочной железы , а не на Т-клетках и В-клетках, а связывание PITPNM3-CCL8 индуцирует передачу сигналов, опосредованную Pyk2 и Src , сигнальный путь, связанный с раком, и последующее метастазирование рака молочной железы. . [ 14 ] [ 15 ] Сообщается также, что GPR30 связывается с CCL18, но связывание CCL18 не вызывает хемотаксиса; вместо этого связывание CCL18 с GPR30 блокирует как активацию GPR30 его природными лигандами , так и снижает способность CXCL12 -зависимой активации В-клеток острого лимфоцитарного лейкоза . [ 16 ] CCR8 является последним обнаруженным рецептором для CCL18, и эффекты взаимодействий CCR8-CCL18 кажутся физиологическими, поскольку связывание CCL18 с CCR8 индуцирует хемотаксис клеток Th2. [ 17 ] Более того, связывание CCL18 конкурирует с ранее описанным лигандом CCR8, CCL1 , что дополнительно указывает на то, что CCL18 физиологически связывается с CCR8. [ 17 ] ) Дальнейшее выяснение роли CCR8 в патологиях, опосредованных CCL18 , позволит лучше понять функцию CCL18 при этих заболеваниях.
Эффекторные функции
[ редактировать ]CCL18 обладает множеством функций, которые были охарактеризованы in vitro и in vivo . Как ни странно, CCL18, по-видимому, играет роль как в активации иммунной системы, так и в индукции толерантности и гомеостаза в стационарных условиях.
Иммунная активация
[ редактировать ]Продукция CCL18 индуцируется цитокинами типа Т-хелперов 2, а именно IL-4 и IL-13. В сочетании с тем, что CCL18 высоко экспрессируется у пациентов с аллергической астмой [ 18 ] и другие заболевания гиперчувствительности, [ 6 ] CCL18, по-видимому, играет важную роль в генерации и поддержании ответа типа Т-хелперов 2 (Th2). Кроме того, добавление CCL18 в качестве адъюванта к вакцине против малярии показало эффективность, возможно, за счет привлечения иммунных клеток к месту вакцинации. [ 19 ] Наконец, CCL18 экспрессируется дендритными клетками в зародышевых центрах воспаленных лимфатических узлов и привлекает наивные B-клетки для презентации антигена . [ 20 ] Возможно, аберрантная экспрессия CCL18 участвует в генерации хронического ответа Th2, приводящего к астме или артриту.
Иммуносупрессия
[ редактировать ]Помимо иммуноактивирующего действия, CCL18 также обладает сильным иммунодепрессивным действием. CCL18 индуцирует дифференцировку незрелых дендритных клеток в иммуносупрессивные дендритные клетки, которые способны продуцировать CCL18, который привлекает Т-клетки, подавляет функцию эффекторных Т-клеток и генерирует Т-регуляторные клетки путем секреции больших количеств IL-10. [ 10 ] [ 21 ] Более того, воздействие CCL18 на макрофаги вызывает их созревание в спектре #M2, что способствует иммуносупрессии и заживлению. [ 9 ]
Участие в болезни
[ редактировать ]Аберрантная экспрессия CCL18 наблюдается при многих заболеваниях, и считается, что эти аномальные паттерны экспрессии играют ключевую роль в этих заболеваниях. [ 6 ] В этой таблице показан список всех заболеваний, в которых участвует CCL18.
Рак молочной железы
[ редактировать ]Наиболее изученным заболеванием, в котором участвует CCL18, является рак молочной железы, при котором CCL18 индуцирует метастазирование клеток рака молочной железы путем связывания с PITPNM3. [ 15 ] Возможно, CCL18 при раке молочной железы действует как иммуносупрессивный цитокин, генерируя Т-регуляторные клетки, генерируя иммуносупрессивные дендритные клетки и макрофаги и привлекая эффекторные Т-клетки к этим дендритным клеткам и макрофагам, чтобы отменить их противораковые функции и позволить раку чтобы избежать иммунной системы.
Аутоиммунитет и гиперчувствительность
[ редактировать ]CCL18 высоко экспрессируется при гиперчувствительности, опосредованной Т-хелперами 2 , и аутоиммунных заболеваниях, таких как астма и артрит . [ 13 ] CCL18 экспрессируется на гораздо более высоких уровнях у пациентов с аллергией по сравнению со здоровыми пациентами и агрессивно реагирует на безобидные антигены. [ 13 ] У пациентов с аллергией также было более высокое количество активированных Т-клеток в легких, что позволяет предположить, что рекрутирование этих клеток CCL18 способствует гиперчувствительности. Помимо гиперчувствительности легких, эти закономерности наблюдались и у пациентов с дерматитом . [ 6 ] Кроме того, аналогичная картина наблюдалась и у пациентов с артритом, где CCL18 экспрессировался дендритными клетками с гораздо большей скоростью у больных пациентов. [ 22 ] Однако при артрите, возможно, повышение CCL18 является попыткой подавить эффекторные Т-хелперы 1, которые являются самореактивными.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ENSG00000278167, ENSG00000278006 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000275385, ENSG00000278167, ENSG00000278006 — Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Хиэсима К., Имаи Т., Баба М., Шудай К., Исидзука К., Накагава Т., Цурута Дж., Такея М., Сакаки Ю., Такацуки К., Миура Р., Опденаккер Г., Ван Дамм Дж., Йоши О., Номияма Х. (август 1997 г.). «Новый человеческий хемокин CC PARC, который наиболее гомологичен воспалительному белку макрофагов-1 альфа/LD78 альфа и хемотаксичен для Т-лимфоцитов, но не для моноцитов» . Дж. Иммунол . 159 (3): 1140–9. дои : 10.4049/jimmunol.159.3.1140 . ПМИД 9233607 . S2CID 6071325 .
- ^ Jump up to: а б Политц О, Коделя В, Гийо П, Орфанос С.Э., Гердт С. (февраль 2000 г.). «Псевдоэксоны и регуляторные элементы в геномной последовательности бета-хемокина, альтернативного CC-хемокина, связанного с активацией макрофагов (AMAC)-1». Цитокин . 12 (2): 120–6. дои : 10.1006/cyto.1999.0538 . ПМИД 10671296 .
- ^ Тасаки Ю., Фукуда С., Иио М., Миура Р., Имаи Т., Сугано С., Йоши О., Хьюз А.Л., Номияма Х. (февраль 1999 г.). «Ген хемокина PARC (SCYA18), полученный путем слияния двух генов, подобных MIP-1alpha/LD78alpha». Геномика . 55 (3): 353–7. дои : 10.1006/geno.1998.5670 . ПМИД 10049593 .
- ^ Jump up to: а б с д и Шутизер Э., Ричмонд А., Ван Дамм Дж. (июль 2005 г.). «Участие хемокинового лиганда 18 CC (CCL18) в нормальных и патологических процессах» . Дж. Леукок. Биол . 78 (1): 14–26. дои : 10.1189/jlb.1204712 . ПМЦ 2665283 . ПМИД 15784687 .
- ^ Jump up to: а б с д Беллинхаузен И., Ройтер С., Мартин Х., Максейнер Дж., Люксембургер У., Тюречи О., Граббе С., Таубе К., Салога Дж. (декабрь 2012 г.). «Увеличенное производство CCL18 толерогенными дендритными клетками связано с ингибированием аллергической реактивности дыхательных путей» . Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 130 (6): 1384–93. дои : 10.1016/j.jaci.2012.08.039 . ПМИД 23102918 .
- ^ Феррара Дж., Блек Б., Ришельди Л., Рейбман Дж., Фаббри Л.М., Ром В.Н., Кондос Р. (декабрь 2008 г.). «Микобактерия туберкулеза индуцирует экспрессию CCL18 в макрофагах человека» . Скан. Дж. Иммунол . 68 (6): 668–74. дои : 10.1111/j.1365-3083.2008.02182.x . ПМИД 18959625 .
- ^ Jump up to: а б с д Шрауфстаттер И.Ю., Чжао М., Халдояниди С.К., Discipio RG (апрель 2012 г.). «Хемокин CCL18 вызывает созревание культивируемых моноцитов в макрофаги спектра М2» . Иммунология . 135 (4): 287–98. дои : 10.1111/j.1365-2567.2011.03541.x . ПМЦ 3372745 . ПМИД 22117697 .
- ^ Jump up to: а б с Вулкано М, Стрюф С, Скапини П, Кассателла М, Бернаскони С, Бонекки Р, Каллери А, Пенна Г, Адорини Л, Луини В, Мантовани А, Ван Дамм Дж, Соццани С (апрель 2003 г.). «Уникальная регуляция производства CCL18 созревающими дендритными клетками» . Дж. Иммунол . 170 (7): 3843–9. дои : 10.4049/jimmunol.170.7.3843 . ПМИД 12646652 .
- ^ Адема Г.Дж., Хартгерс Ф., Верстратен Р., де Врис Э., Марланд Г., Менон С., Фостер Дж., Сюй Ю., Нуйен П., МакКланахан Т., Бэкон К.Б., Фигдор К.Г. (июнь 1997 г.). «Хемокин CC, полученный из дендритных клеток, который преимущественно привлекает наивные Т-клетки». Природа . 387 (6634): 713–7. Бибкод : 1997Natur.387..713A . дои : 10.1038/42716 . hdl : 2066/27106 . ПМИД 9192897 . S2CID 4311897 .
- ^ Шенивесс С, Чанг И, Аззауи И, Айт Яхья С, Моралес О, Пле С, Фусса А, Тоннель АВ, Дельхем Н, Иссель Х, Ворг Х, Валларт Б, Цикопулос А (июль 2012 г.). «Легочный CCL18 рекрутирует регуляторные Т-клетки человека» . Дж. Иммунол . 189 (1): 128–37. doi : 10.4049/jimmunol.1003616 . hdl : 20.500.12210/39240 . ПМИД 22649201 .
- ^ Jump up to: а б с д де Надай П., Шарбонье А.С., Шенивесс С., Сенешаль С., Фурнье С., Жиле Дж., Ворг Х., Чанг И., Госсет П., Валларт Б., Тоннель А.Б., Лассаль П., Цикопулос А. (май 2006 г.). «Участие CCL18 в аллергической астме» . Дж. Иммунол . 176 (10): 6286–93. дои : 10.4049/jimmunol.176.10.6286 . ПМИД 16670340 .
- ^ Ли ХЮ, Цуй XY, Ву В, Ю ФЮ, Яо ХР, Лю Цюй, Чен JQ (октябрь 2013 г.). «Pyk2 и Src опосредуют передачу сигналов к метастазам рака молочной железы, индуцированным CCL18». Дж. Селл. Биохим . 115 (3): 596–603. дои : 10.1002/jcb.24697 . ПМИД 24142406 . S2CID 8411960 .
- ^ Jump up to: а б Чэнь Дж, Яо Ю, Гун С, Ю Ф, Су С, Чэнь Дж, Лю Б, Дэн Х, Ван Ф, Линь Л, Яо Х, Су Ф, Андерсон К.С., Лю Ц, Юэн МЭ, Яо Икс, Сонг Е (апрель 2011 г.). «CCL18 из опухолеассоциированных макрофагов способствует метастазированию рака молочной железы посредством PITPNM3» . Раковая клетка . 19 (4): 541–55. дои : 10.1016/j.ccr.2011.02.006 . ПМК 3107500 . ПМИД 21481794 .
- ^ Катюсс Дж., Воллнер С., Лейк М., Шреттнер П., Шрауфштеттер И., Бургер М. (ноябрь 2010 г.). «Ослабление ответов CXCR4 с помощью CCL18 в В-клетках острого лимфоцитарного лейкоза». Дж. Селл. Физиол . 225 (3): 792–800. дои : 10.1002/jcp.22284 . ПМИД 20568229 . S2CID 24889239 .
- ^ Jump up to: а б Ислам С.А., Линг М.Ф., Люнг Дж., Шреффлер В.Г., Ластер А.Д. (сентябрь 2013 г.). «Идентификация человеческого CCR8 как рецептора CCL18» (PDF) . Дж. Эксп. Мед . 210 (10): 1889–98. дои : 10.1084/jem.20130240 . ПМЦ 3782048 . ПМИД 23999500 .
- ^ Коделя В., Мюллер С., Политц О., Хакий Н., Орфанос К.Э., Гердт С. (февраль 1998 г.). «Альтернативный CC-хемокин-1, связанный с активацией макрофагов, новый структурный гомолог макрофагального воспалительного белка-1 альфа с Th2-ассоциированным паттерном экспрессии» . Дж. Иммунол . 160 (3): 1411–8. дои : 10.4049/jimmunol.160.3.1411 . ПМИД 9570561 . S2CID 46401617 .
- ^ Бруна-Ромеро О, Шмиг Дж, Дель Валь М, Бушле М, Цуджи М (март 2003 г.). «Специфический для дендритных клеток хемокин, полученный из дендритных клеток CC-хемокин 1, усиливает защитный клеточно-опосредованный иммунитет к мышиной малярии» . Дж. Иммунол . 170 (6): 3195–203. дои : 10.4049/jimmunol.170.6.3195 . ПМИД 12626578 .
- ^ Линдхаут Э., Виссерс Дж.Л., Хартгерс ФК, Хейбенс Р.Дж., Шаренборг Н.М., Фигдор К.Г., Адема Г.Дж. (март 2001 г.). «Специфический для дендритных клеток CC-хемокин DC-CK1 экспрессируется дендритными клетками зародышевого центра и привлекает CD38-негативные лимфоциты мантийной зоны B» . Дж. Иммунол . 166 (5): 3284–9. дои : 10.4049/jimmunol.166.5.3284 . ПМИД 11207283 .
- ^ Аззауи И, Яхия С.А., Чанг Ю, Ворг Х, Моралес О, Фан Ю, Делхем Н, Пле С, Тоннель А.Б., Валларт Б, Цикопулос А (сентябрь 2011 г.). «CCL18 дифференцирует дендритные клетки в толерогенные клетки, способные стимулировать регуляторные Т-клетки у здоровых людей» . Кровь . 118 (13): 3549–58. дои : 10.1182/blood-2011-02-338780 . ПМИД 21803856 .
- ^ Рэдстейк Т.Р., ван дер Вурт Р., тен Бруммельхейс М., де Ваал Малефийт М., Луман М., Фигдор К.Г., ван ден Берг В.Б., Баррера П., Адема Г.Дж. (март 2005 г.). «Увеличенная экспрессия CCL18, CCL19 и CCL17 дендритными клетками пациентов с ревматоидным артритом и регуляция с помощью гамма-рецепторов Fc» . Энн. Реум. Дис . 64 (3): 359–67. дои : 10.1136/ard.2003.017566 . ПМК 1755402 . ПМИД 15331393 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека Расположение генома CCL18 и CCL18 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .