ФОКС3

ФОКС3
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 3QRF, 4WK8
Идентификаторы
Псевдонимы	FOXP3 , AIID, DIETER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, вилочная коробка P3
Внешние идентификаторы	Опустить : 300292 ; МГИ : 1891436 ; Гомологен : 8516 ; Генные карты : FOXP3 ; ОМА : FOXP3 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. X chromosome (human) Band Xp11.23 Start 49,250,438 bp End 49,270,477 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. X chromosome (mouse) Band X A1.1|X 3.41 cM Start 7,439,883 bp End 7,461,484 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in gonad testicle tendon of biceps brachii lymph node cecum appendix blood tonsil gallbladder granulocyte Top expressed in urethra male urethra blastocyst embryo pharynx thymus meninges tail of embryo dentate gyrus of hippocampal formation granule cell neural layer of retina More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function sequence-specific DNA binding NF-kappaB binding transcription corepressor activity nucleic acid binding transcription factor activity, RNA polymerase II distal enhancer sequence-specific binding protein binding histone deacetylase binding DNA-binding transcription factor activity NFAT protein binding histone acetyltransferase binding metal ion binding DNA binding protein homodimerization activity DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding Cellular component nucleus intracellular anatomical structure cytoplasm nucleoplasm protein-containing complex Biological process negative regulation of cell population proliferation negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity B cell homeostasis regulation of isotype switching to IgG isotypes myeloid cell homeostasis negative regulation of inflammatory response positive regulation of interleukin-4 production regulation of immunoglobulin production regulation of transcription by RNA polymerase II regulation of T cell anergy negative regulation of interleukin-6 production tolerance induction to self antigen regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of DNA-binding transcription factor activity positive regulation of T cell tolerance induction negative regulation of immune response negative regulation of interferon-gamma production tolerance induction regulatory T cell differentiation positive regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of interleukin-2 production positive regulation of histone acetylation negative regulation of interleukin-5 production negative regulation of chronic inflammatory response CD4-positive, CD25-positive, alpha-beta regulatory T cell differentiation positive regulation of transcription by RNA polymerase II negative regulation of activated T cell proliferation positive regulation of gene expression negative regulation of interleukin-4 production negative regulation of interleukin-10 production negative regulation of tumor necrosis factor production T cell homeostasis negative regulation of CREB transcription factor activity negative regulation of T-helper 17 cell differentiation T cell activation positive regulation of immature T cell proliferation in thymus positive regulation of regulatory T cell differentiation negative regulation of transcription by RNA polymerase II positive regulation of peripheral T cell tolerance induction positive regulation of transforming growth factor beta1 production negative regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of lymphocyte proliferation negative regulation of histone acetylation negative regulation of interleukin-17 production response to virus negative regulation of histone deacetylation CD4-positive, CD25-positive, alpha-beta regulatory T cell lineage commitment positive regulation of CD4-positive, CD25-positive, alpha-beta regulatory T cell differentiation negative regulation of T cell proliferation chromatin remodeling cytokine production negative regulation of T cell cytokine production negative regulation of isotype switching to IgE isotypes T cell receptor signaling pathway positive regulation of T cell anergy transcription, DNA-templated T cell mediated immunity negative regulation of gene expression anatomical structure morphogenesis regulation of Wnt signaling pathway regulation of regulatory T cell differentiation Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 50943 20371 Вместе ENSG00000049768 ENSMUSG00000039521 ЮниПрот Q9BZS1 Q99JB6 RefSeq (мРНК) НМ_001114377 НМ_014009 НМ_001199347 НМ_001199348 НМ_054039 RefSeq (белок) НП_001107849 НП_054728 НП_001186276 НП_001186277 НП_473380 Местоположение (UCSC) Chr X: 49,25 – 49,27 Мб Chr X: 7,44 – 7,46 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

FOXP3 ( forkhead box P3), также известный как скурфин , представляет собой белок, участвующий в иммунной системы . реакциях FOXP3, член семейства белков FOX , по-видимому, действует как главный регулятор регуляторного пути развития и функционирования регуляторных Т-клеток . Регуляторные Т-клетки обычно подавляют иммунный ответ. При раке избыток активности регуляторных Т-клеток может помешать иммунной системе уничтожить раковые клетки. При аутоиммунном заболевании дефицит активности регуляторных Т-клеток может позволить другим аутоиммунным клеткам атаковать собственные ткани организма.

Хотя точный механизм контроля еще не установлен, белки FOX принадлежат к вилкообразной/ крылатой спирали семейству регуляторов транскрипции и, как предполагается, осуществляют контроль посредством аналогичных ДНК взаимодействий связывания во время транскрипции . В модельных системах регуляторных Т-клеток фактор транскрипции FOXP3 занимает промоторы генов, участвующих в регуляторной функции Т-клеток, и может ингибировать транскрипцию ключевых генов после стимуляции рецепторов Т-клеток.

Структура

FOXP3 человека Гены содержат 11 кодирующих экзонов . Границы экзонов и интронов идентичны в кодирующих областях генов мыши и человека. По данным анализа геномной последовательности ген FOXP3 картируется на p плече ( Х -хромосомы в частности, X p 11.23).

Физиология

Foxp3 является специфическим маркером природных Т-регуляторных клеток ( nTregs , линия Т-клеток ) и адаптивных/индуцированных Т-регуляторных клеток (a/iTregs), также идентифицируемых с помощью других менее специфичных маркеров, таких как CD25 или CD4 5RB. В исследованиях на животных Treg, экспрессирующие Foxp3, играют решающую роль в передаче иммунной толерантности , особенно аутотолерантности.

Индукция или введение Foxp3-положительных Т-клеток в исследованиях на животных приводило к заметному снижению тяжести (аутоиммунных) заболеваний на моделях диабета , рассеянного склероза , астмы , воспалительных заболеваний кишечника , тиреоидита и заболеваний почек . Испытания на людях с использованием регуляторных Т-клеток для лечения реакции «трансплантат против хозяина» показали эффективность.

Дальнейшие исследования показали, что Т-клетки более пластичны по своей природе, чем считалось первоначально. Это означает, что использование регуляторных Т-клеток в терапии может быть рискованным, поскольку Т-регуляторные клетки, переданные пациенту, могут превратиться в Т-хелперы 17 (Th17), которые являются провоспалительными, а не регуляторными клетками. Клетки Th17 являются провоспалительными и производятся в тех же условиях, что и a/iTreg. Клетки Th17 продуцируются под влиянием TGF-β и IL-6 (или IL-21), тогда как a/iTreg продуцируются исключительно под влиянием TGF-β, поэтому разница между провоспалительным и прорегуляторным сценарием заключается в следующем. наличие одного интерлейкина. IL-6 или IL-21 обсуждается в иммунологических лабораториях как окончательная сигнальная молекула. Исследования на мышах указывают на IL-6, тогда как исследования на людях показали IL-21. Foxp3 является основным фактором транскрипции, контролирующим Т-регуляторные клетки (T _reg или CD4 ⁺ клетки). CD4 ⁺ клетки представляют собой лейкоциты, ответственные за защиту животных от чужеродных захватчиков, таких как бактерии и вирусы. Дефекты в способности функционировать этого гена могут вызвать синдром IPEX (IPEX), также известный как синдром Х-сцепленного аутоиммунитета-иммунодефицита, а также многочисленные виды рака. В то время как CD4 ⁺ клетки жестко регулируются и требуют нескольких факторов транскрипции, таких как STAT -5 и AhR, чтобы стать активными и правильно функционировать. Foxp3 был идентифицирован как главный регулятор линии T _reg . Foxp3 может действовать либо как активатор транскрипции, либо как супрессор в зависимости от того, какие регуляторы, такие как деацетилазы и ацетилазы гистонов , действуют на него. Также известно, что ген Foxp3 преобразует наивные Т-клетки в T- _reg- клетки, которые способны оказывать супрессивное действие in vivo и in vitro, что позволяет предположить, что Foxp3 способен регулировать экспрессию молекул, опосредующих супрессию. Выяснение генов-мишеней Foxp3 может иметь решающее значение для понимания подавляющих способностей T- _reg -клеток.

Патофизиология

При заболеваниях человека изменения количества регуляторных Т-клеток, в частности тех, которые экспрессируют Foxp3, обнаруживаются при ряде болезненных состояний. Например, у пациентов с опухолями имеется локальный относительный избыток Foxp3-положительных Т-клеток, который подавляет способность организма подавлять образование раковых клеток. И наоборот, пациенты с аутоиммунным заболеванием , таким как системная красная волчанка (СКВ), имеют относительную дисфункцию Foxp3-положительных клеток. мутирует при IPEX синдроме нарушение иммунной регуляции , полиэндокринопатия энтеропатия и , Ген Foxp3 также ( Х -сцепленная ). Многие пациенты с IPEX имеют мутации в ДНК -связывающем домене FOXP3.

У мышей мутация Foxp3 ( мутация сдвига рамки считывания , приводящая к отсутствию в белке домена вилкоголовки) ответственна за «Scurfy», Х-сцепленный рецессивный мутант мыши, который приводит к летальности гемизиготных самцов через 16–25 дней после рождения. У этих мышей наблюдается сверхпролиферация CD 4. ⁺ Т-лимфоциты, обширная полиорганная инфильтрация и повышение уровня многочисленных цитокинов . Этот фенотип подобен фенотипу, при котором отсутствует экспрессия CTLA-4 , TGF-β , человеческого заболевания IPEX или делеция гена Foxp3 у мышей («пожелтевшие мыши»). Патология, наблюдаемая у шелушащихся мышей, по-видимому, является результатом неспособности должным образом регулировать CD4. ⁺ Т-клеточная активность. У мышей со сверхэкспрессией гена Foxp3 наблюдается меньшее количество Т-клеток. Остальные Т-клетки имеют плохой пролиферативный и цитолитический ответы и плохую интерлейкина-2 продукцию , хотя развитие тимуса кажется нормальным. Гистологический анализ показывает, что в периферических лимфоидных органах , особенно в лимфатических узлах , отсутствует необходимое количество клеток.

Роль в раке

Помимо роли Foxp3 в регуляторной дифференцировке Т-клеток, многочисленные данные указывают на то, что Foxp3 играет важную роль в развитии рака.

Сообщалось о снижении экспрессии Foxp3 в образцах опухолей, полученных от пациентов с раком молочной железы, простаты и яичников, что указывает на то, что Foxp3 является потенциальным геном-супрессором опухоли. Экспрессия Foxp3 также была обнаружена в образцах опухолей, полученных от других типов рака, включая рак поджелудочной железы, меланому, печени, мочевого пузыря, щитовидной железы и шейки матки. Однако в этих отчетах не анализировались соответствующие нормальные ткани, поэтому оставалось неясным, является ли Foxp3 про- или противоопухолевой молекулой в этих опухолях.

Две линии функциональных доказательств убедительно подтверждают, что Foxp3 служит фактором супрессии транскрипции опухолей при развитии рака. Во-первых, Foxp3 подавляет экспрессию онкогенов HER2, Skp2, SATB1 и MYC и индуцирует экспрессию генов-супрессоров опухолей P21 и LATS2 в клетках рака молочной железы и простаты. Во-вторых, сверхэкспрессия Foxp3 при меланоме. Клеточные линии рака глиомы, молочной железы, простаты и яичников вызывают глубокие ингибирующие рост эффекты in vitro и in vivo. Однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения в будущих исследованиях.

Foxp3 является рекрутером других противоопухолевых ферментов, таких как CD39 и CD8 . Сверхэкспрессия CD39 обнаруживается у пациентов с несколькими типами рака, такими как меланома , лейкемия , рак поджелудочной железы , рак толстой кишки и рак яичников . Эта сверхэкспрессия может защищать опухолевые клетки, позволяя им создать «фазу побега». «Фаза ускользания» раковой опухоли — это когда опухоль быстро растет и становится клинически невидимой, становясь независимой от внеклеточного матрикса и создавая собственное иммуносупрессивное опухолевое микроокружение. Последствия достижения раковой клеткой «фазы побега» заключаются в том, что она позволяет ей полностью уклоняться от иммунной системы, что снижает иммуногенность и способность быть клинически обнаруженной, что позволяет ей прогрессировать и распространяться по всему организму. Также известно, что у некоторых больных раком наблюдается большее количество мутировавшего CD4. ⁺ клетки. Эти мутировавшие клетки затем будут производить большие количества TGF-β и IL- 10 (трансформирующий фактор роста β и ингибирующий цитокин соответственно), которые будут подавлять сигналы иммунной системы и позволят опухоли уйти. Таким образом, полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может способствовать развитию рака, такого как рак желудка, путем влияния на активность Treg -клеток и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . В одном эксперименте 15-мерный синтетический пептид P60 смог ингибировать способность Foxp3 функционировать. P60 сделал это, проникнув в клетки и затем связавшись с Foxp3, что препятствует способности Foxp3 перемещаться в ядро. Из-за этого Foxp3 больше не мог должным образом подавлять факторы транскрипции NF -kB и NFAT ; оба из которых представляют собой белковые комплексы, которые регулируют транскрипцию ДНК, выработку цитокинов и выживание клеток. Это подавляет способность клетки осуществлять апоптоз и останавливает собственный клеточный цикл, что потенциально может позволить пораженной раковой клетке выжить и размножиться.

Аутоиммунный

Мутации или нарушения регуляторного пути Foxp3 могут привести к органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет 1 типа . Эти мутации влияют на тимоциты, развивающиеся в тимусе . Регулируемые Foxp3, именно эти тимоциты во время тимопоэза трансформируются в зрелые Treg-клетки тимусом. Было обнаружено, что пациенты с аутоиммунным заболеванием системной красной волчанкой (СКВ) обладают мутациями Foxp3, которые влияют на процесс тимопоэза, препятствуя правильному развитию T- _reg -клеток в тимусе. Эти неисправные Т- _рег -клетки не могут эффективно регулироваться факторами транскрипции , что заставляет их атаковать здоровые клетки, что приводит к этим органоспецифичным аутоиммунным заболеваниям. Другой способ, с помощью которого Foxp3 помогает поддерживать гомеостаз аутоиммунной системы, заключается в регуляции экспрессии молекул, опосредующих супрессию. Например, Foxp3 способен облегчить транслокацию внеклеточного аденозина в цитоплазму. Он делает это, задействуя CD39 , фермент, ограничивающий скорость, который жизненно важен для подавления опухоли и гидролизует АТФ до АДФ , чтобы регулировать иммуносупрессию в различных популяциях клеток.

См. также

• Аутоиммунный регулятор (АИРЭ)
• Аутоиммунитет
• Центральная толерантность
• Иммунитет
• синдром IPEX
• Лимфоциты
• Тимоцит

Дальнейшее чтение

• Ву Й, Борд М, Хейсмейер В, Фейерер М, Лапан А.Д., Страуд Дж.К., Бейтс Д.Л., Го Л., Хан А., Зиглер С.Ф., Матис Д., Бенуа С., Чен Л., Рао А. (июль 2006 г.). «FOXP3 контролирует регуляторную функцию Т-клеток посредством сотрудничества с NFAT» . Клетка . 126 (2): 375–87. дои : 10.1016/j.cell.2006.05.042 . ПМИД   16873067 . S2CID   16812549 .
• Шмидт-Вебер CB, Блазер К. (сентябрь 2005 г.). «Роль транскрипционного фактора FOXP3 в иммунной регуляции аллергической астмы». Текущие отчеты об аллергии и астме . 5 (5): 356–61. дои : 10.1007/s11882-005-0006-z . ПМИД   16091206 . S2CID   22184975 .
• Ли Б, Саманта А, Сонг Х, Фуруучи К., Яконо К.Т., Кеннеди С., Кацумата М., Сауаф С.Дж., Грин М.И. (август 2006 г.). «Ансамбли FOXP3 в регуляции Т-клеток». Иммунологические обзоры . 212 : 99–113. дои : 10.1111/j.0105-2896.2006.00405.x . ПМИД   16903909 . S2CID   34425860 .
• Зиглер С.Ф. (январь 2007 г.). «FOXP3: больше не только для регуляторных Т-клеток» . Европейский журнал иммунологии . 37 (1): 21–3. дои : 10.1002/eji.200636929 . ПМИД   17183612 .
• Баккетта Р., Гамбинери Э., Ронкароло М.Г. (август 2007 г.). «Роль регуляторных Т-клеток и FOXP3 в заболеваниях человека». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (2): 227–35, викторина 236–7. дои : 10.1016/j.jaci.2007.06.023 . ПМИД   17666212 .
• Охс Х.Д., Торгерсон Т.Р. (2007). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленное наследование: модель аутоагрессии». Иммуноопосредованные заболевания . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 601. стр. 27–36. дои : 10.1007/978-0-387-72005-0_3 . ISBN  978-0-387-72004-3 . ПМИД   17712989 .
• Лонг Э., Вуд К.Дж. (август 2007 г.). «Понимание FOXP3: прогресс на пути к достижению толерантности к трансплантации» . Трансплантация . 84 (4): 459–61. дои : 10.1097/01.tp.0000275424.52998.ad . ПМИД   17713426 .
• Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–95. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК   310948 . ПМИД   11076863 .
• Чатила Т.А., Блейзер Ф., Хо Н., Ледерман Х.М., Вулгаропулос К., Хелмс К., Боукок А.М. (декабрь 2000 г.). «JM2, кодирующий белок, связанный с головкой вилки, мутирует при Х-сцепленном синдроме аутоиммунно-аллергической дисрегуляции» . Журнал клинических исследований . 106 (12): R75–81. дои : 10.1172/JCI11679 . ПМК   387260 . ПМИД   11120765 .
• Вильдин Р.С., Рамсделл Ф., Пик Дж., Фаравелли Ф., Казанова Дж.Л., Бьюист Н., Леви-Лахад Э., Маццелла М., Гуле О., Перрони Л., Брикарелли Ф.Д., Бирн Г., МакЮэн М., Пролл С., Эпплби М., Брунков М.Э. ( январь 2001 г.). «Х-сцепленный неонатальный сахарный диабет, синдром энтеропатии и эндокринопатии является человеческим эквивалентом мышиного налета». Природная генетика . 27 (1): 18–20. дои : 10.1038/83707 . ПМИД   11137992 . S2CID   24484380 .
• Шуберт Л.А., Джеффри Э., Чжан Ю., Рамсделл Ф., Зиглер С.Ф. (октябрь 2001 г.). «Скурфин (FOXP3) действует как репрессор транскрипции и регулирует активацию Т-клеток» . Журнал биологической химии . 276 (40): 37672–9. дои : 10.1074/jbc.M104521200 . ПМИД   11483607 .
• Кобаяши И., Сиари Р., Ямада М., Кавамура Н., Окано М., Яра А., Игучи А., Исикава Н., Арига Т., Сакияма Ю., Окс Х.Д., Кобаяши К. (декабрь 2001 г.). «Новые мутации FOXP3 у двух японских пациентов с иммунной дисрегуляцией, полиэндокринопатией, энтеропатией, Х-сцепленным синдромом (IPEX)» . Журнал медицинской генетики . 38 (12): 874–6. дои : 10.1136/jmg.38.12.874 . ПМЦ   1734795 . ПМИД   11768393 .
• Томмазини А, Феррари С, Моратто Д, Бадолато Р, Бониотто М, Пирулли Д, Нотаранжело ЛД, Андолина М (октябрь 2002 г.). «Анализ инактивации Х-хромосомы у женщины-носителя мутации FOXP3» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 130 (1): 127–30. дои : 10.1046/j.1365-2249.2002.01940.x . ПМК   1906506 . ПМИД   12296863 .
• Бассуни В.М., Ихара К., Сасаки Й., Куромару Р., Коно Х., Мацуура Н., Хара Т. (июнь 2003 г.). «Функциональный полиморфизм в области промотора/энхансера гена FOXP3/Scurfin, связанный с диабетом 1 типа». Иммуногенетика . 55 (3): 149–56. дои : 10.1007/s00251-003-0559-8 . ПМИД   12750858 . S2CID   51692367 .
• Уокер М.Р., Каспрович Д.Д., Герсук В.Х., Бенард А., Ван Ландеген М., Бакнер Дж.Х., Зиглер С.Ф. (ноябрь 2003 г.). «Индукция FoxP3 и приобретение Т-регуляторной активности стимулированными CD4+CD25-Т-клетками человека» . Журнал клинических исследований . 112 (9): 1437–43. дои : 10.1172/JCI19441 . ПМК   228469 . ПМИД   14597769 .
• Оуэн С.Дж., Дженнингс С.Э., Имри Х., Лашо А., Бриджес Н.А., Читам Т.Д., Пирс Ш.Х. (декабрь 2003 г.). «Мутационный анализ гена FOXP3 и доказательства генетической гетерогенности при иммунодисрегуляции, полиэндокринопатии, синдроме энтеропатии» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (12): 6034–9. дои : 10.1210/jc.2003-031080 . ПМИД   14671208 .

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о синдроме IPEX
• FOXP3 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)