синдром IPEX
| синдром IPEX | |
|---|---|
| Другие имена | Аутоиммунная энтеропатия 1 типа [ 1 ] |
 | |
| Синдром IPEX наследуется Х-сцепленным рецессивным путем. | |
| Специальность | Иммунология  |
| Симптомы | Лимфаденопатия [ 2 ] |
| Причины | Мутация гена FOXP3 [ 1 ] |
| Метод диагностики | Семейный анамнез, Генетический тест [ 1 ] |
| Уход | ППП (пищевое назначение), циклоспорин А и FK506, трансплантация костного мозга [ 3 ] [ 4 ] |
Иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром ( IPEX-синдром ) — редкое аутоиммунное заболевание . Это один из аутоиммунных полиэндокринных синдромов . Чаще всего IPEX проявляется аутоиммунной энтеропатией , дерматитом (экземой) и аутоиммунной эндокринопатией (чаще всего диабетом 1 типа ), но существуют и другие проявления. [ 5 ]
IPEX вызван мутациями в гене FOXP3 , который кодирует фактор транскрипции forkhead box P3 ( FOXP3 ). FOXP3 широко считается главным регулятором линии регуляторных Т-клеток (Treg ) . [ 6 ] [ 7 ] Мутация FOXP3 может привести к дисфункции CD4 + Т рег . У здоровых людей Т- рег поддерживают иммунный гомеостаз . [ 8 ] При наличии вредной мутации FOXP3 T- reg не функционируют должным образом и вызывают аутоиммунитет . [ 8 ] [ 9 ]
Начало IPEX обычно происходит в младенчестве . Если не лечить, это часто приводит к летальному исходу в возрасте 2 или 3 лет. [ 10 ] [ 11 ] Трансплантация костного мозга обычно считается лучшим вариантом лечения. [ 11 ] IPEX поражает исключительно мужчин и наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу; [ 1 ] [ 2 ] женщины-носители патогенных мутаций FOXP3 не имеют симптомов, и случаи заболевания среди женщин не известны. [ 4 ]
Презентация
[ редактировать ]Классическая триада
[ редактировать ]Классическая триада описывает наиболее распространенные симптомы IPEX: трудноизлечимую диарею , диабет 1 типа и экзему . Симптомы обычно начинаются вскоре после рождения. [ 12 ]
Другие симптомы включают, среди прочего, заболевание щитовидной железы , почек дисфункцию , заболевания крови , частые инфекции, аутоиммунную гемолитическую анемию и пищевую аллергию. [ 10 ]
Эндокринопатия
[ редактировать ]Наиболее распространенной эндокринопатией , связанной с IPEX, является диабет 1 типа , особенно неонатальный диабет . При этом типе диабета иммунная система атакует клетки, производящие инсулин . Это делает поджелудочную железу неспособной вырабатывать инсулин . Диабет может необратимо повредить поджелудочную железу . [ 13 ]
Распространены также заболевания щитовидной железы. [ 14 ]
Энтеропатия
[ редактировать ]Наиболее распространенной энтеропатией , связанной с IPEX, является трудноизлечимая диарея . рвота и гастрит Также распространены . Другие проявления включают глютеновую болезнь , язвенный колит и кишечную непроходимость . [ 14 ]
Кожные проявления
[ редактировать ]Наиболее распространенной формой поражения кожи является дерматит . Может протекать в трех формах: экзематоформной (преимущественно атопический дерматит ), ихтиозиформной, псориазоформной или комбинированной. Другие кожные проявления могут включать хейлит , ониходистрофию и алопецию . [ 14 ]
Ранний период жизни
[ редактировать ]Пациенты IPEX обычно рождаются с нормальным весом и ростом в срок. Тем не менее, первые симптомы могут проявиться уже в первые дни жизни. [ 15 ] и в некоторых зарегистрированных случаях у новорожденных отмечалась задержка внутриутробного развития и наличие мекония в околоплодных водах . [ 16 ]
Генетика
[ редактировать ]
FOXP3 ген
[ редактировать ]Синдром IPEX наследуется у мужчин по Х-сцепленному рецессивному типу через ген FOXP3 . FOXP3 Цитогенетическая локализация — Xp11.23. [ 6 ] [ 7 ] Ген FOXP3 имеет 12 экзонов , а его открытая рамка полного считывания кодирует 431 аминокислоту . FOXP3 является членом семейства транскрипционных факторов FKH и содержит богатый пролином (PRR) аминоконцевой домен, домены центрального цинкового пальца (ZF) и лейциновой молнии (LZ), важные для белок-белковых взаимодействий. Он также имеет карбокси-концевой домен FKH, необходимый для ядерной локализации и ДНК-связывающей активности. У человека экзоны 2 и 7 могут быть сплайсированы и исключены из белка . [ 17 ]
FOXP3 Мутации
[ редактировать ]большое разнообразие мутаций Было обнаружено , включая замены одного основания, делеции и мутации сплайсинга. Данные за 2018 год описывают более 70 мутаций в гене FOXP3, приводящих к синдрому IPEX. За последнее десятилетие это число резко выросло. [ 18 ] было известно всего 20 мутаций FOXP3 . В 2010 г. в литературе [ 19 ] Некоторые мутации вызывают нарушение экспрессии FOXP3 , что приводит к дефекту продукции T- reg . У этих людей нет циркулирующих CD4+/CD25+/FOXP3+ T- reg- клеток. Было описано снижение экспрессии FOXP3, и у этих людей могут быть нормальные уровни дисфункционального белка, что приводит к легким симптомам в неонатальном периоде или в более позднем возрасте. Другие люди не экспрессируют белок FOXP3. [ 20 ] Распространенным местом мутации FOXP3, приводящей к экспрессии неправильного белка, является ДНК-связывающий домен, называемый доменом «вилка» . Мутация делает усеченный белок неспособным связываться со своим сайтом связывания ДНК . Это ухудшает его функцию в отношении T- reg развития и функционирования . Отсутствие или дисфункция Т- рег вызывает аутоиммунные симптомы. [ 19 ]
Пути FOXP3
[ редактировать ]FOXP3 может функционировать как репрессор , так и транс -активатор T -reg -клеток в зависимости от его взаимодействия с другими белками. Экспрессия FOXP3 характеризуется контролем транскрипции , влиянием на эпигенетические изменения и посттранскрипционные модификации . N-концевой репрессорный домен FOXP3 может изменять транскрипцию или эпигенетическую регуляцию T- reg -клеток. Транскрипционная активность изменяется за счет взаимодействия между N-концевым доменом и Eos , который связывается с CtBP1 и образует корепрессорный комплекс. Этот комплекс связывает IL2 промотор и позволяет FOXP3 подавлять транскрипцию IL2 в T- reg- клетках. FOXP3 образует комплексы с гистондеацетилазой (HDAC)7 , HDAC9 и гистон-ацетилтрансферазой TIP60 , что изменяет эпигенетическую активность T- reg -клеток. N-концевой домен FOXP3 также может противодействовать факторам транскрипции RORγ и RORα, тем самым ингибируя TH17 дифференцировку клеток . FOXP3 связан с передачей сигналов TCR с помощью нижестоящих факторов транскрипции. Все эти данные подтверждают важность FOXP3 в регуляции транскрипционной активности и репрессии T. reg ячейки. [ 17 ]
Диагностика
[ редактировать ]Раннее выявление заболевания имеет решающее значение, поскольку IPEX имеет высокий уровень смертности , если его не лечить. [ 20 ] IPEX обычно диагностируется на основании следующих критериев: [ 1 ] [ 4 ]
- Клиническая триада
- Семейная история
- Лабораторные данные: повышенная в сыворотке концентрация IgE , эозинофилия , аутоиммунная анемия и снижение количества клеток FOXP3 Treg.
- Генетическое тестирование : тестирование одного гена и мультигенная панель.
Уход
[ редактировать ]
Людям с IPEX обычно требуется поддерживающая помощь в больнице. Наиболее распространенным является диетотерапия при энтеропатии и инсулинотерапия при СД1. Лечение IPEX, как правило, направлено на устранение симптомов, снижение аутоиммунитета и/или лечение вторичных состояний. Обычно лечение включает иммуносупрессию. [ 11 ]
Используемые препараты включают:
В настоящее время стандартным лечением IPEX является трансплантация костного мозга. Если достигается химеризм донор-реципиент, люди с IPEX могут достичь полной ремиссии. [ 11 ]
Исследовать
[ редактировать ]В 1982 году Пауэл и др. опубликовали отчет о семье из 19 мужчин, страдающих Х-сцепленным синдромом с такими симптомами, как полиэндокринопатия и диарея. Наиболее распространенными симптомами в этой семье были тяжелая энтеропатия, СД1 и дерматит. Только 2 из 19 больных мальчиков в семье дожили до 3-летнего возраста. Эти особи дожили до 10 и 30 лет. [ 21 ] Исследование Пауэла сейчас считается первой документацией IPEX. [ нужна ссылка ]
грязная мышь
[ редактировать ]Скарфи — это тип модельной мыши, используемой для иммунологических исследований. У мышей Scurfy были вставлены две пары оснований в ген FOXP3 . Это приводит к мутации сдвига рамки считывания в гене FOXP3, и экспрессируемый белок усекается, вызывая функциональную недостаточность Treg-клеток. Затем аутореактивный CD4 + Т-клетки и воспалительные клетки вызывают повреждение тканей. [ 22 ] У шелушащихся мышей увеличены селезенка и лимфатические узлы , косоглазые красные глаза и чешуйчатая или «взъерошенная» кожа. Мыши также имеют проблемы с иммунитетом и, как правило, умирают примерно через 3 недели после рождения. [ 18 ] В период с 2000 по 2001 год многочисленные исследования подтвердили, что IPEX является человеческим эквивалентом паршивых мышей и что за это отвечает ген FOXP3. [ 10 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и «Орфанет: иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром» . www.orpha.net . Проверено 18 апреля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б «Иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия, сцепленная с Х-хромосомой | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 09.01.2019 . Проверено 16 апреля 2017 г.
- ^ Эйзенбарт Г.С. (13 декабря 2010 г.). Иммуноэндокринология: научные и клинические аспекты . Springer Science & Business Media. стр. 129–138. ISBN 9781603274784 .
- ^ Jump up to: а б с Ганнибал М., Торгерсон Т. (1 января 1993 г.). «IPEX-синдром» . В РА, Адам М.П., Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Ледбеттер Н., Меффорд Х. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301297 . обновление 2011 г.
- ^ «Эбаза» . www.embase.com . Проверено 4 апреля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б «IPEX-синдром» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 апреля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б «Ген FOXP3» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 апреля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Хуан, Цяньру; Лю, Сюй; Чжан, Юцзя; Хуан, Цзинъяо; Ли, Дэн; Ли, Бин (20 января 2020 г.). «Молекулярные особенности и терапевтические перспективы иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии, Х-сцепленного синдрома» . Журнал генетики и геномики . 47 (1): 17–26. дои : 10.1016/j.jgg.2019.11.011 . ISSN 1673-8527 . ПМИД 32081609 . S2CID 211231953 .
- ^ Баккетта, Роза; Барзаги, Федерика; Ронкароло, Мария-Грация (апрель 2018 г.). «От синдрома IPEX до мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции: синдром IPEX и FOXP3» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. Бибкод : 2018NYASA1417....5B . дои : 10.1111/nyas.13011 . ПМИД 26918796 . S2CID 11149833 .
- ^ Jump up to: а б с Баккетта, Роза; Барзаги, Федерика; Ронкароло, Мария-Грация (2018). «От синдрома IPEX до мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции: синдром IPEX и FOXP3» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. Бибкод : 2018NYASA1417....5B . дои : 10.1111/nyas.13011 . ПМИД 26918796 . S2CID 11149833 .
- ^ Jump up to: а б с д Бен-Сковронек, Ивона (2021 г.). «Синдром IPEX: генетика и варианты лечения» . Гены . 12 (3): 323. doi : 10.3390/genes12030323 . ISSN 2073-4425 . ПМЦ 7995986 . ПМИД 33668198 .
- ^ Пак Дж.Х., Ли К.Х., Чон Б., Окс Х.Д., Ли Дж.С., Джи Х.И. и др. (июнь 2020 г.). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный (IPEX) синдром: систематический обзор» . Обзоры аутоиммунитета . 19 (6): 102526. doi : 10.1016/j.autrev.2020.102526 . ПМИД 32234571 . S2CID 214768010 .
- ^ Центр по контролю и профилактике заболеваний (11 марта 2022 г.). «Что такое диабет 1 типа?» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 16 апреля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с Пак, Джэ Хён; Ли, Кым Хва; Чон, Бокён; Окс, Ганс Д.; Ли, Джун Сок; Ну и дела, Хон Юнг; Со, Сеун; Гым, Донгиль; Пиччирилло, Сириако А.; Эйзенхут, Майкл; ван дер Влит, Ханс Дж.; Ли, Дживон М.; Кронбихлер, Андреас; Ко, Ёнхи; Шин, Джэ Иль (01.06.2020). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный (IPEX) синдром: систематический обзор» . Обзоры аутоиммунитета . 19 (6): 102526. doi : 10.1016/j.autrev.2020.102526 . ISSN 1568-9972 . ПМИД 32234571 . S2CID 214768010 .
- ^ Барзаги Ф., Пассерини Л., Баккетта Р. (2012). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, х-сцепленный синдром: парадигма иммунодефицита с аутоиммунитетом» . Границы в иммунологии . 3 : 211. дои : 10.3389/fimmu.2012.00211 . ПМЦ 3459184 . ПМИД 23060872 .
- ^ Ксавье-да-Сильва ММ, Морейра-Филью К.А., Сузуки Э., Патрисио Ф., Коутиньо А., Карнейро-Сампайо М. (февраль 2015 г.). «IPEX у плода: отчет двух семей и обзор литературы» . Клиническая иммунология . 156 (2): 131–40. дои : 10.1016/j.clim.2014.12.007 . ПМИД 25546394 .
- ^ Jump up to: а б Баккетта, Роза; Барзаги, Федерика; Ронкароло, Мария-Грация (2018). «От синдрома IPEX до мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. Бибкод : 2018NYASA1417....5B . дои : 10.1111/nyas.13011 . ISSN 1749-6632 . ПМИД 26918796 .
- ^ Jump up to: а б Баккетта Р., Барзаги Ф., Ронкароло М.Г. (апрель 2018 г.). «От синдрома IPEX до мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. Бибкод : 2018NYASA1417....5B . дои : 10.1111/nyas.13011 . ПМИД 26918796 .
- ^ Jump up to: а б Михельс А.В., Готлиб П.А. (май 2010 г.). «Аутоиммунные полигландулярные синдромы». Обзоры природы. Эндокринология . 6 (5): 270–7. дои : 10.1038/nrendo.2010.40 . ПМИД 20309000 . S2CID 20395564 .
- ^ Jump up to: а б Китчароенсаккул, Маливан; Купер, Меган А. (01 января 2020 г.), Роуз, Ноэль Р.; Маккей, Ян Р. (ред.), «Глава 28 - Аутоиммунитет при первичных иммунодефицитных расстройствах» , Аутоиммунные заболевания (шестое издание) , Academic Press, стр. 513–532, doi : 10.1016/b978-0-12-812102- 3.00028-2 , ISBN 978-0-12-812102-3 , S2CID 208377306 , получено 29 января 2021 г.
- ^ Пауэлл, Беркли Р.; Буист, Нил Р.М.; Стенцель, Питер (1982). «Х-сцепленный синдром диареи, полиэндокринопатии и смертельной инфекции в младенчестве» . Журнал педиатрии . 100 (5): 731–737. дои : 10.1016/s0022-3476(82)80573-8 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 7040622 .
- ^ Йылмаз О.К., Хаберле С., Чжан М., Фрицлер М.Дж., Энк А.Х., Хадащик Э.Н. (2019). «У шелушащихся мышей развиваются признаки синдрома перекрытия заболеваний соединительной ткани и смешанного заболевания соединительной ткани в отсутствие регуляторных Т-клеток» . Границы в иммунологии . 10 : 881. дои : 10.3389/fimmu.2019.00881 . ПМК 6491778 . ПМИД 31068947 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Баккетта Р., Барзаги Ф., Ронкароло М.Г. (апрель 2018 г.). «От синдрома IPEX до мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. Бибкод : 2018NYASA1417....5B . дои : 10.1111/nyas.13011 . ПМИД 26918796 .
- Барзаги Ф, Пассерини Л, Баккетта Р (1 января 2012 г.). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, х-сцепленный синдром: парадигма иммунодефицита с аутоиммунитетом» . Границы в иммунологии . 3 : 211. дои : 10.3389/fimmu.2012.00211 . ПМЦ 3459184 . ПМИД 23060872 .
- Эльзуки А.Ю., Харфи Х.А., Назер Х., Стэплтон Ф.Б., О В., Уитли Р.Дж. (10 января 2012 г.). Учебник клинической педиатрии . Springer Science & Business Media. ISBN 9783642022029 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]