синдром Барта
| Синдром Барта | |
|---|---|
| Другие имена | 3-Метилглутаконовая ацидурия II типа, Х-сцепленная кардиоскелетная миопатия и нейтропения, BTHS, Кардиоскелетная миопатия с нейтропенией и аномальными митохондриями, Синдром кардиоскелетной миопатии-нейтропении |
 | |
| Кардиолипин | |
| Специальность | Эндокринология  |
| Симптомы | Дилатационная кардиомиопатия , нейтропения , низкорослость , мышечная слабость . [1] |
| Осложнения | Сердечная недостаточность , задержка моторики, инфекции . [1] |
| Обычное начало | Младенчество. [1] |
| Причины | Генетическая мутация . [1] |
| Прогноз | Снижение продолжительности жизни. [1] |
| Частота | 1-9 / 1 000 000 [2] |
Синдром Барта ( СБТС ) — редкое, но серьезное Х-сцепленное генетическое заболевание , вызванное изменениями в структуре и метаболизме фосфолипидов. Оно может поражать многие системы организма (хотя в основном характеризуется выраженной детской кардиомиопатией ) и потенциально смертельно. [3] Синдром диагностируется почти исключительно у мужчин.
Презентация
[ редактировать ]
К основным характеристикам этого мультисистемного заболевания, хотя и не всегда, относятся: кардиомиопатия (дилатационная или гипертрофическая, возможно с некомпактностью левого желудочка и/или фиброэластозом эндокарда), [4] [5] нейтропения (хроническая, циклическая или интермиттирующая), [5] недоразвитая скелетная мускулатура и мышечная слабость , [6] задержка роста, [5] непереносимость физической нагрузки , нарушения кардиолипина, [7] [8] и 3-метилглутаконовая ацидурия . [5] Это может быть связано с мертворождением . [9]
Синдром Барта проявляется по-разному при рождении. Большинство пациентов при рождении гипотоничны; проявлять признаки кардиомиопатии в течение первых нескольких месяцев жизни; и испытывают замедление роста в первый год, несмотря на адекватное питание. По мере взросления пациентов их рост и вес значительно отстают от средних показателей. Хотя у большинства пациентов интеллект нормальный, у значительной части пациентов также наблюдаются легкие или умеренные нарушения обучаемости. Физическая активность также затруднена из-за замедленного мышечного развития и мышечной гипотонии. Многие из этих расстройств проходят после полового созревания. Рост ускоряется в период полового созревания, и многие пациенты достигают нормального взрослого роста. [10]
Кардиомиопатия является одним из наиболее тяжелых проявлений синдрома Барта. Миокард расширяется, снижая систолическую накачку желудочков. По этой причине у большинства больных наблюдается левое утолщение ( гипертрофия ) миокарда. Хотя кардиомиопатия может быть опасной для жизни, она обычно проходит или значительно улучшается у пациентов с синдромом Барта после полового созревания. [10]
Нейтропения , заболевание гранулоцитов, которое приводит к снижению выработки нейтрофилов, основных защитников организма от бактериальных инфекций, является еще одним тяжелым проявлением синдрома Барта. В целом, более низкие уровни нейтрофилов делают пациента более уязвимым к бактериальным инфекциям; [4] однако у пациентов с синдромом Барта имеются сообщения об относительно меньшем количестве бактериальных инфекций по сравнению с пациентами, не страдающими синдромом Барта, с нейтропенией. [11]
Причина
[ редактировать ]Ген тафаззина TAZ ( , также называемый G4.5 или NG_009634 ) высоко экспрессируется в сердечной и скелетной мышце; продукт его гена, Taz1p, действует как ацилтрансфераза в сложном метаболизме липидов . [7] [8] Любой тип мутации TAZ (миссенс, нонсенс, делеция, сдвиг рамки и/или сплайсинг) тесно связан с синдромом Барта. [12]
В 2008 году доктор Кулик обнаружил, что у каждого пациента с синдромом Барта, которого он проверял, были отклонения в уровне кардиолипина — липида, обнаруженного внутри митохондрий клеток. [13] Кардиолипин тесно связан с белками цепи переноса электронов и мембранной структурой митохондрии , энергопроизводящей органеллы клетки. iPLA2-VIA был предложен в качестве мишени для лечения. [14]
Ген тафаззина человека имеет длину более 10 000 пар оснований, полноразмерная мРНК NM_000116 имеет длину 1919 нуклеотидов и кодирует 11 экзонов с предсказанной длиной белка 292 аминокислоты и молекулярной массой 33,5 кДа. Он расположен по адресу Xq28; [15] длинное плечо Х-хромосомы. Это объясняет Х-сцепленную природу синдрома Барта.
Есть несколько сообщений о женщинах, которые являются бессимптомными носителями мутации TAZ. Любой из их детей может унаследовать модифицированный ген с вероятностью 50%, при этом у мужчин разовьется синдром Барта, а женщины сами станут носителями. Таким образом, жизненно важно собрать семейный анамнез пациентов с синдромом Барта для определения генетического риска. В идеале любой мужчина, имеющий матрилинейную связь с человеком с синдромом Барта, должен пройти тестирование на мутацию(и) TAZ. Поскольку фенотип может сильно различаться даже среди больных братьев и сестер, симптоматика (или ее отсутствие) сама по себе недостаточна для диагностики. [16]
Диагностика
[ редактировать ]Ранняя диагностика синдрома сложна, но имеет решающее значение. Клинические проявления синдрома Барта весьма разнообразны, единственным общим знаменателем является раннее начало и выраженная кардиомиопатия. Диагноз устанавливается на основании нескольких анализов, среди которых могут быть анализы крови (нейтропения, количество лейкоцитов), анализ мочи (повышение уровня органических кислот в моче), эхокардиография (УЗИ сердца для оценки (и выявления нарушений) структуры, функции сердца). и состояние), а также, при обоснованном подозрении на синдром Барта, секвенирование ДНК (для проверки статуса гена TAZ).
Дифференциальный диагноз
[ редактировать ]В зависимости от симптомов на момент обращения дифференциальный диагноз может включать другие наследственные и/или алиментарные причины (дилатационной) кардиомиопатии и (циклической или идиопатической) нейтропении.
Уход
[ редактировать ]В настоящее время лечения синдрома Барта не существует, хотя с некоторыми симптомами можно успешно справиться. Клинические испытания возможных методов лечения продолжаются, и предварительные исследования по TAZ замене гена , опосредованной AAV9, проводимые Университетом Флориды, оказались многообещающими. Однако необходимы дополнительные исследования и (до)клинические испытания, прежде чем генная терапия получит право на одобрение FDA в качестве метода лечения. [17] [18]
Эпидемиология
[ редактировать ]Синдром Барта, сцепленный с Х-хромосомой, диагностируется преимущественно у мужчин (по состоянию на июль 2009 г.: более 120 мужчин). [12] ), хотя к 2012 году был зарегистрирован случай заболевания среди женщин. [19]
Считается, что информация о синдроме сильно занижена из-за сложности (ранней) диагностики. [20] Сообщения о заболеваемости и распространенности в международной литературе различаются; Считается, что около 1 из каждых 454 000 человек страдает синдромом Барта. Заболеваемость оценивается в диапазоне от 1:140 000 (Юго-Западная Англия, Южный Уэльс) до 1:300 000–1:400 000 живорождений (США). [ нужна ссылка ] Географическое распределение однородно: пациенты (и члены их семей) находятся на всех континентах (с известными случаями, например, в США, Канаде, Европе, Японии, Южной Африке, Кувейте и Австралии). [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Синдром был назван в честь доктора Питера Барта (род. 1932), голландского детского невролога, за его исследование и открытие синдрома в 1983 году. [6] Он описал родословную , показывающую, что это наследственный признак, а не «передающееся» (то есть инфекционное) заболевание. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]- 3-метилглутаконовая ацидурия
- некомпактная кардиомиопатия : здесь также присутствуют мутации пораженных генов при синдроме Барта.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и «Синдром Барта: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Проверено 13 августа 2023 г.
- ^ «Сирота: синдром Барта» . orpha.net . Проверено 13 августа 2023 г.
- ^ Клейпул С.М., Бунтеунг П., Маккаффери Дж.М., Лу Дж.А., Келер С.М. (декабрь 2008 г.). «Кардиолипинтрансацилаза, тафаззин, связывается с двумя различными респираторными компонентами, что дает представление о синдроме Барта» . Мол. Биол. Клетка . 19 (12): 5143–55. doi : 10.1091/mbc.E08-09-0896 . ПМК 2592642 . ПМИД 18799610 .
- ^ Jump up to: а б Спенсер К.Т., Брайант Р.М., Дэй Дж. и др. (август 2006 г.). «Сердечный и клинический фенотип при синдроме Барта». Педиатрия . 118 (2): e337–46. дои : 10.1542/пед.2005-2667 . ПМИД 16847078 . S2CID 23163528 .
- ^ Jump up to: а б с д Келли Р.И., Читэм Дж.П., Кларк Б.Дж. и др. (ноябрь 1991 г.). «Х-сцепленная дилатационная кардиомиопатия с нейтропенией, задержкой роста и 3-метилглутаконовой ацидурией» . Журнал педиатрии . 119 (5): 738–47. дои : 10.1016/S0022-3476(05)80289-6 . ПМИД 1719174 .
- ^ Jump up to: а б Барт П.Г., Шольте Х.Р., Берден Дж.А. и др. (декабрь 1983 г.). «Х-сцепленное митохондриальное заболевание, поражающее сердечную мышцу, скелетные мышцы и нейтрофильные лейкоциты». Журнал неврологических наук . 62 (1–3): 327–55. дои : 10.1016/0022-510X(83)90209-5 . ПМИД 6142097 . S2CID 22790290 .
- ^ Jump up to: а б Шламе М., Келли Р.И., Фейгенбаум А. и др. (декабрь 2003 г.). «Фосфолипидные нарушения у детей с синдромом Барта» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 42 (11): 1994–9. дои : 10.1016/j.jacc.2003.06.015 . ПМИД 14662265 .
- ^ Jump up to: а б Врекен П., Валианпур Ф., Нейтманс Л.Г. и др. (декабрь 2000 г.). «Дефектное ремоделирование кардиолипина и фосфатидилглицерина при синдроме Барта». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 279 (2): 378–82. дои : 10.1006/bbrc.2000.3952 . ПМИД 11118295 .
- ^ Стюард К.Г., Ньюбери-Экоб Р.А., Гастингс Р. и др. (октябрь 2010 г.). «Синдром Барта: Х-сцепленная причина кардиомиопатии плода и мертворождения» . Пренат. Диагностика . 30 (10): 970–6. дои : 10.1002/pd.2599 . ПМЦ 2995309 . ПМИД 20812380 .
- ^ Jump up to: а б Келли Р.И., [цитировано 6 декабря 2011 г.]. «Синдром Барта - Х-сцепленная кардиомиопатия и нейтропения». Кафедра педиатрии, Медицинские учреждения Джонса Хопкинса. Доступно: «Синдром Барта — Х-сцепленная кардиомиопатия и нейтропения» . Архивировано из оригинала 14 декабря 2004 г. Проверено 19 декабря 2004 г.
- ^ Фонд синдрома Барта, 28 июня 2011 г. «Диагностика синдрома Барта». Доступно: «Фонд синдрома Барта: Дом» . Архивировано из оригинала 26 апреля 2012 г. Проверено 6 декабря 2011 г.
- ^ Jump up to: а б «Фонд синдрома Барта: Дом» . Архивировано из оригинала 23 сентября 2009 г. Проверено 17 апреля 2009 г.
- ^ Кулик В., ван Ленте Х., Стет Ф.С. и др. (февраль 2008 г.). «Анализ пятен крови с использованием ВЭЖХ-тандемной масс-спектрометрии для выявления синдрома Барта» . Клиническая химия . 54 (2): 371–8. дои : 10.1373/clinchem.2007.095711 . ПМИД 18070816 .
- ^ Малхотра А., Эдельман-Новемский И., Сюй Ю. и др. (февраль 2009 г.). «Роль кальций-независимой фосфолипазы А2 в патогенезе синдрома Барта» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 106 (7): 2337–41. Бибкод : 2009PNAS..106.2337M . дои : 10.1073/pnas.0811224106 . ПМК 2650157 . ПМИД 19164547 .
- ^ Бион С., Д'Адамо П., Маэстрини Э., Гедеон А.К., Болуис П.А., Тониоло Д. (апрель 1996 г.). «Новый Х-сцепленный ген G4.5 отвечает за синдром Барта». Природная генетика . 12 (4): 385–9. дои : 10.1038/ng0496-385 . ПМИД 8630491 . S2CID 23539265 .
- ^ Феррейра, Карлос; Пьер, Жермен; Томпсон, Рид; Вернон, Хилари (9 июля 2020 г.). «Синдром Барта» . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 25299040 . Проверено 28 ноября 2023 г.
- ^ Сузуки-Хатано, Сильвели; Саха, Мадхурима; Риццо, Скайлар А.; Витко, Рэйчел Л.; Госикер, Беннетт Дж.; Раманатан, Манашви; Состек, Меган С.; Джонс, Майкл Д.; Канг, Питер Б. (2 августа 2018 г.). , опосредованная AAV, «Замена гена TAZ восстанавливает митохондриальную и кардиоскелетную функцию при синдроме Барта» . Генная терапия человека . 30 (2): 139–154. дои : 10.1089/hum.2018.020 . ISSN 1043-0342 . ПМК 6383582 . ПМИД 30070157 .
- ^ «Генная терапия заболеваний сердца и скелетных мышц демонстрирует многообещающие результаты в доклинической модели | UF Health, Университет здравоохранения Флориды» . 13 декабря 2018 г.
- ^ Коссон Л., Тутэн А., Симар Г., Кулик В., Матиас Г., Гише А., Бласко Х., Маакарун-Вермес З., Вайян МК, Ле Канек С., Шантепи А., Лабарт Ф (май 2012 г.). «Синдром Барта у пациентки». Мол Генет Метаб . 106 (1): 115–20. дои : 10.1016/j.ymgme.2012.01.015 . ПМИД 22410210 .
- ^ Кантли А.М., Шокроллахи К., Аллен Дж.Т., Лант П.В., Ньюбери-Экоб Р.А., Стюард К.Г. (сентябрь 1999 г.). «Генетический анализ гена G4.5 в семьях с подозрением на синдром Барта». Журнал педиатрии . 135 (3): 311–5. дои : 10.1016/S0022-3476(99)70126-5 . ПМИД 10484795 .