Синдром Гроба-Лоури
| Синдром Гроба-Лоури | |
|---|---|
 | |
| Х-сцепленное доминантное наследование | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Коффина-Лоури — генетическое заболевание , которое является Х-сцепленным доминантным и вызывает серьезные психические проблемы, иногда связанные с аномалиями роста, сердечными аномалиями, кифосколиозом , а также слуховыми и зрительными аномалиями.
Презентация
[ редактировать ]Симптомы заболевания более выражены у мужчин, которым обычно диагностируют в раннем детстве. У детей с CLS наблюдаются когнитивные нарушения различной степени тяжести. Дополнительные нервно-мышечные особенности включают апноэ во сне , мышечную спастичность, прогрессирующую потерю мышечной силы и тонуса, приводящую к параплегии или частичному параличу. Пострадавшие люди подвергаются повышенному риску инсульта . У некоторых пациентов возникают приступы падения, вызванные стимулами (SIDA, эпизоды временного паралича без потери сознания), вызванные непредсказуемыми раздражителями окружающей среды (прикосновение, запахи, звуки и т. д.). Эпизоды SIDA становятся более частыми по мере прогрессирования заболевания и становятся частыми в подростковом возрасте у мужчин. Дополнительные клинико-физические особенности включают маленькие мягкие руки с заостренными пальцами. Выраженная архитектура лица, такая как приплюснутый нос, широко расставленные и наклоненные вниз глаза, выступающий лоб и широкий рот с большими губами, считаются совпадающими чертами лица у пациентов с этим расстройством. Некоторые люди испытывают потерю слуха. Другие отображают кифосколиоз (разнонаправленное искривление позвоночника), который может привести к затруднению дыхания и/или легочной гипертензии . Могут возникнуть кардиореспираторные осложнения, поэтому пациентам с CLS рекомендуется проходить регулярный мониторинг нарушений позвоночника. Физические осмотры, компьютерная томография и рентгенография являются стандартными методами оценки. [ нужна ссылка ]
Причины
[ редактировать ]вызван мутациями гена RPS6KA3 Синдром . [ 1 ] Этот ген расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp22.2). Ген RPS6KA3 образует белок , который участвует в передаче сигналов внутри клеток . Исследователи полагают, что этот белок помогает контролировать активность других генов и играет важную роль в работе мозга. Белок участвует в сигнальных путях клеток, которые необходимы для обучения, формирования долговременной памяти и выживания нервных клеток. Белок RSK2, кодируемый геном RPS6KA3, представляет собой киназу , которая фосфорилирует некоторые субстраты, такие как CREB и гистон H3 . RSK2 участвует в дистальном конце сигнального пути Ras/MAPK . Мутации в RPS6KA3 нарушают функцию белка, но неясно, как недостаток этого белка вызывает признаки и симптомы синдрома Коффина-Лоури. На данный момент обнаружено более 120 мутаций. [ 2 ] У некоторых людей с признаками синдрома Коффина-Лоури не выявлены мутации в гене RPS6KA3. В этих случаях причина состояния неизвестна. [ нужна ссылка ]
Это состояние наследуется по Х-сцепленному доминантному типу. Заболевание считается Х-сцепленным, если ген, вызывающий заболевание, расположен на Х-хромосоме (одной из двух половых хромосом). Наследование является доминантным, если одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. [ нужна ссылка ]
У большинства мальчиков с синдромом Коффина-Лоури в семье не наблюдалось этого заболевания. Эти случаи вызваны новыми мутациями гена RPS6KA3 (мутации de novo). Новая мутация означает, что ни у одного из родителей нет измененного гена, но пострадавший человек может передать его своим детям. [ нужна ссылка ]
Генетика
[ редактировать ]Синдром Коффина-Лоури — это Х-сцепленное заболевание, возникающее в результате мутаций потери функции в гене RPS6KA3, который кодирует RSK2 ( рибосомальная киназа S6 2). В RPS6KA3 были идентифицированы множественные мутации, которые могут вызвать заболевание, включая миссенс-мутации , нонсенс-мутации , вставки и делеции. У людей с CLS редко поражаются родители, что позволяет предположить, что большинство случаев возникают в результате мутаций de novo в зародышевой линии. Отсутствие закономерности наследования может быть связано с тем, что больные люди вряд ли станут родителями детей. Однако в 20–30% случаев имеется семейный анамнез заболевания. В этих случаях расстройство обычно наследуется от материнского родителя. Поскольку RPS6KA3 расположен на Х-хромосоме, у мужчин (обладающих только одной копией Х-хромосомы) симптомы проявляются более серьезно, чем у женщин. Зараженные самки обычно имеют одну мутированную копию гена RPS6KA3 и одну копию дикого типа. Случайная инактивация одной копии Х-хромосомы у женщин смягчает влияние наличия мутантного аллеля. Иногда самки рождаются с двумя мутировавшими аллелями. В этих случаях симптомы столь же серьезны, как и у мужчин с заболеванием. [ 3 ]
Клеточная физиология
[ редактировать ]
Мутации в гене RPS6KA3 могут привести к экспрессии белка RSK2 (рибосомальной киназы S6 2) со сниженной или отсутствующей киназной функцией. RSK2 является нижестоящим компонентом каскада MAPK ( митоген-активируемой протеинкиназы ), который сам по себе является киназой. RSK2 фосфорилирует клеточные белки (включая гистон H3 и CREB), которые регулируют экспрессию генов эукариот. У лиц с синдромом Коффина-Лоури фосфорилирование регуляторов транскрипции снижено из-за ослабления активности киназы RSK2. RSK2 обычно активируется киназой ERK MAP. Мутированный RSK2 может быть неспособен активироваться ERK, или его киназная активность может быть снижена, несмотря на активацию ERK. Наиболее распространенной мутацией в RPS6KA3 является ранний стоп-кодон, который не способен продуцировать функциональный белок, что указывает на то, что этиология заболевания, скорее всего, возникает из-за эффектов потери функции. Также было показано, что мутации замещения (которые изменяют одну аминокислоту) приводят к заболеванию. RSK2 высоко экспрессируется в мозге, особенно в неокортекс , гиппокамп и клетки Пуркинье , которые участвуют в когнитивных функциях и поведении. Есть некоторые экспериментальные доказательства того, что RSK2 регулирует синаптическую передачу и пластичность типов нейрональных клеток. [ 3 ]
Диагностика
[ редактировать ]Заболевшие люди часто имеют низкий рост. Поведенческие симптомы включают агрессию и депрессию, но они могут быть вторичными по отношению к эмоциональным последствиям значительных физических недостатков, связанных с этим расстройством. [ 4 ]
У пациентов Гроба-Лоури могут возникнуть трудности с жеванием и глотанием, для которых существуют диагностические исследования. Среди них - видеофлюороскопическая оценка глотания (VFSE), шкала жевательной эффективности Карадумана и шкала аспирации проникновения (PAS), которая используется для оценки случайного аспирирования частиц пищи. [ 5 ] Инструмент педиатрической оценки (PEDI-EAT-10) также включает измерение тяжести дисфагии (затруднения глотания). Молекулярно -генетическое тестирование можно использовать для подтверждения генетического диагноза синдрома Коффина-Лоури или для оценки риска беременности в затронутых семьях. [ нужна ссылка ]
Таблица симптомов:
- Обычно симптомы, указанные как «редкие», встречаются в более тяжелых случаях.
| Симптом | Описание | Частота (мужской) | Частота (женский) | При первом наблюдении | Прогноз | Уход |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Когнитивные нарушения | Умственная отсталость | Самый тяжелый | Диапазон от тяжелого до относительно нормального интеллекта. | Переменная | ||
| Апноэ во сне | Расстройство сна, при котором дыхание начинается/останавливается, человек часто храпит. | Более распространенный | Менее распространено | Прогрессивный | СИПАП-аппарат | |
| Мышечная спастичность | Жесткие мышцы | Наиболее распространенный | Менее распространено | Мышечные релаксанты | ||
| Потеря мышечной силы | Параплегия или частичный паралич | Физиотерапия | ||||
| Задержка речи | Ограниченный словарный запас | Наиболее распространенный | Наименее распространенный | Логопедия | ||
| Сердечно-сосудистые осложнения | митрального клапана Дисфункция , застойная сердечная недостаточность. | Самый тяжелый | Общий | Преждевременная смерть | ||
| Гладить | Нарушение притока крови к мозгу | |||||
| Судороги | Внезапные, нерегулярные движения тела, которые могут быть резкими. | Общий | Общий | 1 год и старше | В зависимости от степени тяжести может привести к смерти | Лекарства, такие как вальпроат |
| Атаки, вызванные стимулом (SIDA) | Мгновенная потеря мышечного тонуса в результате внезапного неожиданного тактильного слухового раздражителя, но без потери сознания. | Редко, но наблюдается | Редко, но наблюдается | Подростковый возраст | Прогрессивный | Назначаемые бензодиазепины |
| Маленькие/мягкие/мясистые руки | Более распространенный | Менее распространено | При рождении | |||
| Конические пальцы | Более распространенный | Менее распространено | При рождении | |||
| Приплюснутый нос | Наиболее распространенный | Наименее распространенный, но изменчивый | Детство | |||
| Широко расставленные/наклоненные вниз глаза | Наиболее распространенный | Наименее распространенный, но изменчивый | При рождении | |||
| Выступающий лоб | Выступающий лоб | Наиболее распространенный | Наименее распространенный, но изменчивый | Раннее младенчество | ||
| Широкий рот/большие губы | Самый тяжелый | Наименее распространенный, но изменчивый | 2 года | Прогрессивный | ||
| Нейросенсорная глухота | Потеря слуха | Наиболее распространенный | Наименее распространенный | Никакого лечения; могут использовать кохлеарные имплантаты или слуховые аппараты | ||
| Кифосколиоз | Аномальное искривление позвоночника в 2 плоскостях, округление позвоночника наружу. | Самый тяжелый | Наименее распространенный | Прогрессивный | Тяжелые кардиореспираторные нарушения и в конечном итоге смерть. | Физиотерапия |
| Маленький рост | Диапазон роста 115–158 см. | Наиболее распространенный | Наименее распространенный | Раннее детство | ||
| Агрессия | Насильственное поведение | рисперидона Рецепт | ||||
| Депрессия | Чувство печали | Очень редко | Самый тяжелый | 20 лет | Психиатрическая терапия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. | |
| Трудности с глотанием | Трудно глотать время | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Трудности при жевании | Трудное время жевания | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Кашель во время еды | Кашель во время еды | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Длительное хрипение | Кашель, сопровождающийся свистящими звуками в груди, продолжающийся длительное время. | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| мокрота | Кашель со слюной и слизью | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Невозможность принимать пищу | Неспособность легко принимать пищу | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация |
Визуализирующие исследования
[ редактировать ]Рентгеновские и нейровизуализационные исследования могут быть полезны для подтверждения диагноза синдрома Коффина-Лоури. Снижение активности рибосомальной киназы S6 в культивируемых фибробластах или трансформированных клетках лимфобластов мужчин указывает на синдром Коффина-Лоури. Исследования активности ферментов не могут быть использованы для диагностики пораженной женщины. [ нужна ссылка ]
Молекулярно-генетическое тестирование образцов крови или клеток мазка из щеки позволяет выявить мутации в гене RSK2. Это тестирование можно использовать для подтверждения, но не исключения диагноза синдрома Коффина-Лоури, поскольку не у всех пострадавших людей имеется обнаруживаемая мутация. [ 6 ]
Уход
[ редактировать ]Лекарства от синдрома Коффина-Лоури не существует. Клинические цели сосредоточены на лечении симптомов. Поскольку дроп-атаки, вызванные стимулом (SIDA), могут привести к физическому вреду пациентам с этим расстройством, использование лекарств для предотвращения или уменьшения количества эпизодов SIDA является приоритетом безопасности. Для защиты пациентов от травм также применялись меры физической предосторожности, включая использование шлема или инвалидной коляски. Поскольку внезапное волнение или испуг могут спровоцировать приступ СИДА, важно свести к минимуму воздействие пугающих раздражителей. Назначаемые лекарства включают бензодиазепины (транквилизаторы, используемые для лечения тревоги), вальпроаты (используемые для лечения эпилепсии и биполярного расстройства ) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (используемые для лечения большой депрессии). Когда пострадавшие люди демонстрируют агрессивное или деструктивное поведение, которое может нанести вред им самим или другим, в конечном итоге может быть назначен антипсихотический препарат рисперидон . Рекомендуется регулярно контролировать развитие позвоночника с помощью рентгенографии и физических осмотров. Эхокардиограммы рекомендуется проводить каждые 5–10 лет для оценки функции и развития сердца. Семьям рекомендуется пройти генетическое консультирование, чтобы понять и подготовиться к уходу за детьми, страдающими синдромом Коффина-Лоури. [ 4 ]
Прогноз
[ редактировать ]Продолжительность жизни может быть значительно сокращена у мужчин с синдромом Коффина-Лоури. Пациенты могут дожить до двадцати с небольшим лет, но обычно умирают молодыми из-за сердечных, респираторных и послеоперационных осложнений. Прогрессирование снижения функции сердца с течением времени может потребовать хирургических вмешательств для противодействия дисфункции митрального клапана , врожденному пороку сердца, открытому артериальному протоку и гипертрофии желудочков . Кифосколиоз может со временем ухудшаться и способствовать развитию этих патологий. [ 3 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Распространенность CLS неизвестна из-за редкости заболевания, но, по оценкам, CLS поражает от 1 из 50 000 до 1 из 100 000 человек. Пренатальное тестирование доступно для проверки на CLS у потомка, если у члена семьи был диагностирован CLS. [ 3 ]
История
[ редактировать ]Гроб-Лоури был впервые описан Грейнджем С. Коффином (род. 1923) в 1966 году и независимо Робертом Брайаном Лоури (род. 1932) в 1971 году. [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] В 1975 году доктор Темтами показал, что эти случаи представляют собой единый синдром. [ нужна ссылка ]
В 1972 году Питер Г. Прокопис и Б. Тернер опубликовали исследование семьи из четырех братьев с синдромом Коффина-Лоури, у которых родственницы женского пола, особенно сестры, имели лишь некоторые легкие уродства и аномалии. [ 9 ] В 1975 году Самия Темтами сообщила о восьми пациентах из трех разных семей с симптомами синдрома Коффина-Лоури, что позволяет предположить, что это заболевание встречается чаще, чем предполагалось, и часто не диагностируется. На основании этих сообщений А.Г. Хантер, Симона Гильгенкранц и И.Д. Янг установили синдром Коффина-Лоури как новый медицинский диагноз и назвали его по имени двух врачей, первоначально описавших его клинические симптомы. Дополнительные тематические исследования с тех пор расширили первоначальный список клинических признаков и симптомов. В 2002 году Хелен Фриссира и Р.Дж. Сименсен выявили делецию трех пар оснований в гене, кодирующем RSK2, что стало первым сообщением о гене, ответственном за болезнь Коффина-Лоури. [ нужна ссылка ]
Культура
[ редактировать ]Фонд синдрома Гроба-Лоури [ 10 ] действует как центр обмена информацией о синдроме Коффина-Лоури и проводит форум для пострадавших семей. Программа подбора семей способствует созданию сообщества и обмену ресурсами для недавних диагнозов. [ 11 ]
Фонд синдрома Коффина-Лоури был создан в 1991 году. Миссия фонда — предоставлять информационные ссылки, ресурсы и базы данных семьям и пациентам, страдающим от этого заболевания, и давать им возможность общаться друг с другом. Семьи и пациенты могут поделиться своим опытом и получить советы на онлайн-сайте фонда, а также найти полезные услуги, поддержку по телефону и ежедневные новости о прогрессе в медицине в понимании и лечении людей, страдающих синдромом Коффина-Лоури. Символом фонда является яблоко, выбранное как олицетворение знаний, женской красоты, бессмертия, возрождения и мира. Фонд обеспечивает сеть поддержки и источник надежды для семей пациентов с синдромом Коффина-Лоури. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Делонуа Ж.П., Дюбос А., Маркес Перейра П., Ханауэр А. (август 2006 г.). «Идентификация новых мутаций в гене RSK2 (RPS6KA3) у пациентов с синдромом Коффина-Лоури». Клин. Жене . 70 (2): 161–6. дои : 10.1111/j.1399-0004.2006.00660.x . ПМИД 16879200 . S2CID 31521326 .
- ^ Перейти обратно: а б Synd/3425 в разделе «Кто это назвал?»
- ^ Перейти обратно: а б с д Маркес Перейра П., Шнайдер А., Паннетье С. и др. «Синдром Гроба-Лоури». Европейский журнал генетики человека 18, 627–633 (2010). два : 10.1038/ejhg.2009.189
- ^ Перейти обратно: а б Роджерс Р.К., Абиди Ф.Е. Синдром Коффина-Лоури . 16 июля 2002 г. [Обновлено 1 февраля 2018 г. В: Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- ^ Кубра Шахан, А. (23 декабря 2019 г.). «Программа обучения жеванию и глотанию при синдроме Коффина-Лоури» .
- ^ «Синдром Гроба Лоури — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)» . RareDiseases.org . Проверено 2 февраля 2017 г.
- ^ Гроб Г.С., Сирис Э., Вегенка Л.К. (1966). «Умственная отсталость с костно-хрящевыми аномалиями». Являюсь. Дж. Дис. Ребенок. 112 (3): 205–213. дои : 10.1001/archpedi.1966.02090120073006 .
- ^ Лоури Б., Миллер-младший, Фрейзер (июнь 1971 г.). «Синдром умственной отсталости нового доминантного гена. Ассоциация с маленьким ростом, суженными пальцами, характерным лицом и возможной гидроцефалией». Являюсь. Дж. Дис. Ребенок . 121 (6): 496–500. doi : 10.1001/archpedi.1971.02100170078009 . ПМИД 5581017 .
- ^ МакКьюсик, Вирджиния, и Книффин, CL (11 ноября 2019 г.). СИНДРОМ КОФИНА-ЛОУРИ; КЛС. Получено с https://www.omim.org/entry/303600.
- ^ "Дом" . www.clsf.info .
- ^ «Фонд синдрома Гроба-Лоури» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Архивировано из оригинала 3 декабря 2016 года . Проверено 29 февраля 2016 г.
Источники
[ редактировать ]Эта статья включает общедоступный текст из Национальной медицинской библиотеки США и Национального института неврологических расстройств и инсульта , заархивированный 15 декабря 2016 г. в Wayback Machine .