Трк-рецептор
| Трк-рецептор | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | Трк |
| ИнтерПро | ИПР020777 |
| Мембраном | 1342 |
Рецепторы Trk представляют собой семейство тирозинкиназ , которые регулируют синапсов силу и пластичность в нервной системе млекопитающих . [ 1 ] [ 2 ] Рецепторы Trk влияют на нейронов выживаемость и дифференцировку посредством нескольких сигнальных каскадов . Однако активация этих рецепторов также оказывает существенное влияние на функциональные свойства нейронов.
Общими лигандами trk-рецепторов являются нейротрофины , семейство факторов роста, имеющих решающее значение для функционирования нервной системы. [ 3 ] Связывание этих молекул высокоспецифично. Каждый тип нейротрофина имеет разную аффинность связывания с соответствующим рецептором Trk. Активация рецепторов Trk путем связывания нейротрофинов может привести к активации сигнальных каскадов, что приводит к стимулированию выживания и другой функциональной регуляции клеток.
Происхождение имени Трк
[ редактировать ]Аббревиатура trk означает тропомиозинового . рецептора киназу ( часто произносится как «трек» ) или киназу тирозинового рецептора [ 1 ] [ 4 ] (а не « рецептор тирозинкиназы » или « киназа, родственная тропомиозину », как это часто ошибочно считают).
Семейство рецепторов Trk названо в честь онкогена trk , идентификация которого привела к открытию его первого члена, TrkA . [ 2 ] Trk , первоначально выявленный при раке толстой кишки , часто (25%) активируется при папиллярном раке щитовидной железы . [ 5 ] Онкоген возник в результате мутации в хромосоме 1 , которая привела к слиянию первых семи экзонов тропомиозина с трансмембранным и цитоплазматическим доменами тогда еще неизвестного рецептора TrkA. [ 4 ] Нормальные рецепторы Trk не содержат аминокислотных последовательностей или последовательностей ДНК, связанных с тропомиозином.
Типы и соответствующие лиганды
[ редактировать ]Тремя наиболее распространенными типами рецепторов trk являются trkA, trkB и trkC. Каждый из этих типов рецепторов имеет различную аффинность связывания с определенными типами нейротрофинов. Различия в передаче сигналов, инициируемых этими разными типами рецепторов, важны для генерации разнообразных биологических ответов.
Нейротрофиновые лиганды Trk-рецепторов представляют собой процессированные лиганды, [ 3 ] это означает, что они синтезируются в незрелых формах, а затем трансформируются путем расщепления протеазой . Незрелые нейротрофины специфичны только к одному общему рецептору p75NTR . Однако расщепление протеазой приводит к образованию нейротрофинов, которые имеют более высокое сродство к соответствующим Trk-рецепторам. Эти процессированные нейротрофины все еще могут связываться с p75NTR, но с гораздо меньшим сродством.
ТркА
[ редактировать ]TrkA представляет собой белок, кодируемый геном NTRK1 и обладающий самым высоким сродством к связывающему фактору роста нервов (NGF). [ 4 ] После того, как NGF связывается с TrkA, это приводит к индуцированной лигандом димеризации, вызывающей аутофосфорилирование сегмента тирозинкиназы , что, в свою очередь, активирует путь Ras/MAPK и путь PI3K/Akt . [ 6 ] NGF является нейротрофическим фактором , и взаимодействие NGF/TrkA имеет решающее значение как для местного, так и для ядерного действия, регулируя конусы роста , подвижность и экспрессию генов, кодирующих биосинтез ферментов нейротрансмиттеров. [ 7 ] Пептидергические ноцицептивные сенсорные нейроны экспрессируют в основном trkA, а не trkB или trkC. Рецептор TrkA связан с несколькими заболеваниями, такими как воспалительный артрит , кератоконус , функциональная диспепсия , а в некоторых случаях чрезмерная экспрессия связана с развитием рака. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] В других случаях, таких как нейробластома, Trk A действует как многообещающий прогностический индикатор, поскольку он потенциально может индуцировать терминальную дифференцировку раковых клеток в зависимости от контекста. [ 11 ]
ТркБ
[ редактировать ]TrkB имеет самое высокое сродство к связыванию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и NT-4 . BDNF является фактором роста, который играет важную роль в выживании и функционировании нейронов центральной нервной системы . Связывание BDNF с рецептором TrkB вызывает многих внутриклеточных каскадов активацию , которые регулируют развитие и пластичность нейронов , долговременную потенциацию и апоптоз . [ 12 ]
Хотя и BDNF, и NT-4 обладают высокой специфичностью к TrkB, они не взаимозаменяемы. [ 13 ] В исследовании на мышах, где экспрессия BDNF была заменена на NT-4, мыши с экспрессией NT4 оказались меньшими по размеру и имели пониженную фертильность. [ 13 ]
Недавние исследования также показали, что рецептор TrkB связан с болезнью Альцгеймера. [ 12 ] и депрессия после внутримозгового кровоизлияния. [ 14 ]
ТркК
[ редактировать ]TrkC обычно активируется путем связывания с NT-3 и мало активируется другими лигандами. (TrkA и TrkB также связывают NT-3, но в меньшей степени. [ 3 ] ) TrkC в основном экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. [ 3 ] Аксоны этих проприоцептивных сенсорных нейронов намного толще , чем аксоны ноцицептивных сенсорных нейронов, экспрессирующих trkA. [ 3 ]
Регуляция p75NTR
[ редактировать ]p75NTR (рецептор нейротрофина p75) влияет на аффинность связывания и специфичность активации рецептора Trk нейротрофинами. Присутствие p75NTR особенно важно для увеличения аффинности связывания NGF с TrkA. [ 3 ] Хотя константы диссоциации p75NTR и TrkA удивительно схожи, их кинетика совершенно различна. [ 3 ] Уменьшение и мутация цитоплазматических и трансмембранных доменов TrkA или p75NTR предотвращают образование сайтов связывания с высоким сродством на TrkA. [ 3 ] Однако связывание лигандов с p75NTR не требуется для обеспечения высокоаффинного связывания. [ 3 ] Таким образом, данные позволяют предположить, что присутствие p75NTR влияет на конформацию TrkA, преимущественно на состояние с сайтом связывания с высоким сродством к NGF. [ 3 ] Неожиданно, хотя присутствие p75NTR необходимо для обеспечения высокоаффинного связывания, связывание NT3 с рецептором не требуется. [ 3 ]
Помимо влияния на сродство и специфичность к рецепторам Trk, рецептор нейротрофина P75 (P75NTR) может также снижать индуцированное лигандом убиквитинирование рецептора и задерживать интернализацию и деградацию рецептора.
Важнейшая роль в дифференциации и функции
[ редактировать ]Выживание и пролиферация клеток-предшественников
[ редактировать ]Многочисленные исследования, как in vivo , так и in vitro , показали, что нейротрофины оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку на нейроэпителиальные предшественники ЦНС, клетки нервного гребня или предшественники кишечной нервной системы . [ 15 ] TrkA, который экспрессирует NGF, не только увеличивает выживаемость ноцирецепторных нейронов C и A дельта классов, но также влияет на функциональные свойства этих нейронов.4 Как упоминалось ранее, BDNF улучшает выживаемость и функцию нейронов ЦНС, особенно холинергических нейронов ЦНС. базальный отдел переднего мозга , а также нейроны гиппокампа и коры головного мозга. [ 16 ]
BDNF принадлежит к семейству нейротрофиновых факторов роста и влияет на выживаемость и функцию нейронов центральной нервной системы, особенно в областях мозга, подверженных дегенерации при БА. BDNF улучшает выживаемость холинергических нейронов базального переднего мозга, а также нейронов гиппокампа и коры головного мозга. [ 16 ]
Было показано, что TrkC, экспрессирующий NT3, способствует пролиферации и выживанию культивируемых клеток нервного гребня , предшественников олигодендроцитов и дифференцировке предшественников нейронов гиппокампа. [ 15 ]
Контроль целевой иннервации
[ редактировать ]Каждый из упомянутых выше нейротрофинов [ нечеткий ] способствует росту нейритов . [ 15 ] Передача сигналов NGF/TrkA регулирует продвижение симпатических нейронов конусов роста ; даже когда нейроны получали адекватную трофическую (поддерживающую и питательную) поддержку, один эксперимент показал, что они не разрастаются в соответствующие компартменты без NGF. [ нечеткий ] [ 15 ] NGF увеличивает иннервацию тканей, которые получают симпатическую или сенсорную иннервацию, и вызывает аберрантную иннервацию в тканях, которые в норме не иннервируются. [ 15 ]
Передача сигналов NGF/TrkA активирует BDNF, который транспортируется как к периферическим, так и к центральным окончаниям ноцирецептивных сенсорных нейронов. [ 15 ] На периферии связывание TrkB/BDNF и связывание TrkB/ NT-4 резко сенсибилизирует ноцирецептивный путь, требующий присутствия тучных клеток . [ 15 ]
Функция сенсорного нейрона
[ редактировать ]Trk-рецепторы и их лиганды (нейротрофины) также влияют на функциональные свойства нейронов. [ 15 ] И NT-3 , и BDNF важны для регуляции и развития синапсов, образующихся между афферентными нейронами и мотонейронами . [ 15 ] Увеличение связывания NT-3/trkC приводит к увеличению моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП) и уменьшению полисинаптических компонентов. [ 15 ] С другой стороны, повышенное связывание NT-3 с trkB и BDNF. [ нечеткий ] оказывает противоположный эффект, уменьшая размер моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП) и увеличивая полисинаптическую передачу сигналов. [ 15 ]
Формирование столбца глазного доминирования
[ редактировать ]При развитии зрительной системы млекопитающих аксоны каждого глаза пересекают латеральное коленчатое ядро (ЛГН) и заканчиваются в отдельных слоях полосатой коры . Однако аксоны каждого LGN могут приводиться в движение только одной стороной глаза, но не обеими вместе. Эти аксоны, оканчивающиеся в слое IV полосатой коры, образуют столбцы доминирования глаза . Исследование показывает, что плотность иннервирующих аксонов в слое IV LGN может быть увеличена за счет экзогенного BDNF и снижена за счет поглотителя эндогенного BDNF. [ 15 ] Таким образом, возникает вероятность того, что оба этих агента участвуют в каком-то механизме сортировки, который еще недостаточно изучен. [ 15 ] Предыдущие исследования на модели кошки показали, что монокулярная депривация возникает, когда входной сигнал в один из глаз млекопитающих отсутствует в критический период (критическое окно). Однако исследование показало, что введение NT-4 (лиганда trkB) в зрительную кору во время критического периода предотвращает многие последствия монокулярной депривации . [ 15 ] Удивительно, но было показано, что даже после потери ответов в критический период введение NT-4 способно их восстановить. [ 15 ]
Синаптическая сила и пластичность
[ редактировать ]В гиппокампе млекопитающих аксоны СА3 пирамидных клеток проецируются в клетки СА1 через коллатерали Шаффера . Долговременная потенциация (ДП) может индуцировать любой из этих путей, но она специфична только для того пути, который стимулируется столбняком . [ нечеткий ] Стимулированный аксон не влияет на распространение на другой путь. Рецепторы TrkB экспрессируются в большинстве этих нейронов гиппокампа, включая зубчатые гранулярные клетки , пирамидные клетки CA3 и CA1 и тормозные интернейроны . [ 15 ] LTP может быть значительно снижена мутантами BDNF. [ 15 ] В аналогичном исследовании на мышах-мутантах со сниженной экспрессией рецепторов trkB значительно снизилась LTP клеток CA1. [ 15 ] Потеря TrkB также связана с вмешательством в приобретение и консолидацию памяти во многих парадигмах обучения. [ 15 ]
Роль онкогенов Trk в развитии рака
[ редактировать ]Хотя первоначально он был идентифицирован как онкогенный слияние в 1982 году, [ 17 ] Лишь недавно возобновился интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в развитии рака у человека из-за идентификации слияний генов NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) и NTRK3 (TrkC) и других онкогенных изменений в ряде случаев. типы опухолей. [ 18 ] Более конкретно, дифференциальная экспрессия рецепторов Trk тесно коррелирует с прогнозом и исходом ряда видов рака, таких как нейробластома . Trk A рассматривается как маркер хорошего прогноза, поскольку он может индуцировать терминальную дифференцировку клеток, тогда как Trk B связан с плохим прогнозом из-за его корреляции с MYCN . амплификацией [ нужна ссылка ] В результате ингибиторы Trk были изучены как потенциальное средство лечения в области точной медицины . [ нужна ссылка ] Ингибиторы Trk проходят (в 2015 г.) клинические испытания и уже на ранних этапах показали свою перспективу в уменьшении опухолей человека. [ 19 ]
Ингибиторы Trk в разработке
[ редактировать ]Энректиниб (ранее RXDX-101, торговое название Розлитрек ) — препарат, разработанный компанией Ignyta, Inc., обладающий противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI) рецептора pan-trk, нацеленный на слияние генов trkA , trkB и trkC (кодируемых генами NTRK1 , NTRK2 и NTRK3 ), который в настоящее время находится на второй фазе клинических испытаний. [ 20 ]
(торговая марка Vitrakvi) , первоначально нацеленный на саркомы мягких тканей, Ларотректиниб был одобрен в ноябре 2018 года в качестве тканезависимого ингибитора TrkA, TrkB и TrkC, разработанного Array BioPharma для солидных опухолей со слитыми мутациями NTRK. [ 21 ]
В связи с разработкой эффективных ингибиторов TRK Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует проводить тестирование на слияние мутаций NTRK при лечении немелкоклеточного рака легких. [ 22 ]
Путь активации
[ редактировать ]Рецепторы Trk димеризуются в ответ на лиганд, как и другие рецепторы тирозинкиназы. [ 3 ] Эти димеры фосфорилируют друг друга и усиливают каталитическую активность киназы. [ 3 ] Рецепторы Trk влияют на рост и дифференцировку нейронов посредством активации различных сигнальных каскадов. Тремя известными путями являются PLC, Ras/MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) и PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа). [ 3 ] Эти пути включают перехват программ гибели ядерных и митохондриальных клеток. [ 3 ] Эти сигнальные каскады в конечном итоге привели к активации фактора транскрипции CREB (связывание элемента ответа цАМФ), который, в свою очередь , активирует целевые гены. [ 3 ]
PKC-пути
[ редактировать ]Связывание нейротрофина приведет к фосфорилированию фосфолипазы C (PLC) рецептором trk. Это фосфорилирование PLC индуцирует фермент, катализирующий расщепление липидов на диацилглицерин и инозитол (1,4, 5). [ 3 ] Диацилглицерин может косвенно активировать киназу PI3 или несколько изоформ протеинкиназы C (PKC), тогда как инозитол (1,4, 5) способствует высвобождению кальция из внутриклеточных депо. [ 3 ]
Путь Ras/MAPK
[ редактировать ]Передача сигналов через путь Ras/MAPK важна для индуцированной нейротрофинами дифференцировки нейронов и клеток нейробластомы . [ 3 ] Фосфорилирование остатков тирозина в Trk-рецепторах приводило к активации молекул Ras , H-Ras и K-Ras . [ 3 ] H-ras обнаруживается в липидных рафтах , встроенных в плазматическую мембрану , тогда как K-Ras преимущественно обнаруживается в неупорядоченных участках мембраны. [ 3 ] RAP, связанная с пузырьками молекула, которая также принимает участие в каскадировании, локализована во внутриклеточной области. [ 3 ]
Активация этих молекул приводит к двум альтернативным путям киназы MAP . [ 3 ] Erk 1,2 может стимулироваться через каскады активации K-Ras, Raf1 и MEK 1,2, тогда как ERK5 стимулируется через каскады активации B-Raf, MEK5 и Erk 5. [ 3 ] Однако пока неизвестно, может ли PKC (протеинкиназа C) активировать MEK5. [ 3 ]
Путь PI3
[ редактировать ]Передача сигналов пути PI3 имеет решающее значение как для обеспечения выживаемости, индуцированной нейротрофинами, так и для регуляции везикулярного транспорта. [ 3 ] Рецептор trk стимулирует гетеродимеры PI3K, что вызывает активацию киназ PDK-1 и Akt . [ 3 ] Akt, в свою очередь, стимулирует FRK ( транскрипционный фактор семейства Forkhead ), BAD и GSK-3 .
TrkA против TrkC
[ редактировать ]Некоторые исследования показали, что сочетание NGF/TrkA вызывает предпочтительную активацию пути Ras/MAPK, тогда как сочетание NT3/TrkC вызывает предпочтительную активацию пути PI3. [ 3 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 8: Атипичные нейротрансмиттеры». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071481274 .
Другой общей особенностью нейротрофинов является то, что они оказывают свои физиологические эффекты посредством семейства рецепторов киназы тропомиозинового рецептора (Trk) (также известного как семейство киназ тирозинового рецептора). ...
Трк-рецепторы
Все нейротрофины связываются с классом высоко гомологичных рецепторных тирозинкиназ, известных как рецепторы Trk, из которых известны три типа: TrkA, TrkB и TrkC. Эти трансмембранные рецепторы представляют собой гликопротеины, молекулярная масса которых колеблется от 140 до 145 кДа. Каждый тип рецептора Trk имеет тенденцию связывать определенные нейротрофины: TrkA — рецептор NGF, TrkB — рецептор BDNF и NT-4, а TrkC — рецептор NT-3. Однако было отмечено некоторое совпадение специфичности этих рецепторов. . - ^ Перейти обратно: а б Хуан Э.Дж., Райхардт Л.Ф. (2003). «рецепторы Trk: роль в передаче нейронного сигнала». Ежегодный обзор биохимии . 72 : 609–42. doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161629 . ПМИД 12676795 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб Сигал Р.А. (2003). «Селективность передачи сигналов нейротрофинов: тема и вариации». Ежегодный обзор неврологии . 26 : 299–330. дои : 10.1146/annurev.neuro.26.041002.131421 . ПМИД 12598680 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мартин-Занка Д., Хьюз С.Х., Барбацид М. (1986). «Человеческий онкоген, образованный путем слияния укороченных последовательностей тропомиозина и протеинтирозинкиназы» . Природа . 319 (6056): 743–8. Бибкод : 1986Natur.319..743M . дои : 10.1038/319743a0 . ПМИД 2869410 . S2CID 4316805 .
- ^ Барбацид М., Ламбаль Ф., Пулидо Д., Кляйн Р. (декабрь 1991 г.). «Семейство тирозинпротеинкиназных рецепторов trk». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1072 (2–3): 115–27. дои : 10.1016/0304-419X(91)90010-I . ПМИД 1751544 .
- ^ Столеру Б, Попеску А, Таче Д, Нямту О, Эмами Г, Татарану Л, Бутейка А, Дрику А, Пуркару С (2013). «Передача сигналов тропомиозин-рецептор-киназы в нервной системе» . Лекарство . 8 (1): 43–48. ПМЦ 3749761 . ПМИД 24023598 .
- ^ Алоэ Л., Рокко М.Л., Бьянки П., Манни Л. (ноябрь 2012 г.). «Фактор роста нервов: от ранних открытий до потенциального клинического использования» . Журнал трансляционной медицины . 10 (239): 239. дои : 10.1186/1479-5876-10-239 . ПМЦ 3543237 . ПМИД 23190582 .
- ^ Ашраф С., Бухана К.С., Фенегер Дж., Эндрюс С.В., Уолш Д.А. (май 2016 г.). «Селективное ингибирование тропомиозин-рецептор-киназы А (TrkA) уменьшает боль и повреждение суставов на двух крысиных моделях воспалительного артрита» . Исследования и терапия артрита . 18 (1): 97. дои : 10.1186/s13075-016-0996-z . ПМЦ 4857260 . ПМИД 27145816 .
- ^ Ламбиаза А, Мерло Д, Моллинари С, Бонини П, Ринальди А.М., Д'Амато М. и др. (ноябрь 2005 г.). «Молекулярная основа кератоконуса: отсутствие экспрессии TrkA и ее транскрипционная репрессия с помощью Sp3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16795–800. Бибкод : 2005PNAS..10216795L . дои : 10.1073/pnas.0508516102 . ПМЦ 1283852 . ПМИД 16275928 .
- ^ Вайшнави А., Капеллетти М., Ле А.Т., Како С., Бутани М., Эркан Д. и др. (ноябрь 2013 г.). «Онкогенные и лекарственно-чувствительные перестройки NTRK1 при раке легких» . Природная медицина . 19 (11): 1469–1472. дои : 10.1038/нм.3352 . ПМЦ 3823836 . ПМИД 24162815 .
- ^ Бродер Г.М., Накагавара А., Ямаширо Д.Д., Икегаки Н., Лю К.Г., Азар К.Г. и др. (январь 1997 г.). «Экспрессия TrkA, TrkB и TrkC в нейробластомах человека». Журнал нейроонкологии . 31 (1–2): 49–55. дои : 10.1023/а:1005729329526 . ПМИД 9049830 . S2CID 28242382 .
- ^ Перейти обратно: а б Чен, З; Саймон, М.Т. и Перри, RT и др. (2007), Генетическая ассоциация нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 2 (NTRK2) с болезнью Альцгеймера., vol. 67 выпуск: 1., Бирмингем, Алабама.: Вили-Лисс.
- ^ Перейти обратно: а б Фан Дж., Эглс С., Сан Ю., Миникиелло Л., Ренгер Дж.Дж., Кляйн Р. и др. (апрель 2000 г.). «Введение гена NT4 в локус BDNF спасает мышей с дефицитом BDNF и обнаруживает различную активность NT4 и BDNF». Природная неврология . 3 (4): 350–7. дои : 10.1038/73921 . ПМИД 10725924 . S2CID 8183469 .
- ^ Рен Х., Хан Р., Лю Х, Ван Л., Келер Р.К., Ван Дж. (декабрь 2021 г.). «Путь Nrf2-BDNF-TrkB способствует депрессии, вызванной кортикальным кровоизлиянием, но не половым различиям» . J Метаболия кровотока головного мозга . 41 (12): 3288–3301. дои : 10.1177/0271678X211029060 . ПМЦ 8669278 . ПМИД 34238051 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Хуан Э.Дж., Райхардт Л.Ф. (2001). «Нейротрофины: роль в развитии и функционировании нейронов» . Ежегодный обзор неврологии . 24 : 677–736. дои : 10.1146/annurev.neuro.24.1.677 . ПМЦ 2758233 . ПМИД 11520916 .
- ^ Перейти обратно: а б Бертольд, Николь С.; М.С., Карл В.; Котман (2004). «BDNF и болезнь Альцгеймера — какая связь?» . Форум по исследованию болезни Альцгеймера. Архивировано из оригинала 11 октября 2008 г. Проверено 26 ноября 2008 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) . - ^ Пульчиани С., Сантос Э., Лаувер А.В., Лонг Л.К., Ааронсон С.А., Барбацид М. (декабрь 1982 г.). «Онкогены в солидных опухолях человека». Природа . 300 (5892): 539–42. Бибкод : 1982Natur.300..539P . дои : 10.1038/300539a0 . ПМИД 7144906 . S2CID 30179526 .
- ^ Вайшнави А., Ле АТ, Добеле Р.С. (январь 2015 г.). «TRK уничтожает старый онкоген в новую эру таргетной терапии» . Открытие рака . 5 (1): 25–34. дои : 10.1158/2159-8290.CD-14-0765 . ПМЦ 4293234 . ПМИД 25527197 .
- ^ Добеле Р.К., Дэвис Л.Е., Вайшнави А., Ле А.Т., Эстрада-Бернал А., Кейсар С. и др. (октябрь 2015 г.). «Онкогенный слияние NTRK у пациента с саркомой мягких тканей с ответом на ингибитор тропомиозин-родственной киназы LOXO-101» . Открытие рака . 5 (10): 1049–57. дои : 10.1158/2159-8290.CD-15-0443 . ПМК 4635026 . ПМИД 26216294 .
- ^ «Ignyta объявляет обновленные данные клинических испытаний 1-й фазы энтректиниба на ежегодном собрании AACR 2016» (пресс-релиз). 17 апреля 2016 г.
- ^ «FDA одобряет ларотректиниб для лечения солидных опухолей со слиянием генов NTRK» . www.fda.gov . 26 ноября 2018 г.
- ^ Хендрикс, LE; Керр, К.М.; Менис, Дж.; Мок, Т.С.; Нестле, США; Пассаро, А.; Питерс, С.; Планшар, Д.; Смит, Э.Ф.; Соломон, Би Джей; Веронези, Г.; Рек, М.; Комитет по руководящим принципам ESMO. Электронный адрес: [email protected] (апрель 2023 г.). «Онкоген-зависимый метастатический немелкоклеточный рак легкого: Клиническое практическое руководство ESMO по диагностике, лечению и наблюдению» . Анналы онкологии . 34 (4): 339–357. дои : 10.1016/j.annonc.2022.12.009 . hdl : 1887/3750398 . ISSN 1569-8041 . ПМИД 36872130 .
