Entrectinib
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Rozlytrek |
| Другие имена | RXDX-101, NMS-E628 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | A619049 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Уст в уст |
| Класс наркотиков | Противоопухолевый агент |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Pubchem Sid | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 31 H 34 F N 6 O 2 |
| Молярная масса | 560.650 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Entrectinib , проданный под названием бренда Rozlytrek , является противораковым лекарством, используемым для лечения ROS1-позитивного немелкоклеточного рака легких и NTRK-позитивных солидных опухолей. [ 5 ] Это селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI), рецептор-киназ тропомиозина (TRK) A, B и C, C-Ros Oncogene 1 ( Ros1 ) и анапластической лимфомы киназы (ALK). [ 5 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают усталость, запоры, дисгейзию (нарушения вкуса), отек (отек с задержкой жидкости), головокружение , диарея , тошнота (чувство больного), дизестезия (неприятное и аномальное ощущение при прикосновении), Dyspnea (сложно сложно),), аномальная Анемия (низкое количество эритроцитов), повышенный вес, увеличение креатинина в крови (возможные признаки проблем почек), боль, когнитивные расстройства (проблемы со способностью мыслить, учиться и запоминать), рвота, кашель и лихорадка. [ 6 ] [ 8 ]
Он был утвержден для медицинского использования в Соединенных Штатах в августе 2019 года, [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] в Австралии в мае 2020 года, [ 1 ] и в Европейском Союзе в июле 2020 года. [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]В США указывается, что Entrectinib лечит пациентов, чьи раковые заболевания имеют ROS1-позитивные (имеют специфическую генетическую особенность (биомаркер)). [ 5 ] Он должен использоваться у тех, у кого сплошные опухоли: [ 11 ]
- вызваны определенными аномальных генами нейротрофической тирозиновой рецепторной киназы (NTRK) и
- распространились или если операция по удалению рака, вероятно, вызовет тяжелые осложнения, и
- нет приемлемого лечения, или рак рос или распространялся на другое лечение
Entrectinib не одобрен для использования в возрасте менее двенадцати лет. [ 5 ] [ 6 ] [ 11 ]
В Европейском Союзе въезд в качестве монотерапии показана для лечения взрослых и подростков двенадцатилетнего возраста и старше с твердыми опухолями, экспрессирующими ген с нейротрофическим тирозин -рецепторной киназой (NTRK), [ 6 ]
- у которых есть болезнь, которая является локально продвинутой, метастатической или где хирургическая резекция, вероятно, приведет к серьезной заболеваемости, и [ 6 ]
- кто не получил предыдущего ингибитора NTRK [ 6 ]
- у кого нет удовлетворительных вариантов лечения. [ 6 ]
Это также указывается на лечение взрослых с положительным, распространенным не малым раком легких (NSCLC) ROS1, ранее не лечащимися ингибиторами ROS1. [ 6 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Общие побочные эффекты въезда включают усталость, запоры, дисгейзию, отек, головокружение, диарею, тошноту, дизестезию, одышку, миалгию, когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель, рвота, лихорадка, артралгия и расстройства зрения. [ 8 ]
Наиболее серьезными побочными эффектами Entrectinib являются застойная сердечная недостаточность, эффекты центральной нервной системы, переломы скелета, гепатотоксичность, гиперурикемия, продление QT и нарушения зрения. [ 8 ]
История
[ редактировать ]В США у Entrectinib есть обозначение лекарств для сирот и редкое обозначение педиатрических заболеваний для лечения нейробластомы TRKB-, TRKC-, ROS1- и ALK-положительного и обозначения лекарств для сирот для лечения немелкоклеточного рака легких . и метастатический колоректальный рак (MCRC). [ 12 ] [ неудачная проверка ] Он имеет обозначение сирот ЕС для нейробластомы. [ 13 ] FDA одобрил Entrectinib для людей с ROS1-позитивным, метастатическим немелкоклеточным раком легких и генов NTRK, позитивными солидными опухолями, позитивными. [ 14 ] Это первое лечение, одобренное FDA, предназначенное для нацеливания как ROS1, так и NTRK, которое также показывает ответ на рак, который распространился на мозг. [ 15 ] (MHLW) японцев В июне 2019 года Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения одобрило агента для лечения взрослых и педиатрических пациентов с NTRK -позитивными, прогрессирующими рецидивирующими твердыми опухолями. [ 16 ]
США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрено въездом на основе доказательств четырех клинических испытаний 355 пациентов с различными типами солидных опухолей: исследование 1 (Eudract 2012-000148-88), исследование 2 (NCT02097810), исследование 3 (NCT02568267, исследование 2 (NCT02097810), исследование 3 (NCT02568267), исследование 2 (NCT02097810), исследование 3 (NCT02568267), исследование 2 (NCT02097810), исследование 3 (NCT02568267), исследование 2 (NCT02097810), исследование 3 (NCT02568267), исследование 2 (NCT02097810). ), [ 17 ] и испытание 4 (NCT02650401). [ 18 ] Испытания проводились в Соединенных Штатах, Европе и Азии/Тихоокеанском регионе. [ 18 ] [ 11 ]
FDA предоставило ускоренное одобрение въезда, приоритетное обзор , прорывную терапию и обозначение лекарств для сирот . [ 8 ] Одобрение Rozlytrek было предоставлено Genentech, Inc. [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Процесс онкогенеза часто включает в себя события активации протеинкиназы, что может быть результатом мутаций или хромосомных перестройств . [ 19 ] [ 20 ] Пересталкивания гена, приводящие к экспрессии конститутивно активированных рецепторов тирозинкиназы слияния , все чаще идентифицируются как общая черта злокачественных новообразований в течение последних трех десятилетий, и успех был продемонстрирован с использованием этих перестановки в качестве мишеней для разработки лекарств. [ 20 ] [ 21 ]
Экспрессия таких слияний генов в опухоли может создать явление, называемое « онкогенной зависимостью », при которой опухоль становится зависимой от передачи сигналов путем аберрантной киназы, что делает его выживание и непрерывную пролиферацию изысканно чувствительной к целенаправленному ингибиру наркотики. [ 20 ] Экспрессия белков, кодируемых этими генами слияния тирозинкиназы, может, в большинстве случаев, может показаться, что он независимо функционирует в качестве онкогенных драйверов, способных активировать критические нижестоящие пути, участвующие в злокачественном фенотипе, что приводит к трансформации клеток in vitro . [ 20 ] Некоторые из наиболее важных киназ, которые, как было показано, подвергаются перестройке при раке человека, включают анапластическую лимфому киназу (ALK), киназу ROS1 и нейротрофические рецепторные тирозинкиназы (NTRK). [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
Entrectinib представляет собой селективный ингибитор тирозинкиназы со специфичностью, при низких наномолярных концентрациях для всех трех TRK -белков (кодируемых NTRK1, 2 и 3 генами соответственно), а также ROS1 и рецептора ALK тирозинкиназы. [ 24 ] Препарат вводится перорально, один раз в день и изучается [ когда? ] У пациентов, чьи опухоли были показаны слияниями в NTRK1/2/3, ALK или ROS1 . [ 25 ] В качестве ингибитора ROS1 взыскание продемонстрировало в клеточных антипролиферативных исследованиях, чтобы иметь 36-кратную большую активность против ROS1 по сравнению с другим коммерчески доступным ингибитором ROS1 Crizotinib. [ 26 ]
| Цель | ТРКА | TRKB | TRKC | ROS1 | Алк |
|---|---|---|---|---|---|
| IC 50 (нм) | 1.7 | 0.1 | 0.1 | 0.2 | 1.6 [ 27 ] |
Entrectinib также продемонстрировал эффективность in vitro в отношении потенциальных мутаций резистентности к ингибиторам TRK, таких как NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S. [ 26 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ]Entrectinib в настоящее время [ когда? ] протестировано в глобальном клиническом испытании по корзине II фазы под названием Startrk-2. [ 17 ] Промежуточные результаты двух продолжающихся исследований фазы 1 были зарегистрированы на Конференции ACR American Association Association Acsoy Association 2016 года в апреле 2016 года: [ 26 ] Среди пациентов, получавших въезд, у четырех пациентов были опухоли, несущие слияния NTRK, в том числе пациенты с немелкоклеточным раком легких (NSCLC), MCRC , рак слюнной железы и астроцитома. [ Цитация необходима ]
Предварительные результаты, наблюдаемые при въезде, в исследованиях I фазы пациентов с слияниями NTRK/ROS1/ALK, привели к началу открытой маршрутной, многоцентровой, глобальной, исследования корзины II фазы II [ 17 ] Чтобы исследовать использование въезда у пациентов, имеющих опухоли с этими перестройками гена. Исследование будет включать любого пациента с твердой опухолью, имеющей доказательства слияния NTRK/ROS1/ALK, предполагая, что пациент соответствует всем другим критериям входа. Примеры таких типов опухолей включают NSCLC , MCRC , рак слюнной железы , саркому , меланому , рак щитовидной железы , глиобластома , астроцитома , холангиокарцинома , лимфома и другие. [ Цитация необходима ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]Он был утвержден для медицинского использования в Соединенных Штатах в августе 2019 года, [ 10 ] и в Австралии в мае 2020 года. [ 1 ]
Экономика
[ редактировать ]Исследования Entrectinib были проведены Ignyta Pharmaceuticals. [ 28 ] 21 декабря 2017 года Рош объявил о планах купить ignyta за 1,7 миллиарда долларов. [ 29 ]
Имена
[ редактировать ]Entrectinib - это международное непроприетарное имя (Inn). [ 30 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый «Rozlytrek Australian Prescription Medicine Support» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 25 мая 2020 года . Получено 16 августа 2020 года .
- ^ «Информация о продукте Rozlytrek» . Здравоохранение Канада . Получено 29 мая 2022 года .
- ^ "Сводка басов принятия решения (SBD) для Rozlytrek " Здравоохранение Канада 23 октября Получено 29 мая
- ^ «Rozlytrek 100 мг жесткие капсулы - сводка характеристик продукта (SMPC)» . (EMC) . Получено 11 сентября 2020 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и "Rozlytrek- Entrectinib Capsule" . Йиляйм . 8 июня 2020 года . Получено 16 августа 2020 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я "Розлитрек Эпра" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 26 мая 2020 года . Получено 11 сентября 2020 года . Текст был скопирован из этого источника, которое является авторским европейским агентством лекарств. Воспроизведение разрешено при условии, что источник признан.
- ^ «Информация о продукте Rozlytrek» . Союз Регистр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон «FDA одобряет третий онкологический препарат, который нацелен на ключевого генетического драйвера рака, а не специфического типа опухоли» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс -релиз). 15 августа 2019 года. Архивировано с оригинала 14 сентября 2019 года . Получено 23 ноября 2019 года .
Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном доступе .
- ^ «FDA одобряет Rozlytrek (Entrectinib) Genentech (Entrectinib) для людей с ROS1-позитивным, метастатическим немелкоклеточным раком легких и генами NTRK, позитивными солидными опухолями» NTRK » . Genentech (пресс -релиз) . Получено 16 августа 2019 года .
- ^ Jump up to: а беременный «Пакет одобрения наркотиков: Rozlytrek» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 16 сентября 2019 года . Получено 23 ноября 2019 года .
- ^ Jump up to: а беременный в «Снимки лекарств: Rozlytrek (солидные опухоли)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 13 сентября 2019 года . Получено 23 ноября 2019 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном доступе .
- ^ «Ignyta получает обозначение лекарств для сирот от FDA для въезда для лечения молекулярно определенных подмножества немелкоклеточного рака легкого» . Архивировано из оригинала 31 октября 2018 года . Получено 20 апреля 2016 года .
- ^ Дом DW (8 декабря 2015 г.). «Entrectinib of Entrectinib препарата для сирот в Европе для нейробластомы» . Ищу альфа .
- ^ «FDA одобряет Rozlytrek (Entrectinib) Roche для людей с ROS1-позитивным, метастатическим немелкоклеточным раком легкого и генов NTRK, позитивных сплошных опухолей» . F. Hoffmann-La Roche Ltd.
- ^ «FDA одобряет Entrectinib для ROS1+ NSCLC и NTRK+ солидных опухолей» . TargetEdonc . Архивировано из оригинала 16 августа 2019 года . Получено 16 августа 2019 года .
- ^ «Япония становится первой страной, которая одобряет персонализированную медицину Роша Розлитрек» . Рош (пресс -релиз). 18 июня 2019 года . Получено 23 ноября 2019 года .
- ^ Jump up to: а беременный в Номер клинического испытания NCT02568267 для «Исследования корзин в Entrectinib (RXDX-101) для лечения пациентов с солидными опухолями, несущими NTRK 1/2/3 (TRK A/B/C), ROS1 или перестройки гена ALK (слияния) (Startrk -2) «На Clinicaltrials.gov
- ^ Jump up to: а беременный «Снижение на лекарствах: Розлитрек (немелкоклеточный рак легкого)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 12 сентября 2019 года . Получено 23 ноября 2019 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном доступе .
- ^ Puig de la Bellacasa R, Karachaliou N, Estrada-Tejedor R, Teixidó J, Costa C, Borrell Ji (апрель 2013 г.). «ALK и ROS1 в качестве суставной цели для лечения рака легких: обзор» . Трансляционные исследования рака легких . 2 (2): 72–86. doi : 10.3978/j.issn.2218-6751.2013.03.1 (неактивный 7 сентября 2024 г.). PMC 4369855 . PMID 25806218 .
{{cite journal}}: CS1 Maint: doi неактивен по состоянию на сентябрь 2024 года ( ссылка ) - ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Shaw AT, HSU PP, Awad MM, Engelman JA (ноябрь 2013). «Перестраницы гена тирозинкиназы при эпителиальных злокачественных новообразованиях» . Природные обзоры. Рак . 13 (11): 772–787. doi : 10.1038/nrc3612 . PMC 3902129 . PMID 24132104 .
- ^ Jump up to: а беременный Stransky N, Cerami E, Schalm S, Kim JL, Lengauer C (сентябрь 2014 г.). «Пейзаж слияний киназы при раке» . Природная связь . 5 : 4846. Bibcode : 2014natco ... 5.4846s . doi : 10.1038/ncomms5846 . PMC 4175590 . PMID 25204415 .
- ^ Wiesner T, He J, Yelensky R, Esteve-Puig R, Botton T, Yeh I, et al. (20 января 2014 г.). «Слияния киназы часты в опухолях Spitz и шипоидных меланомах» . Природная связь . 5 : 3116. Bibcode : 2014natco ... 5.3116w . doi : 10.1038/ncomms4116 . PMC 4084638 . PMID 24445538 .
- ^ Берг Э.М., Доубеле Р.К. (февраль 2014 г.). «Целевая терапия при немелкоклеточном раке легких: появляющиеся онкогеновые мишени после успеха рецептора эпидермального фактора роста» . Семинары в онкологии . 41 (1): 110–125. doi : 10.1053/j.seminoncol.2013.12.006 . PMC 4159759 . PMID 24565585 .
- ^ Iyer R, Wehrmann L, Golden RL, Naraparaju K, Croucher JL, Macfarland SP, et al. (Март 2016 г.). «Entrectinib является мощным ингибитором нейробластомы, управляемых TRK, в модели мыши ксенотрансплантата» . Раковые письма . 372 (2): 179–186. doi : 10.1016/j.canlet.2016.01.018 . PMC 4792275 . PMID 26797418 .
- ^ Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, et al. (Апрель 2016 г.). «Entrectinib, Pan-TRK, ROS1 и ингибитор ALK с активностью в многолекулярно определенных показаниях рака» . Молекулярная терапия рака . 15 (4): 628–639. doi : 10.1158/1535-7163.mct-15-0758 . PMID 26939704 .
- ^ Jump up to: а беременный в Drilon A, De Braud FG, Siena S, Ou Sh, Patel M, Ahn MJ, et al. (Июль 2016 г.). «Abstract CT007: Entrectinib, пероральный ингибитор Pan-TRK, ROS1 и ALK у пациентов с TKI-NaIve с современными солидными опухолями, несущими перестройки генов: обновленные результаты I фазы» (PDF) . РАНКА . 15 (76 14_Suplement): CT007. doi : 10.1158/1538-7445.AM2016-CT007 . Архивировано из оригинала (PDF) 16 августа 2016 года.
- ^ Siena S, Drilon AE, OU IS, Farago AF, Patel M, Bauer TM, Hong D, Liu SV, Lee J, Patel R, Schechet L (сентябрь 2015 г.). «29LBA Entrectinib (RXDX-101), пероральный пан-TRK, ингибитор ROS1 и ALK у пациентов с усовершенствованными солидными опухолями, несущими генные перестройки». Европейский журнал рака . 51 : S724–5. doi : 10.1016/s0959-8049 (16) 31947-5 .
- ^ Pacenta HL, Macy Me (2018). «Entrectinib и другие ингибиторы ALK/TRK для лечения нейробластомы» . Дизайн лекарств, разработка и терапия . 12 : 3549–3561. doi : 10.2147/dddt.s147384 . PMC 6204873 . PMID 30425456 .
- ^ Mulier T, Naomi K (22 декабря 2017 г.). «Рош, чтобы купить американского производителя рака, ignyta за 1,7 миллиарда долларов» . Блумберг . Получено 16 февраля 2018 года .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2016). «Международные непроприеменные названия для фармацевтических веществ (Inn): Рекомендуемый гостиница: список 75». Кто информация о наркотиках . 30 (1): 114. HDL : 10665/331046 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- "Entrectinib" . NCI Druct Dictionary . Национальный институт рака.
- "Entrectinib" . Национальный институт рака. 16 сентября 2019 года.
