✖


Jump to content

Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы

(Перенаправлено с ингибитора PI3K )
Обзор ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и их взаимодействия с путем PI3K/AKT/mTOR . Существуют ингибиторы PI3K пан-класса I, такие как копанлисиб , специфичные для изоформы ингибиторы PI3K, такие как иделалисиб , и двойные ингибиторы PI3K/ mTOR , такие как дактолисиб . Обратите внимание, что фимепиностат и ригосертиб ингибируют путь PI3K/AKT/mTOR, но не сам PI3K. [ 1 ]

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы ( ингибиторы PI3K ) представляют собой класс медицинских препаратов, которые в основном используются для лечения рака на поздних стадиях. Они действуют путем ингибирования одного или нескольких ферментов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), которые являются частью пути PI3K/AKT/mTOR . Этот сигнальный путь регулирует клеточные функции, такие как рост и выживание. Он строго регулируется в здоровых клетках, но всегда активен во многих раковых клетках, позволяя раковым клеткам лучше выживать и размножаться. Ингибиторы PI3K блокируют путь PI3K/AKT/mTOR и, таким образом, замедляют рост рака. [ 2 ] [ 3 ] Они являются примерами таргетной терапии . [ 4 ] Хотя ингибиторы PI3K являются эффективным методом лечения, они могут иметь очень серьезные побочные эффекты и поэтому используются только в том случае, если другие методы лечения оказались неэффективными или не подходят. [ 5 ] [ 6 ]

После того, как ингибиторы PI3K в течение нескольких лет исследовались как противораковые препараты, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Первым препаратом, одобренным для лечения в клинической практике, был иделалисиб в 2014 году. [ 11 ] За ним последовали еще несколько, и еще больше находятся в стадии разработки (см. ниже). [ 3 ] [ 12 ]

Существуют разные классы изоформы PI3K и . [ 13 ] PI3K класса 1 имеют каталитическую субъединицу, известную как p110, с четырьмя типами (изоформами) - p110 альфа (PIK3CA), p110 бета (PIK3CB), p110 гамма (PIK3CG) и p110 дельта (PIK3CD). [ 14 ] Все одобренные в настоящее время ингибиторы PI3K ингибируют одну или несколько изоформ p110 PI3K класса I. Ингибирование различных изоформ р110 может иметь разные эффекты. [ 15 ] например, PTEN -негативные опухоли могут быть более чувствительны к ингибиторам PIK3CB. [ 15 ]

Ингибиторы PI3K также исследуются в качестве средств лечения воспалительных респираторных заболеваний . [ 13 ] [ 16 ] и используются для изучения роли пути PI3K в старении . [ 17 ]

Разрешено для лечения

[ редактировать ]
  • Иделалисиб ( торговое название Zydelig ; кодовое название CAL-101, GS-1101; ингибитор PIK3CD): одобрен FDA в июле 2014 года для лечения трех типов рака крови: лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в сочетании с ритуксимабом , лечение рецидива мелкой лимфоцитарной лимфомы после как минимум двух предшествующих системных терапий, и лечение фолликулярной лимфомы (ФЛ) после как минимум двух предшествующих системных терапий. [ 11 ]
  • Копанлисиб (торговое название Aliqopa ; кодовое название BAY 80-6946; преимущественно ингибитор PIK3CA и PIK3CD): одобрен FDA в сентябре 2017 года для лечения рецидива фолликулярной лимфомы после как минимум двух предшествующих системных терапий. [ 18 ]
  • Дувелисиб (торговое название Copiktra ; кодовое название INK1197, IPI-145; ингибитор PIK3CD и PIK3CG): одобрен FDA 24 сентября 2018 г. для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ/МЛЛ) после как минимум двух предшествующих курсов лечения. и лечение рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после как минимум двух предшествующих системных терапий. [ 19 ]
  • Алпелисиб (торговые названия Piqray и Pivikto ; кодовое название BYL719; ингибитор PIK3CA): одобрен FDA в мае 2019 года для лечения HR-положительного и HER2/neu-негативного рака молочной железы в сочетании с эндокринной терапией фулвестрантом . [ 20 ]
  • Умбралисиб (торговое название Ukoniq ; кодовое название TGR-1202, Rp-5264; PIK3CD и ингибитор казеинкиназы CSNK1E ): одобрен FDA в феврале 2021 г. для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы маргинальной зоны (MZL) после как минимум одного предшествующего анти-CD20- основанный на схеме режим и лечение рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после по крайней мере три предшествующие линии системной терапии. [ 21 ] [ 22 ] По состоянию на 31 мая 2022 г. умбралисиб был отозван с рынка США из-за снижения общей выживаемости и увеличения числа серьезных нежелательных явлений при использовании умбралисиба. [ 23 ]
  • Лениолисиб (под кодовым названием CDZ173; ингибитор PIK3CD, торговая марка Joenja ) был протестирован в качестве потенциального средства лечения активированного PI3K-дельта-синдрома (APDS)/ заболевания PASLI в плацебо-контролируемом исследовании фазы II/III ( NCT02435173 ). [ 24 ] [ 25 ] Исследование завершилось в августе 2021 года, а результаты стали известны в марте 2022 года. [ 24 ] Еще одно исследование фазы II/III APDS/PASLI, которое служит дополнительным исследованием ( NCT02859727 ), все еще продолжается, и результаты ожидаются в октябре 2026 года. [ 26 ] FDA одобрило лениолисиб 24 марта 2023 года.

В стадии клинической разработки

[ редактировать ]

Поздняя стадия

[ редактировать ]

В III фазе клинических исследований :

  • Бупарлисиб (кодовое название BKM120, NVP-BKM120; ингибитор PI3K пан-класса I):
    • В исследовании III фазы BURAN сравнивают бупарлисиб + паклитаксел с монотерапией паклитакселом у пациентов с головы и шеи плоскоклеточным раком (HNSCC). Результаты ожидаются в декабре 2022 года. [ 27 ]
    • III фаза испытаний BELLE-2 [ 28 ] [ 29 ] и БЕЛЬ-3 [ 30 ] [ 31 ] Сравнение бупарлисиба + фулвестранта с монотерапией фулвестрантом у пациентов с раком молочной железы выявило чрезмерные побочные эффекты. Исследование фазы II/III BELLE-4, сравнивающее бупарлисиб + паклитаксел с монотерапией паклитакселом у пациентов с раком молочной железы, не улучшило выживаемость без прогрессирования и было остановлено из-за бесполезности в конце фазы II. [ 32 ] [ 33 ] Эти результаты побудили спонсора Novartis отменить программу исследования рака молочной железы с использованием бупарлисиба.
  • Копанлисиб (под кодовым названием BAY 80-6946; преимущественно ингибитор PIK3CA и PIK3CD) в настоящее время проходит три исследования фазы III, во всех из которых его тестируют на пациентах с вялотекущей неходжкинской лимфомой (иНХЛ):
    • Исследование CHRONOS-2 планировалось как плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы с участием около 190 пациентов. Однако набор был остановлен после того, как в него были включены 25 пациентов, и исследование продолжается как нерандомизированное одногрупповое исследование. Результаты ожидаются в ноябре 2022 года. [ 34 ]
    • В исследовании III фазы CHRONOS-3 сравниваются копанлисиб + ритуксимаб с плацебо + ритуксимаб у пациентов с рецидивом иНХЛ. Завершение исследования ожидается в январе 2023 года. [ 35 ] Предварительные результаты показывают сильное и значительное улучшение выживаемости без прогрессирования при лечении копанлисибом, но также и значительно более серьезные побочные эффекты. [ 36 ]
    • В исследовании III фазы CHRONOS-4 сравнивается копанлисиб + иммунохимиотерапия ( режим R-CHOP ) с плацебо + иммунохимиотерапия у пациентов с рецидивом иНХЛ, получивших 1–3 предыдущие линии терапии. Результаты ожидаются в феврале 2023 года. [ 37 ]
  • Дактолисиб (кодовое название BEZ235, NVP-BEZ235; двойной ингибитор PI3K пан-класса I и ингибитор mTOR) [ 38 ] был протестирован в плацебо-контролируемом исследовании III фазы PROTECTOR 1 (RTB-101-204) для предотвращения клинически симптоматических респираторных заболеваний у в целом здоровых пожилых людей. [ 39 ] Однако испытание не достигло этой конечной точки. [ 40 ] соответствующее исследование III фазы PROTECTOR 2 (RTB-101-205). В результате спонсором было прекращено [ 41 ] Дактолисиб также прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения солидных опухолей, а также респираторных заболеваний, большинство из которых были прекращены по состоянию на 2022 год. . [ 42 ]
  • Дувелисиб (кодовое название INK1197, IPI-145; ингибитор PIK3CD и PIK3CG):
    • Результаты завершенного базового исследования III фазы DUO, сравнивающего монотерапию дувелисибом с офатумумабом, привели к его одобрению для лечения ХЛЛ/СЛЛ. [ 43 ] Исследование продления срока действия DUO было завершено в 2020 году, но его результаты еще не опубликованы. [ 44 ]
    • Исследование III фазы BRAVURA, в котором сравнивались дувелисиб + ритуксимаб + бендамустин с ритуксимаб + бендамустин у пациентов с неходжкинской лимфомой , было прекращено спонсором, когда уже не ожидалось, что оно приведет к одобрению. [ 45 ]
    • Аналогичным образом, исследование III фазы Dynamo + R, сравнивающее дувелисиб + ритуксимаб с монотерапией ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой, было прекращено спонсором, когда уже не ожидалось, что оно приведет к одобрению. [ 46 ]
  • По состоянию на март 2022 года иделалисиб прошел одиннадцать клинических исследований III фазы. . [ 47 ] К ним относится базовое исследование GS-US-312-0116 , которое привело к одобрению иделалисиба FDA и EMA для лечения пациентов с ХЛЛ. Все остальные исследования фазы III, в которых терапия на основе иделалисиба тестировалась в качестве экспериментального лечения, например, при ХЛЛ первой линии и НХЛ второй линии, были прекращены к концу 2016 года, главным образом из-за повышенной токсичности и смертности. [ 48 ] Два исследования, сравнивающие новые экспериментальные методы лечения с иделалисибом в качестве препарата сравнения, и исследование по оптимизации дозы при ФЛ все еще продолжаются. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]
  • Парсаклисиб (под кодовым названием INCB050465, INCB 50465; ингибитор PIK3CD) будет протестирован в качестве потенциального средства лечения различных заболеваний в пяти исследованиях фазы III:
  • Паксалисиб (кодовое название GDC-0084; PI3K пан-класса I и ингибитор mTOR) был протестирован в качестве потенциального средства лечения впервые диагностированной неметилированной, а также рецидивирующей глиобластомы в исследовании II/III фазы GBM AGILE . Казия сообщил о положительных результатах исследования для недавно диагностированной неметилированной популяции в параллельном анализе, в котором сравнивались пациенты, получавшие паксалисиб в период с января 2021 года по март 2022 года, с пациентами, получавшими темозоломид в то же время. Результаты показали клинически значимое увеличение средней общей выживаемости на 3,8 месяца, что представляет собой увеличение на 33% по сравнению с группой темозоломида, которая в настоящее время является стандартом лечения. [ 57 ] Казия ПР июль 2024 г.
  • Таселисиб (кодовое название GDC-0032, RG7604; ингибитор PIK3CA): разработка была прекращена из-за сильных побочных эффектов и лишь незначительного улучшения выживаемости в исследовании III фазы SANDPIPER у пациентов с раком молочной железы. [ 58 ] [ 59 ]
  • Занделисиб (под кодовым названием ME-401; ингибитор PIK3CD) будет протестирован в качестве потенциального средства лечения иНХЛ в III фазе исследования COASTAL . В настоящее время в исследование набирают пациентов по состоянию на март 2022 года. и сравнит занделисиб + ритуксимаб с химиотерапией (режим CHOP) + ритуксимаб. Результаты ожидаются в апреле 2026 года. [ 60 ]
  • Инаволисиб (под кодовым названием GDC-0077; ингибитор PIK3CA) будет протестирован в качестве потенциального средства лечения рака молочной железы с мутацией PIK3CA в исследовании фазы II/III ( NCT04191499 ). В настоящее время в исследование набирают пациентов по состоянию на март 2022 года. и сравним инаволисиб + палбоциклиб + фулвестрант с плацебо + палбоциклиб + фулвестрант. Результаты ожидаются в сентябре 2025 года. [ 61 ]

В клинических исследованиях фазы II :

  • Апитолисиб (кодовое название GDC-0980, GNE 390, RG7422; PI3K пан-класса I и ингибитор mTOR) прошел четыре исследования фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, три из которых были завершены или прекращены по состоянию на март 2022 года. . [ 62 ]
  • Бимиралисиб (под кодовым названием PQR309; проникающий в мозг двойной ингибитор PI3K/mTOR) прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, все из которых были завершены или прекращены по состоянию на март 2022 года. . [ 63 ]
  • Эганелисиб (кодовое название IPI-549; ингибитор PIK3CD) в настоящее время проходит три исследования фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, но по состоянию на март 2022 года опубликованных результатов нет. . [ 64 ]
  • Фимепиностат (кодовое название CUDC-907; PI3K p110 и ингибитор HDAC ): исследование фазы II у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) было завершено в 2019 году, но его результаты еще не опубликованы. [ 65 ] Другие исследования II фазы фимепиностата были прекращены. [ 66 ]
  • Гедатолисиб (под кодовым названием PF-05212384, PKI-587; PIK3CA, PIK3CG и ингибитор mTOR) прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака, большинство из которых были прекращены по разным причинам. По состоянию на март 2022 г. , в два исследования фазы II рака молочной железы все еще набирают пациентов. [ 67 ]
  • Линперлисиб (под кодовым названием YY-20394; ингибитор PIK3CD) будет протестирован в качестве потенциального средства лечения различных типов лимфомы в нескольких исследованиях фазы II, которые в настоящее время набирают или планируют набрать пациентов с марта 2022 года. . [ 68 ]
  • Немиралисиб (под кодовым названием GSK2269557; ингибитор PIK3CD) прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных респираторных заболеваний (астмы и ХОБЛ), а также APDS/PASLI, все из которых были завершены или прекращены по состоянию на март 2022 г. . Результаты доступны для всех этих испытаний. [ 69 ]
  • Пиктилисиб (кодовое название GDC-0941; ингибитор PI3K пан-класса I) [ 70 ] прошел пять исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, по состоянию на март 2022 г. результаты не опубликованы. . [ 71 ]
  • Пиларалисиб (кодовые названия SAR245408 и XL147; ингибитор PIK3CA, PIK3CD и PIK3CG) прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, все из которых завершены к 2022 году. . [ 72 ]
  • Самотолисиб (под кодовым названием GTPL8918, LY3023414; тройной пан-класс I PI3K, mTOR и ингибитор ДНК-PK ) прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака, три из которых были завершены или прекращены и получили результаты по состоянию на март. 2022 год . [ 73 ]
  • Селеталисиб (под кодовым названием UCB-5857; ингибитор PIK3CD) прошел одно исследование фазы II в качестве потенциального средства лечения синдрома Шегрена . Испытание было прекращено из-за проблем с зачислением. [ 74 ]
  • Серабелисиб (кодовые названия MLN1117 и TAK-117; ингибитор PIK3CA) проходит несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака. По состоянию на март 2022 г. Результаты были получены при лечении почечно-клеточного рака и рака эндометрия . [ 75 ] [ 76 ]
  • Сонолисиб (кодовое название PX-866; производное вортманнина ) [ 77 ] прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных солидных опухолей, все из которых были завершены или прекращены по состоянию на 2022 год. . [ 78 ]
  • Теналисиб (кодовое название RP6530; двойной ингибитор PIK3CD и PIK3CG) проходит несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака. Результаты были получены в двух одногрупповых исследованиях (при ХЛЛ и иНХЛ). [ 79 ] [ 80 ]
  • Вокталисиб (кодовое название SAR245409, XL765; ингибитор PI3K пан-класса I и более слабый ингибитор mTOR) проходит испытания при лечении В-клеточных лимфом, например ХЛЛ и фолликулярной лимфомы . [ 81 ] [ 82 ]
  • AMG 319 (ингибитор PIK3CD) прошел фазу II исследования в качестве потенциального средства лечения HNSCC. Исследование было прекращено в 2018 году по соображениям безопасности. [ 83 ]
  • AZD8186 (ингибитор PIK3CB и PIK3CD) будет протестирован в качестве потенциального средства лечения рака желудка в исследовании фазы II, в которое в настоящее время набирают пациентов с марта 2022 года. . [ 84 ]
  • GSK2636771 (ингибитор PIK3CB) прошел несколько исследований фазы II в качестве потенциального средства лечения различных видов рака, одно из которых было завершено, но по состоянию на март 2022 г. результаты не опубликованы. . [ 85 ]
  • SF1126 представляет собой пептидное пролекарство, нацеленное на рецепторы интегрина , которое превращается в LY294002 , один из наиболее широко изученных двойных ингибиторов PI3K/mTOR. [ 86 ] Исследование фазы II с SF1126 было прекращено из-за медленного набора участников. [ 87 ]

Ранняя стадия

[ редактировать ]

На ранних стадиях клинических исследований [ 9 ]

  • Акалисиб (кодовое название CAL-120, GS-9820) завершил одно исследование фазы I в 2016 году. Никаких данных по этому исследованию не было опубликовано, и с тех пор по состоянию на март 2022 года никаких дальнейших исследований не проводилось. . [ 88 ]
  • Омипалисиб (кодовые названия GSK2126458, GSK458) завершил два исследования фазы I в 2015 и 2016 годах соответственно. Данные по этим исследованиям не публиковались, и с тех пор по состоянию на март 2022 г. никаких дальнейших исследований не проводилось. . [ 89 ]
  • AZD8835 (ингибитор PIK3CA и PIK3CD) завершил одно исследование фазы I в 2016 году. Никаких данных по этому исследованию опубликовано не было, и с тех пор по состоянию на март 2022 года никаких дальнейших исследований не проводилось. . [ 90 ]
  • CAL263 (ингибитор PIK3CD) [ 91 ]
  • GSK1059615 (двойной ингибитор PI3K пан-класса I и ингибитор mTOR): Фаза I исследования этого препарата была прекращена из-за отсутствия достаточного воздействия после однократного и многократного введения. [ 92 ]
  • MEN1611 (CH5132799, PA799; в основном ингибитор PIK3CA) будет протестирован в рамках исследования фазы I/II на пациентах с колоректальным раком с мутацией PIK3CA, которое в настоящее время набирает пациентов с марта 2022 года. . [ 93 ]
  • PWT33597 (двойной ингибитор PIK3CA и mTOR) [ 94 ]
  • TG100-115 (в основном ингибитор PIK3CD и PIK3CG) [ 95 ]
  • ZSTK474 (в основном ингибитор PIK3CD) [ 96 ]

Не участвует в клинических испытаниях

[ редактировать ]
  • AEZS-136 (двойной ингибитор PI3K и ERK ) [ 97 ]
  • B591 (ингибитор PI3K пан-класса I) [ 98 ]
  • GNE-477 (двойной ингибитор PIK3CA и mTOR со значениями IC 50 4 нМ и 21 нМ) [ 99 ]
  • Гибискон C ( необратимый ингибитор PI3K)
  • IC87114 (в основном ингибитор PIK3CD) [ 16 ]
  • LY294002 ( обратимый ингибитор PI3K), [ 16 ] в основном используется как исследовательский инструмент
  • PI-103 (тройной пан-класс I PI3K, mTOR и ДНК-PK ) ингибитор [ 100 ]
  • Вортманнин ( необратимый ингибитор PI3K), в основном используемый в качестве исследовательского инструмента.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Мишра Р., Патель Х., Аланази С., Килрой М.К., Гаррет Дж.Т. (март 2021 г.). «Ингибиторы PI3K при раке: клинические последствия и побочные эффекты» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (7): 3464. doi : 10.3390/ijms22073464 . ПМК   8037248 . ПМИД   33801659 .
  2. ^ Ходжадж Дж., Мэннинг Б.Д. (февраль 2020 г.). «Сеть PI3K-AKT на стыке онкогенной сигнализации и метаболизма рака» . Обзоры природы. Рак . 20 (2): 74–88. дои : 10.1038/s41568-019-0216-7 . ПМЦ   7314312 . ПМИД   31686003 .
  3. ^ Jump up to: а б Саббах Д.А., Хаджо Р., Бардавил С.К., Чжун Ха (октябрь 2021 г.). «Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K): последние новости о разработке ингибиторов и клинических испытаниях (2016-2020)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 31 (10): 877–892. дои : 10.1080/13543776.2021.1924150 . ПМИД   33970742 . S2CID   234360275 .
  4. ^ Чжун, Лей; Ли, Юешань; Сюн, Лян; Ван, Вэньцзин; Ву, Мин; Юань, Тин; Ян, Вэй; Тянь, Чэньюй; Мяо, Чжуан; Ван, Тяньци; Ян, Шэнъён (2021). «Маленькие молекулы в таргетной терапии рака: достижения, проблемы и перспективы на будущее» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 6 (1): 201. doi : 10.1038/s41392-021-00572-w . ПМК   8165101 . ПМИД   34054126 .
  5. ^ Курильяно Дж., Шах Р.Р. (февраль 2019 г.). «Безопасность и переносимость ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) в онкологии». Безопасность лекарств . 42 (2): 247–262. дои : 10.1007/s40264-018-0778-4 . ПМИД   30649751 . S2CID   58657824 .
  6. ^ Хэнлон А., Брандер DM (декабрь 2020 г.). «Управление токсичностью ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2020 (1): 346–356. doi : 10.1182/hematology.2020000119 . ПМЦ   7727518 . ПМИД   33275709 .
  7. ^ Фланаган (декабрь 2008 г.). «Нацеленность на путь PI3K» . Архивировано из оригинала 24 января 2013 г.
  8. ^ Ву П, Лю Т, Ху Ю (2009). «Ингибиторы PI3K для терапии рака: чего удалось достичь на сегодняшний день?». Современная медицинская химия . 16 (8): 916–930. дои : 10.2174/092986709787581905 . ПМИД   19275602 .
  9. ^ Jump up to: а б Майра С.М., Штауффер Ф., Шнелл С., Гарсиа-Эчеверрия С. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы PI3K для лечения рака: где мы находимся?». Труды Биохимического общества . 37 (Часть 1): 265–272. дои : 10.1042/BST0370265 . ПМИД   19143644 .
  10. ^ Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . ПМИД   24055012 .
  11. ^ Jump up to: а б «FDA одобрило препарат Зиделиг для лечения трех типов рака крови» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 23 июля 2014 г.
  12. ^ Ванхезебрук Б., Перри М.В., Браун-младший, Андре Ф., Оккенхауг К. (октябрь 2021 г.). «Ингибиторы PI3K наконец-то достигли совершеннолетия» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 20 (10): 741–769. дои : 10.1038/s41573-021-00209-1 . ПМЦ   9297732 . ПМИД   34127844 . S2CID   235437841 .
  13. ^ Jump up to: а б Ито К., Карамори Дж., Адкок И.М. (апрель 2007 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы при воспалительных респираторных заболеваниях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (1): 1–8. дои : 10.1124/jpet.106.111674 . ПМИД   17021257 . S2CID   1906947 .
  14. ^ Результаты исследования обосновывают использование ингибиторов PI3K в терапевтических целях . Новости-medical.net. Проверено 5 ноября 2010 г.
  15. ^ Jump up to: а б Эдгар К.А., Валлин Дж.Дж., Берри М., Ли Л.Б., Прайор WW, Сампат Д. и др. (февраль 2010 г.). «Изоформ-специфические ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы оказывают отчетливое действие на солидные опухоли». Исследования рака . 70 (3): 1164–1172. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2525 . ПМИД   20103642 .
  16. ^ Jump up to: а б с Крэбб Т. (апрель 2007 г.). «Изучение потенциала ингибиторов PI3K при воспалении и раке». Труды Биохимического общества . 35 (Часть 2): 253–256. дои : 10.1042/BST0350253 . ПМИД   17371252 .
  17. ^ Благосклонный МВ. Антивозрастные средства: сенолитики или геростатики (нетрадиционный взгляд). Онкотаргет . 2021, 31 августа; 12 (18): 1821–1835. два : 10.18632/oncotarget.28049 ПМИД   34504654
  18. ^ «FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивирующей фолликулярной лимфомой» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 сентября 2017 г.
  19. ^ «Одобрение FDA на дувелисиб (COPIKTRA, Verastem, Inc.) для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 24 сентября 2018 г.
  20. ^ «FDA одобрило первый ингибитор PI3K для лечения рака молочной железы» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 24 мая 2019 г.
  21. ^ «Уконик (умбралисиб) таблетки для перорального применения» (PDF) . ТГ Терапевтика.
  22. ^ «FDA предоставляет ускоренное одобрение умбралисибу для лечения лимфомы маргинальной зоны и фолликулярной лимфомы» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 5 февраля 2021 г. Проверено 5 февраля 2021 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  23. ^ «Федеральный реестр::Запросить доступ» . разблокировать.federalregister.gov . Проверено 06 октября 2022 г.
  24. ^ Jump up to: а б Номер клинического исследования NCT02435173 «Исследование эффективности CDZ173 у пациентов с APDS/PASLI» на сайте ClinicalTrials.gov.
  25. ^ Рао В.К., Вебстер С., Далм В.А., Шедива А., ван Хаген П.М., Холланд С. и др. (ноябрь 2017 г.). «Эффективная таргетная терапия синдрома активированного PI3Kδ ингибитором PI3Kδ лениолисибом» . Кровь . 130 (21): 2307–2316. дои : 10.1182/blood-2017-08-801191 . ПМК   5701526 . ПМИД   28972011 .
  26. ^ Номер клинического исследования NCT02859727 «Расширение исследования эффективности CDZ173 у пациентов с APDS/PASLI» на сайте ClinicalTrials.gov.
  27. ^ Номер клинического исследования NCT04338399 «Исследование бупарлисиба BURAN у пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC (BURAN)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  28. ^ Базельга Дж., Им С.А., Ивата Х., Кортес Дж., Де Лаурентис М., Цзян З. и др. (июль 2017 г.). «Бупарлисиб плюс фулвестрант по сравнению с плацебо плюс фулвестрант при постменопаузальном, гормонально-положительном, HER2-негативном, распространенном раке молочной железы (BELLE-2): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3» . «Ланцет». Онкология . 18 (7): 904–916. дои : 10.1016/S1470-2045(17)30376-5 . ПМЦ   5549667 . ПМИД   28576675 .
  29. ^ Номер клинического исследования NCT01610284 для «Исследования III фазы BKM120/плацебо с фулвестрантом у пациенток в постменопаузе с HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов, резистентным к ингибитору ароматазы (BELLE-2)» на сайте ClinicalTrials.gov
  30. ^ Ди Лео А., Джонстон С., Ли К.С., Сируэлос Э., Лённинг П.Е., Янни В. и др. (январь 2018 г.). «Бупарлисиб плюс фулвестрант у женщин в постменопаузе с гормонально-рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы на поздней стадии, прогрессирующим на фоне или после ингибирования mTOR (BELLE-3): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3». «Ланцет». Онкология . 19 (1): 87–100. дои : 10.1016/S1470-2045(17)30688-5 . ПМИД   29223745 .
  31. ^ Номер клинического исследования NCT01633060 для «Исследование фазы III BKM120 с фулвестрантом у пациентов с HR +, HER2-, AI, местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, прогрессировавшим на или после mTORi (BELLE-3)» на ClinicalTrials.gov
  32. ^ Мартин М., Чан А., Дирикс Л., О'Шонесси Дж., Хегг Р., Манихас А. и др. (февраль 2017 г.). «Рандомизированное адаптивное исследование фазы II/III бупарлисиба, ингибитора PI3K пан-класса I, в сочетании с паклитакселом для лечения HER2-распространенного рака молочной железы (BELLE-4)» . Анналы онкологии . 28 (2): 313–320. дои : 10.1093/annonc/mdw562 . ПМИД   27803006 .
  33. ^ Номер клинического исследования NCT01572727 «Исследование экспериментального препарата BKM120 с паклитакселом у пациентов с HER2-отрицательным, местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы с активацией PI3K или без нее (BELLE-4)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  34. ^ Номер клинического исследования NCT02369016 «Копанлисиб фазы III при иНХЛ, резистентной к ритуксимабу (CHRONOS-2)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  35. ^ Номер клинического исследования NCT02367040 «Копанлисиб и ритуксимаб при рецидиве индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы (иНХЛ) (CHRONOS-3)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  36. ^ Матасар М.Дж., Капра М., Озкан М., Лев Ф., Ли В., Яньес Э. и др. (май 2021 г.). «Копанлисиб плюс ритуксимаб по сравнению с плацебо плюс ритуксимаб у пациентов с рецидивирующей ленивой неходжкинской лимфомой (CHRONOS-3): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3». «Ланцет». Онкология . 22 (5): 678–689. дои : 10.1016/S1470-2045(21)00145-5 . ПМИД   33848462 . S2CID   233234876 .
  37. ^ Номер клинического исследования NCT02626455 «Исследование копанлисиба в сочетании со стандартной иммунохимиотерапией при рецидиве индолентной неходжкинской лимфомы (иНХЛ) (CHRONOS-4)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  38. ^ Лю Т.Дж., Коул Д., ЛаФортун Т., Тяо Н., Шен Р.Дж., Майра С.М. и др. (август 2009 г.). «NVP-BEZ235, новая двойная фосфатидилинозитол-3-киназа/мишень ингибитора рапамицина у млекопитающих, вызывает многогранную противоопухолевую активность в глиомах человека» . Молекулярная терапия рака . 8 (8): 2204–2210. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-09-0160 . ПМЦ   2752877 . ПМИД   19671762 .
  39. ^ Номер клинического испытания NCT04668352 «Исследование фазы 3 с целью определить, предотвращает ли RTB101 клинически симптоматические респираторные заболевания у пожилых людей» на сайте ClinicalTrials.gov.
  40. ^ Каберляйн М (2020). «RTB101 и иммунная функция у пожилых людей: интерпретация неудачного клинического исследования» . Трансляционная медицина старения . 4 : 32–34. дои : 10.1016/j.tma.2020.01.002 . S2CID   213379077 .
  41. ^ Номер клинического исследования NCT04139915 «Влияние RTB101 на заболевания, связанные с инфекциями дыхательных путей у пожилых людей» на сайте ClinicalTrials.gov.
  42. ^ «Поиск клинических исследований фазы 2 Дактолисиба на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 4 марта 2022 г.
  43. ^ Номер клинического исследования NCT02004522 «Исследование фазы 3 дувелисиба по сравнению с офатумумабом у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ/СЛЛ (DUO)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  44. ^ Номер клинического исследования NCT02049515 «Расширенное исследование фазы 3 дувелисиба и офатумумаба у пациентов с ХЛЛ/SLL, ранее включенных в исследование IPI-145-07» на ClinicalTrials.gov
  45. ^ Номер клинического исследования NCT02576275 «Исследование дувелисиба в комбинации с ритуксимабом и бендамустином по сравнению с плацебо в комбинации с ритуксимабом и бендамустином у субъектов с ранее леченной индолентной неходжкинской лимфомой (BRAVURA)» на ClinicalTrials.gov
  46. ^ Номер клинического исследования NCT02204982 «Исследование дувелисиба в комбинации с ритуксимабом по сравнению с ритуксимабом у субъектов с ранее леченной фолликулярной лимфомой (DYNAMO + R)» на ClinicalTrials.gov
  47. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 3 с CAL-101 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 21 марта 2022 г.
  48. ^ «Зиделиг: EPAR - Научные выводы» (PDF) . 21 ноября 2016 г. {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  49. ^ Номер клинического исследования NCT02970318 «Исследование акалабрутиниба в сравнении с выбором исследователя иделалисиб плюс ритуксимаб или бендамустин плюс ритуксимаб при R/R ХЛЛ» на ClinicalTrials.gov
  50. ^ Номер клинического исследования NCT04666038 «Исследование LOXO-305 в сравнении с выбором исследователя (IdelaR или BR) у пациентов с ранее леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/маленькой лимфоцитарной лимфомой (SLL) (BRUIN CLL-321)» на ClinicalTrials.gov
  51. ^ Номер клинического исследования NCT02536300 «Исследование оптимизации дозы иделалисиба при фолликулярной лимфоме» на сайте ClinicalTrials.gov.
  52. ^ Номер клинического исследования NCT04796922 «Для оценки эффективности и безопасности парсаклисиба плюс ритуксимаба или обинутузумаба при R/R фолликулярной лимфоме (FL) и лимфоме маргинальной зоны (MZL) (CITADEL-302)» на ClinicalTrials.gov
  53. ^ Номер клинического исследования NCT04849715 «Исследование парсаклисиба, ингибитора PI3Kδ, в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с недавно диагностированной мантийноклеточной лимфомой (CITADEL-310)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  54. ^ Номер клинического исследования NCT04551053 «Для оценки эффективности и безопасности парсаклисиба и руксолитиниба у участников с миелофиброзом, имеющим субоптимальный ответ на руксолитиниб (LIMBER-304)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  55. ^ Номер клинического исследования NCT04551066 «Для оценки эффективности и безопасности парсаклисиба и руксолитиниба у участников с миелофиброзом (LIMBER-313)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  56. ^ Номер клинического исследования NCT05073458 «Исследование эффективности и безопасности парсаклисиба у участников с первичной теплой аутоиммунной гемолитической анемией (PATHWAY)» на ClinicalTrials.gov.
  57. ^ Номер клинического исследования NCT03970447 «Испытание по оценке нескольких схем лечения впервые диагностированной и рецидивирующей глиобластомы (GBM AGILE)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  58. ^ «Roche прекращает разработку таселисиба PhIII PI3K после того, как исследователи выявили низкую выживаемость и серьезные побочные эффекты при раке молочной железы» .
  59. ^ Номер клинического исследования NCT02340221 «Исследование таселисиба + фулвестранта по сравнению с плацебо + фулвестрантом у участников с распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование заболевания во время или после терапии ингибиторами ароматазы (SANDPIPER)» на ClinicalTrials.gov
  60. ^ Номер клинического исследования NCT04745832 «Исследование фазы 3 занделисиба (ME-401) в комбинации с ритуксимабом у пациентов с иНХЛ - (COASTAL)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  61. ^ Номер клинического исследования NCT04191499 «Исследование, оценивающее эффективность и безопасность инаволисиба + палбоциклиба + фулвестранта по сравнению с плацебо + палбоциклибом + фулвестрантом у пациентов с PIK3CA-мутантным, положительным по рецепторам гормонов, Her2-отрицательным, местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы» на сайте ClinicalTrials.gov
  62. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с GDC-0980 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  63. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с PQR309 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  64. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с IPI-549 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 7 марта 2022 г.
  65. ^ Номер клинического исследования NCT02674750 «Исследование по оценке эффективности и безопасности CUDC-907 у пациентов с RR DLBCL, включая пациентов с изменениями MYC» на сайте ClinicalTrials.gov.
  66. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с CUDC-907 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 4 марта 2022 г.
  67. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с PKI-587 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  68. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с YY-20394 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 18 марта 2022 г.
  69. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с GSK2269557 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  70. ^ Саркер Д., Анг Дж.Э., Бэрд Р., Кристелейт Р., Шах К., Морено В. и др. (январь 2015 г.). «Первое исследование фазы I пиктилисиба (GDC-0941) на людях, мощного ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) пан-класса I, у пациентов с распространенными солидными опухолями» . Клинические исследования рака . 21 (1): 77–86. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-14-0947 . ПМЦ   4287394 . ПМИД   25370471 .
  71. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с IPI-549 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 7 марта 2022 г.
  72. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с SAR245408 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 9 марта 2022 г.
  73. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с LY3023414 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  74. ^ Номер клинического испытания NCT02610543 «Исследование UCB, подтверждающее концепцию у пациентов с первичным синдромом Шегрена» на сайте ClinicalTrials.gov.
  75. ^ Номер клинического исследования NCT02724020 для «MLN0128 и MLN0128 + MLN1117 по сравнению с эверолимусом в лечении взрослых с распространенным или метастатическим светлоклеточным раком почки» на сайте ClinicalTrials.gov.
  76. ^ Номер клинического исследования NCT02725268 «Исследование сапанисертиба, комбинации сапанисертиба с MLN1117, паклитакселом и комбинации сапанисертиба с паклитакселом у женщин с раком эндометрия» на сайте ClinicalTrials.gov
  77. ^ Хоуз А.Л., Чанг Г.Г., Ланг Э.С., Хо CB, Повис Дж., Вуори К., Абрахам RT (сентябрь 2007 г.). «Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы PX-866 является мощным ингибитором подвижности и роста раковых клеток в трехмерных культурах» . Молекулярная терапия рака . 6 (9): 2505–2514. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0698 . ПМИД   17766839 .
  78. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с PX-866 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 4 марта 2022 г.
  79. ^ Номер клинического исследования NCT04204057 «Эффективность и безопасность теналисиба (RP6530) у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  80. ^ Номер клинического исследования NCT03711578 «Исследование эффективности и безопасности теналисиба (RP6530), нового двойного ингибитора PI3K δ/γ у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ленивой неходжкинской лимфомой (иНХЛ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  81. ^ «В фокусе: вокталисиб при ХЛЛ и В-клеточных лимфомах» . Консультант по терапии рака . 27 марта 2018 г.
  82. ^ Номер клинического исследования NCT01403636 «Исследование исследуемого SAR245409 у пациентов с определенными лимфомами или лейкемией» на сайте ClinicalTrials.gov.
  83. ^ Номер клинического исследования NCT02540928 «AMG 319 при положительном и отрицательном HNSCC ВПЧ» на сайте ClinicalTrials.gov.
  84. ^ Номер клинического исследования NCT04001569 «AZD8186 и паклитаксел при распространенном раке желудка» на сайте ClinicalTrials.gov.
  85. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 2 с GSK2636771 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  86. ^ Гарлич-младший, Беккер, доктор медицинских наук, Шелтон К.Ф., Ци В, Лю Икс, Кук Л., Махадеван Д. (2010). «Фаза I исследования нового пролекарства с двойным ингибитором PI3K/MTOR SF1126 при B-клеточных злокачественных новообразованиях». Кровь . 116 (21): 1783. doi : 10.1182/blood.V116.21.1783.1783 .
  87. ^ Номер клинического исследования NCT02644122 для «SF1126 при рецидивирующем или прогрессивном SCCHN и мутациях в гене PIK3CA и/или генах пути киназы PI-3» на сайте ClinicalTrials.gov.
  88. ^ Номер клинического исследования NCT01705847 «Исследование фазы 1b по оценке GS-9820 у субъектов с лимфоидными злокачественными новообразованиями» на сайте ClinicalTrials.gov.
  89. ^ «Поиск клинических испытаний GSK2126458 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 17 марта 2022 г.
  90. ^ Номер клинического исследования NCT02260661 «Фаза I, исследование дозы для изучения безопасности и фармакокинетики AZD8835 у пациентов с распространенными солидными опухолями» на сайте ClinicalTrials.gov.
  91. ^ Номер клинического испытания NCT01066611 «Исследование по изучению воздействия CAL-263 на субъектов с аллергическим ринитом, подвергшихся воздействию аллергена в камере окружающей среды» на сайте ClinicalTrials.gov.
  92. ^ Номер клинического исследования NCT00695448 «Открытое исследование фазы I с увеличением дозы GSK1059615 у пациентов с солидными опухолями или лимфомой» на сайте ClinicalTrials.gov.
  93. ^ Номер клинического исследования NCT04495621 «MEN1611 с цетуксимабом при метастатическом колоректальном раке (C-PRECISE-01)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  94. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 1 с PWT33597 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 9 марта 2022 г.
  95. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 1 с TG100-115 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 9 марта 2022 г.
  96. ^ «Поиск клинических испытаний фазы 1 с ZSTK474 на сайте Clinicaltrials.gov» . Проверено 9 марта 2022 г.
  97. ^ Локателли С.Л., Стирпаро Г.Г., Тартари С., Саба Е., Рубино Л., Брусамолино Е., Кастанья Л., Санторо А., Карло-Стелла С. (2013). «Двойной ингибитор PI3K/ERK AEZS-136 индуцирует АФК-зависимую некроптотическую гибель клеток и оказывает мощное противоопухолевое действие у мышей NOD/SCID с ксенотрансплантатами клеточной линии лимфомы Ходжкина». Кровь . 122 (21): 3067. doi : 10.1182/blood.V122.21.3067.3067 .
  98. ^ Чжоу Х., Юй С., Конг Л., Сюй Икс, Ян Дж., Ли Ю. и др. (май 2019 г.). «B591, новый специфический ингибитор пан-PI3K, преимущественно нацелен на раковые стволовые клетки» . Онкоген . 38 (18): 3371–3386. дои : 10.1038/s41388-018-0674-5 . ПМК   6756013 . ПМИД   30635656 .
  99. ^ Хеффрон Т.П., Берри М., Кастанедо Г., Чанг С., Чакоури И., Дотсон Дж. и др. (апрель 2010 г.). «Идентификация GNE-477, мощного и эффективного двойного ингибитора PI3K/mTOR». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (8): 2408–2411. дои : 10.1016/j.bmcl.2010.03.046 . ПМИД   20346656 .
  100. ^ Рейно Ф.И., Экклс С.А., Патель С., Аликс С., Бокс Г., Чакоури И. и др. (июль 2009 г.). «Биологические свойства мощных ингибиторов фосфатидилинозитид-3-киназ класса I: от PI-103 через PI-540, PI-620 до перорального средства GDC-0941» . Молекулярная терапия рака . 8 (7): 1725–1738. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-1200 . ПМК   2718129 . ПМИД   19584227 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
  • Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В.К., Чжан Икс (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Труды Биохимического общества . 37 (Часть 4): 615–626. дои : 10.1042/BST0370615 . ПМИД   19614567 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Phosphoinositide_3-kinase_inhibitor&oldid=1235553368"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0fac655225ab2e7856e6d498cb21d55a__1721416020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0f/5a/0fac655225ab2e7856e6d498cb21d55a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Phosphoinositide 3-kinase inhibitor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)