Вортманнин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
1α- (метоксиметил) -3,7,17-триоксо-2-окса-6,4- (эпоксиметено) Androsta-5,8-Dien-11α-ил ацетат
| |
| Систематическое имя IUPAC
(1 с , 6b r , 9a s , 11 R , 11b r ) -1- (метоксиметил) -9a, 11b-диметил-3,6,9-триоксо-1,6,6b, 7,8,9,9a , 10,11,11b-decahydro-3 h -furo [4,3,2 -de ] индено [4,5- H ] [2] бензопиран-11-ил ацетат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Чеби | |
| Химический | |
| Chemspider | |
| Echa Infocard | 100.112.065 |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 23 H 24 O 8 | |
| Молярная масса | 428.437 g·mol −1 |
| Точка плавления | 238 до 242 ° C (от 460 до 468 ° F; 511 до 515 К) |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Вортманнин , стероидный метаболит грибов Penicillium funiculosum , Talaromyces Wortmannii , является неспецифическим ковалентным ингибитором фосфоинозитид-3-киназ (PI3K). Он имеет in vitro ингибирующую концентрацию ( IC 50 ) около 5 нм, что делает его более мощным ингибитором, чем LY294002 , еще один обычно используемый ингибитор PI3K . Он отображает аналогичную потенцию in vitro для PI3K класса I , членов I, II и III II и III , хотя он также может ингибировать другие ферменты, связанные с PI3K, такие как mTOR , ДНК-PKCS , некоторые фосфатидилинозитол 4-киназы , миозиновая киназа светлой цепи (MLCK) и и и Митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) при высоких концентрациях [ 1 ] [ 2 ] Сообщалось также, что Вортманнин ингибирует членов семейства киназ, подобных поло , с IC 50 в том же диапазоне, что и для PI3K. [ 3 ] Период жизни Вортманнина в тканевой культуре составляет около 10 минут из-за наличия высокореактивного углерода C20, который также отвечает за его способность ковалентно инактивировать PI3K. Вортманнин является обычно используемым реагентом клеточной биологии , который ранее использовался в исследованиях для ингибирования репарации ДНК , рецепторного эндоцитоза и пролиферации клеток. [ 4 ] [ 5 ]
Фосфоинозитид-3-киназа
[ редактировать ]Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) активирует важный сигнальный путь выживания клеток, а конститутивная активация наблюдается при яичнике, головах и шеи, мочевыводящих путях, шейки матки и мелкоклеточного рака легких. Передача сигналов PI3K ослабляется фосфатазной активностью Dupressor PTEN, который отсутствует при ряде рака человека. Ингибирование PI3K дает возможность ингибировать основной сигнальный путь выживания раковых клеток и преодолеть действие важного удаленного супрессора опухоли, обеспечивая противоопухолевую активность и повышение чувствительности к опухоли к широкому разнообразию лекарств.
Вортманнин является ингибитором PI3K ; Таким образом, он оказывает пагубное влияние на память и ухудшает пространственные способности к обучению. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Производные
[ редактировать ]лекарственной химии Было проведено исследование для выявления производных Вортманнина , которые являются более стабильными, при этом не теряя терапевтический эффект. [ 9 ]
Сонолис
[ редактировать ]
Было показано, что один из них, Sonolisib (PX-866), является необратимым ингибитором Pi-3-киназы с эффективностью при орально. Сонолисиб был проведен в клиническом испытании фазы 1 Онокотироном. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] План клинического развития для сонолисиба включает как автономную, так и комбинированную терапию при крупных раковых заболеваниях человека. [ 13 ] В 2010 году Sonolisib начал 4 фазы II испытания для солидных опухолей . [ 14 ] Компания дала обновленную информацию о своих испытаниях фазы 2 в июне 2012 года. [ 15 ] Результаты фазы 1 (с доцетакселом) опубликованы в августе 2013 года. [ 16 ] В июле 2014 года опубликованные результаты исследования фазы 2 (для NSCLC) пришли к выводу: «Добавление PX-866 к доцетакселу не улучшило PFS, частоту ответов или ОС у пациентов с усовершенствованным, рефрактерным NSCLC без молекулярного предварительного выбора». [ 17 ] В сентябре 2015 года в качестве фазы 2 испытания рецидивирующей глиобластомы сообщили, что не выполняет свою первичную конечную точку. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et al. (2001). «Синтез и функция 3-фосфорилированных иннозитольных липидов». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 535–602. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 .
- ^ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). «Активация MAPK, индуцированная PAF, ингибируется Wortmannin в нейтрофилах и макрофагах». Активирующий тромбоците фактор и связанные с ними липидные медиаторы 2 . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 416. С. 321–6. doi : 10.1007/978-1-4899-0179-8_51 . ISBN 978-1-4899-0181-1 Полем PMID 9131167 .
- ^ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (январь 2007 г.). «Пополоподобные киназы, ингибируемые Вортманнином. Место для маркировки и последующие эффекты» . Журнал биологической химии . 282 (4): 2505–11. doi : 10.1074/jbc.m609603200 . PMID 17135248 .
- ^ Лю Ю., Шредер К.Р., Гай В., Коррал С., Феррис Д.К., Розенблум Дж.С. (январь 2005 г.). «Вортманнин, широко используемый ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, также мощно ингибирует полопопопополо киназы млекопитающих» . Химия и биология . 12 (1): 99–107. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.11.009 . PMID 15664519 .
- ^ Ким Ш., Джанг Ю.В., Хван П., Ким Х.Дж., Хан Г.Ю, Ким К.В. (январь 2012 г.). «Рено-защитный эффект ингибитора фосфоинозитид-3-киназы Вортманнина на стриптозотоцин-индуцированные крыс почечных заболеваний» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 44 (1): 45–51. doi : 10.3858/emm.2012.44.1.004 . PMC 3277897 . PMID 22056625 .
- ^ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, et al. (Февраль 2003 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа: молекула, опосредующая BDNF-зависимое образование пространственной памяти». Молекулярная психиатрия . 8 (2): 217–24. doi : 10.1038/sj.mp.4001215 . PMID 12610654 . S2CID 21168835 .
- ^ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, et al. (Сентябрь 2011). «Ацетил-L-карнитин улучшает дефицит пространственной памяти, вызванный ингибированием фосфоинозитол-3 киназы и протеинкиназы C». Журнал нейрохимии . 118 (5): 864–78. doi : 10.1111/j.1471-4159.2011.07355.x . PMID 21689104 . S2CID 45573586 .
- ^ Кумар М., Бансал Н. (октябрь 2018 г.). «Фасудил гидрохлорид улучшает дефицит памяти в модели крыс индуцированной стрептозотоцином болезни Альцгеймера: участие PI3-киназы, ENOS и NFκB». Поведенческое исследование мозга . 351 : 4–16. doi : 10.1016/j.bbr.2018.05.024 . PMID 29807069 . S2CID 44121036 .
- ^ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren Mi, Paine-Murrieta G, et al. (Июль 2004 г.). «Молекулярная фармакология и противоопухолевая активность PX-866, новый ингибитор передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы» . Молекулярная терапия рака . 3 (7): 763–72. doi : 10.1158/1535-7163.763.3.7 . PMID 15252137 .
- ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, et al. (Сентябрь 2007 г.). «Ингибитор 3-киназы фосфатидилинозитол, PX-866, является мощным ингибитором подвижности и роста раковых клеток и роста в трехмерных культурах». Молекулярная терапия рака . 6 (9): 2505–14. doi : 10.1158/1535-7163.mct-06-0698 . PMID 17766839 . S2CID 36657063 .
- ^ Px-866 июнь 2010 [ Постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Номер клинического испытания NCT00726583 для «Исследования I фазы I перорального PX-866» на Clinicaltrials.gov
- ^ Oncothyreon инициирует фаза 1 Исследование PX-866 Cance Compound. 17/06/2008 LifescienceWorld News
- ^ «Onty начинает четырехфазной пробной программы II с его пероральным ингибитором PI3K» . 4 ноября 2010 г. [ Постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Oncothyreon объявляет о презентации клинических данных PX-866 на ежегодном собрании Американской ассоциации клинической онкологии. Июнь 2012 года» . Архивировано с оригинала 2016-03-24 . Получено 2016-03-17 .
- ^ Многоцентровое исследование 1 фазы 1 PX-866 в сочетании с доцетакселом у пациентов с современными солидными опухолями
- ^ Леви Б., Спира А., Беккер Д., Эванс Т., Шнадиг И., Камидж Д.Р. и др. (Июль 2014). «Рандомизированное исследование фазы 2 доцетаксела с или без PX-866, необратимый ингибитор 3-киназы полости рта, у пациентов с рецидивом или метастатическим немелкоклеточным раком легкого» . Журнал грудной онкологии . 9 (7): 1031–1035. doi : 10.1097/jto.0000000000000183 . PMID 24926548 .
- ^ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Eshaw JC, MacDonald DR, et al. (Сентябрь 2015). «Фаза II исследование PX-866 при рецидивирующей глиобластоме» . Нейро-инкология . 17 (9): 1270–4. doi : 10.1093/neuonc/nou365 . PMC 4588751 . PMID 25605819 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с Вортманнином в Wikimedia Commons