Фосфоинозитид-3-киназа
| Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат-3-киназа | |||
|---|---|---|---|
 Ингибитор PIK-93 (желтый), связанный с гамма-субъединицей PI3K 110. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПИ3К | ||
| Пфам | PF00454 | ||
| ИнтерПро | IPR000403 | ||
| УМНЫЙ | SM00146 | ||
| PROSITE | PDOC00710 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 3гмм / СКОПе / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 265 | ||
| белок OPM | 3мл9 | ||
| |||
| Фосфоинозитид-3-киназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.7.1.137 | ||
| Номер CAS. | 115926-52-8 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ), также называемые фосфатидилинозитол-3-киназами , представляют собой семейство ферментов, участвующих в клеточных функциях, таких как рост клеток, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживание и внутриклеточный транспорт, которые, в свою очередь, участвуют в развитии рака.
PI3K представляют собой семейство родственных ферментов- преобразователей внутриклеточных сигналов, способных фосфорилировать гидроксильную группу в 3-м положении инозитольного кольца фосфатидилинозитола (PtdIns). [ 2 ] Этот путь, включающий онкоген PIK3CA и ген-супрессор опухолей PTEN , участвует в чувствительности раковых опухолей к инсулину и IGF1 , а также в ограничении калорий . [ 3 ] [ 4 ]
Открытие
[ редактировать ]Открытие PI3K Льюисом Кантли и его коллегами началось с идентификации ранее неизвестной фосфоинозитидкиназы, связанной со средним Т-белком полиомы . [ 5 ] Они наблюдали уникальную субстратную специфичность и хроматографические свойства продуктов липидкиназы, что привело к открытию того, что эта фосфоинозитидкиназа обладает беспрецедентной способностью фосфорилировать фосфоинозитиды в 3'-положении инозитольного кольца. [ 6 ] Впоследствии Кэнтли и его коллеги продемонстрировали, что in vivo фермент предпочитает PtdIns(4,5)P2 в качестве субстрата, продуцируя новый фосфоинозитид PtdIns(3,4,5)P3. [ 7 ] ранее идентифицированный в нейтрофилах. [ 8 ]
Классы
[ редактировать ]Семейство PI3K разделено на четыре различных класса: Класс I , Класс II , Класс III и Класс IV. Классификации основаны на первичной структуре, регуляции и in vitro . специфичности липидного субстрата [ 9 ]
Класс I
[ редактировать ]PI3K класса I катализируют превращение фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфата (PI(4,5)P 2 ) в фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (PI(3,4,5) P 3 ) in vivo. . Также было показано, что в условиях in vitro они превращают фосфатидилинозитол (PI) в фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P) и фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P) в фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфат (PI(3,4)P 2 ). , эти реакции сильно нежелательны in vivo. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] PI3K активируется рецепторами, связанными с G-белком , и рецепторами тирозинкиназы . [ 9 ]
PI3K класса I представляют собой гетеродимерные молекулы, состоящие из регуляторной и каталитической субъединиц ; далее они делятся на подмножества IA и IB по сходству последовательностей. PI3K класса IA состоят из гетеродимера между каталитической субъединицей p110 и более короткой регуляторной субъединицей (часто p85). [ 14 ] Существует пять вариантов регуляторной субъединицы: три варианта сплайсинга p85α, p55α и p50α , p85β и p55γ . Существует также три варианта каталитической субъединицы p110, обозначаемой каталитической субъединицей p110α, β или δ. Все первые три регуляторные субъединицы представляют собой сплайсинговые варианты одного и того же гена ( Pik3r1 ), а две другие экспрессируются другими генами (Pik3r2 и Pik3r3, p85β и p55γ соответственно). Наиболее экспрессируемой регуляторной субъединицей является p85α; все три каталитические субъединицы экспрессируются отдельными генами ( Pik3ca , Pik3cb и Pik3cd для p110α , p110β и p110δ соответственно). Первые две изоформы p110 (α и β) экспрессируются во всех клетках, но p110δ экспрессируется преимущественно в лейкоцитах , и было высказано предположение, что он развивался параллельно с адаптивной иммунной системой. Регуляторные субъединицы p101 и каталитические p110γ составляют PI3K класса IB и кодируются каждый одним геном ( Pik3cg для p110γ и Pik3r5 для p101).
Субъединицы p85 содержат SH2 и SH3 домены ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833 ). Домены SH2 преимущественно связываются с фосфорилированными остатками тирозина в контексте аминокислотной последовательности YXXM. [ 15 ] [ 16 ]
Классы II и III
[ редактировать ]
PI3K классов II и III отличаются от класса I по своей структуре и функциям. Отличительной особенностью PI3K класса II является C-концевой домен C2. В этом домене отсутствуют важные остатки Asp для координации связывания Ca. 2+ , что предполагает, что PI3K класса II связывают липиды в Ca 2+ -независимый образ.
Класс II включает три каталитические изоформы (C2α, C2β и C2γ), но, в отличие от классов I и III, не содержит регуляторных белков. Класс II катализирует образование ПИ(3)П из ПИ и ПИ(3,4)П2 из ПИ(4)П; однако мало что известно об их роли в иммунных клетках. Однако было показано, что PI(3,4)P 2 играет роль в фазе инвагинации клатрин-опосредованного эндоцитоза. [ 17 ] C2α и C2β экспрессируются в организме, но экспрессия C2γ ограничена гепатоцитами .
PI3K класса III производят только PI(3)P из PI. [ 9 ] но по структуре больше похожи на класс I, поскольку существуют в виде гетеродимеров каталитической ( Vps34 ) и регуляторной (Vps15/p150) субъединиц. Класс III, по-видимому, в первую очередь участвует в транспортировке белков и везикул. Однако есть данные, показывающие, что они способны способствовать эффективности некоторых процессов, важных для иммунных клеток, не в последнюю очередь фагоцитоза .
Класс IV
[ редактировать ]Группу более отдаленно родственных ферментов иногда называют PI3K класса IV. Он состоит из мутированной атаксии телеангиэктазии (ATM), атаксии телеангиэктазии и связанной с Rad3 (ATR), ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) и мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Это протеинсерин/треониновые киназы.
Человеческие гены
[ редактировать ]| группа | ген | белок | псевдонимы | Номер ЕС |
|---|---|---|---|---|
| каталитический класс 1 | PIK3CA | PI3K, каталитический, альфа-полипептид | р110-а | 2.7.1.153 |
| PIK3CB | PI3K, каталитический, бета-полипептид | р110-б | ||
| PIK3CG | PI3K, каталитический, гамма-полипептид | p110-c | ||
| ПИК3CD | PI3K, каталитический, дельта-полипептид | p110-d | ||
| нормативный класс 1 | ПИК3Р1 | PI3K, регуляторная субъединица 1 (альфа) | p85-α, p55-α, p50-α (варианты сплайсинга) | Н/Д |
| ПИК3Р2 | PI3K, регуляторная субъединица 2 (бета) | p85-б | ||
| ПИК3Р3 | PI3K, регуляторная субъединица 3 (гамма) | p55-c | ||
| ПИК3Р4 | ПИ3К, регуляторная субъединица 4 | стр150 | ||
| ПИК3Р5 | ПИ3К, регуляторная субъединица 5 | стр101 | ||
| ПИК3Р6 | ПИ3К, регуляторная субъединица 6 | стр87 | ||
| класс 2 | PIK3C2A | PI3K, класс 2, альфа-полипептид | ПИ3К-С2α | 2.7.1.154 |
| PIK3C2B | PI3K, класс 2, бета-полипептид | PI3K-C2β | ||
| PIK3C2G | PI3K, класс 2, гамма-полипептид | ПИ3К-С2γ | ||
| класс 3 | ПИК3С3 | ПИ3К, класс 3 | Впс34 | 2.7.1.137 |
Механизм
[ редактировать ]Различные 3-фосфорилированные фосфоинозитиды , продуцируемые PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2 и PtdIns(3,4,5)P3 ), действуют по механизму, посредством которого различные группы сигнальных белков, содержащих домены PX , домены гомологии плекстрина (домены PH), домены FYVE или другие фосфоинозитид-связывающие домены, рекрутируются в различные клеточные мембраны.
Функция
[ редактировать ]PI3K связаны с чрезвычайно разнообразной группой клеточных функций, включая рост клеток, пролиферацию, дифференцировку, подвижность, выживание и внутриклеточный транспорт. Многие из этих функций связаны со способностью PI3K класса I активировать протеинкиназу B (PKB, также известную как Akt), как в пути PI3K/AKT/mTOR . Изоформы p110δ и p110γ регулируют различные аспекты иммунного ответа. PI3K также являются ключевым компонентом сигнального пути инсулина . Следовательно, существует большой интерес к роли передачи сигналов PI3K при сахарном диабете . PI3K также участвует в передаче сигналов интерлейкина (IL4). [ нужна ссылка ]
Механизм
[ редактировать ]Домен гомологии плекстрина AKT и напрямую связывается с PtdIns(3,4,5)P3 PtdIns (3,4)P2 , которые продуцируются активированными PI3K. [ 18 ] Поскольку PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2 ограничены плазматической мембраной, это приводит к транслокации АКТ на плазматическую мембрану. Аналогичным образом, фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1 или, редко называемая PDPK1) также содержит гомологичный домен плекстрина, который напрямую связывается с PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2, вызывая его также перемещаются на плазматическую мембрану при активации PI3K. Взаимодействие активированных PDK1 и AKT позволяет AKT фосфорилироваться с помощью PDK1 по треонину 308, что приводит к частичной активации AKT. Полная активация АКТ происходит при фосфорилировании серина 473 комплексом TORC2 протеинкиназы . mTOR
выживания . Было показано, что путь PI3K/AKT необходим для чрезвычайно разнообразного спектра клеточной активности, в первую очередь для клеточной пролиферации и Например, было показано, что он участвует в защите астроцитов от апоптоза, вызванного церамидами. [ 19 ]
Было идентифицировано множество других белков, которые регулируются PtdIns(3,4,5)P3, включая тирозинкиназу Брутона (BTK), общий рецептор фосфоинозитидов-1 (GRP1) и O-связанный N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc). ) трансфераза .
PtdIns(3,4,5)P3 также активирует факторы обмена гуанин-нуклеотидов (GEF), которые активируют ГТФазу Rac1, [ 20 ] что приводит к полимеризации актина и перестройке цитоскелета. [ 21 ]
Рак
[ редактировать ]Класс IA PI3K p110α мутирует при многих видах рака. Многие из этих мутаций приводят к повышению активности киназы. Это единственная наиболее мутированная киназа при глиобластоме , самой злокачественной первичной опухоли головного мозга. [ 22 ] PtdIns(3,4,5) P 3 Фосфатаза PTEN , которая противодействует передаче сигналов PI3K, отсутствует во многих опухолях. Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста EGFR , который действует выше PI3K, мутационно активируется или сверхэкспрессируется при раке. [ 22 ] [ 23 ] Следовательно, активность PI3K вносит значительный вклад в клеточную трансформацию и развитие рака . Было показано, что злокачественные В-клетки поддерживают «тоническую» активность оси PI3K/Akt за счет активации адаптерного белка GAB1, и это также позволяет В-клеткам выживать при таргетной терапии ингибиторами BCR. [ нужна ссылка ]
Обучение и память
[ редактировать ]PI3K также участвуют в долговременном потенциировании (LTP). До сих пор ведутся споры о том, необходимы ли они для экспрессии или индукции LTP. В нейронах CA1 гиппокампа мыши PI3K образуют комплексы с АМРА-рецепторами и компартментализируются в постсинаптической плотности глутаматергических некоторые синапсов. [ 24 ] PI3K фосфорилируются под действием NMDA-рецептор -зависимой активности CaMKII , [ 25 ] и затем это облегчает вставку субъединиц AMPA-R GluR1 в плазматическую мембрану. Это предполагает, что PI3K необходимы для экспрессии LTP. Кроме того, ингибиторы PI3K подавляли экспрессию LTP в СА1 гиппокампа крыс, но не влияли на ее индукцию. [ 26 ] Примечательно, что зависимость экспрессии поздней фазы LTP от PI3K, по-видимому, со временем уменьшается. [ 27 ]
Однако другое исследование показало, что ингибиторы PI3K подавляют индукцию, но не экспрессию LTP в СА1 гиппокампа мыши. [ 28 ] Путь PI3K также рекрутирует многие другие белки, включая mTOR . [ 29 ] ГСК3β , [ 30 ] и ПСД-95 . [ 29 ] Путь PI3K-mTOR приводит к фосфорилированию p70S6K , киназы, которая способствует трансляционной активности. [ 31 ] [ 32 ] это также позволяет предположить, что PI3K вместо этого необходимы для фазы синтеза белка при индукции LTP.
PI3K взаимодействуют с субстратом инсулинового рецептора (IRS), регулируя поглощение глюкозы посредством серии событий фосфорилирования.
PI 3-киназы как протеинкиназы
[ редактировать ]Многие PI3K, по-видимому, обладают серин/треониновой киназной активностью in vitro ; однако неясно, имеет ли это какую-либо роль in vivo . [ нужна ссылка ]
Торможение
[ редактировать ]Все PI3K ингибируются препаратами вортманнин и LY294002 , хотя некоторые представители семейства PI3K класса II демонстрируют пониженную чувствительность. Вортманнин показывает лучшую эффективность, чем LY294002, в отношении позиций мутаций «горячих точек» (GLU542, GLU545 и HIS1047). [ 33 ] [ 34 ]
Ингибиторы PI3K как терапевтические средства
[ редактировать ]Поскольку вортманнин и LY294002 являются ингибиторами широкого спектра PI3K и ряда несвязанных белков в более высоких концентрациях, они слишком токсичны, чтобы их можно было использовать в качестве терапевтических средств. [ нужна ссылка ] Таким образом, ряд фармацевтических компаний разработали ингибиторы, специфичные для изоформы PI3K. По состоянию на январь 2019 года три ингибитора PI3K одобрены FDA для рутинного клинического применения у людей: ингибитор PIK3CD иделалисиб (июль 2014 г., NDA 206545 ), двойной ингибитор PIK3CA и PIK3CD копанлисиб (сентябрь 2017 г., NDA 209936 ) и двойной ингибитор PI3K. Ингибитор PIK3CD и PIK3CG дувелисиб (сентябрь 2018 г., NDA 211155 ). Совместное ингибирование этого пути с другими путями, такими как MAPK или PIM, было отмечено как многообещающая противораковая терапевтическая стратегия, которая может предложить преимущество по сравнению с монотерапевтическим подходом, обходя компенсаторную передачу сигналов, замедляя развитие резистентности и потенциально позволяя снизить дозирование. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 2chz ; Найт З.А., Гонсалес Б., Фельдман М.Е., Цундер Э.Р., Гольденберг Д.Д., Уильямс О. и др. (май 2006 г.). «Фармакологическая карта семейства PI3-K определяет роль p110alpha в передаче сигналов инсулина» . Клетка . 125 (4): 733–47. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.035 . ПМК 2946820 . ПМИД 16647110 .
- ^ «мио-инозитол» . Архивировано из оригинала 6 августа 2011 г. Проверено 28 января 2006 г.
- ^ Гизе Н. (2009). «Перегруженные клеточные пути предотвращают реакцию рака на ограничение в питании» . PhysOrg.com . Проверено 22 апреля 2009 г.
- ^ Калаани, штат Нью-Йорк, Сабатини Д.М. (апрель 2009 г.). «Опухоли с активацией PI3K устойчивы к диетическим ограничениям» . Природа . 458 (7239): 725–31. Бибкод : 2009Natur.458..725K . дои : 10.1038/nature07782 . ПМК 2692085 . ПМИД 19279572 .
- ^ Уитмен М., Каплан Д.Р., Шаффхаузен Б., Кантли Л., Робертс Т.М. (1985). «Связь активности фосфатидилинозитолкиназы с полиомой среднего-Т, способной к трансформации». Природа . 315 (6016): 239–42. Бибкод : 1985Natur.315..239W . дои : 10.1038/315239a0 . ПМИД 2987699 . S2CID 4337999 .
- ^ Уитмен М., Даунс С.П., Килер М., Келлер Т., Кэнтли Л. (апрель 1988 г.). «Фосфатидилинозитолкиназа I типа создает новый инозитолфосфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат». Природа . 332 (6165): 644–6. Бибкод : 1988Natur.332..644W . дои : 10.1038/332644a0 . ПМИД 2833705 . S2CID 4326568 .
- ^ Огер К.Р., Серунян Л.А., Солтофф С.П., Либби П., Кантли Л.К. (апрель 1989 г.). «PDGF-зависимое фосфорилирование тирозина стимулирует выработку новых полифосфоинозитидов в интактных клетках». Клетка . 57 (1): 167–75. дои : 10.1016/0092-8674(89)90182-7 . ПМИД 2467744 . S2CID 22154860 .
- ^ Трейнор-Каплан А.Е., Харрис А.Л., Томпсон Б.Л., Тейлор П., Склар Л.А. (июль 1988 г.). «Инозитол-тетракисфосфат-содержащий фосфолипид в активированных нейтрофилах». Природа . 334 (6180): 353–6. Бибкод : 1988Natur.334..353T . дои : 10.1038/334353a0 . ПМИД 3393226 . S2CID 4263472 .
- ^ Jump up to: а б с Ливерс С.Дж., Ванхезебрук Б., Уотерфилд, доктор медицинских наук (апрель 1999 г.). «Передача сигналов через фосфоинозитид-3-киназы: липиды занимают центральное место». Современное мнение в области клеточной биологии . 11 (2): 219–25. дои : 10.1016/S0955-0674(99)80029-5 . ПМИД 10209156 .
- ^ Фруман Д.А., Чиу Х., Хопкинс Б.Д., Бародиа С., Кэнтли Л.К., Авраам Р.Т. (август 2017 г.). «Путь PI3K при заболеваниях человека» . Клетка . 170 (4): 605–635. дои : 10.1016/j.cell.2017.07.029 . ПМК 5726441 . ПМИД 28802037 .
- ^ Джин С., Кигер А.А. (март 2014 г.). «Краткий обзор классов фосфоинозитид-3-киназ» . Журнал клеточной науки . 127 (Часть 5): 923–8. дои : 10.1242/jcs.093773 . ПМЦ 3937771 . ПМИД 24587488 .
- ^ Ванхезебрук Б., Стивенс Л., Хокинс П. (февраль 2012 г.). «Сигнализация PI3K: путь к открытию и пониманию». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 13 (3): 195–203. дои : 10.1038/nrm3290 . ПМИД 22358332 . S2CID 6999833 .
- ^ Оккенхауг К. (январь 2013 г.). «Передача сигналов семейством фосфоинозитид-3-киназ в иммунных клетках» . Ежегодный обзор иммунологии . 31 (2): 675–704. doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095946 . ПМК 4516760 . ПМИД 23330955 .
- ^ Карпентер К.Л., Дакворт Б.К., Огер К.Р., Коэн Б., Шаффхаузен Б.С., Кэнтли Л.К. (ноябрь 1990 г.). «Очистка и характеристика фосфоинозитид-3-киназы из печени крыс» . Журнал биологической химии . 265 (32): 19704–11. дои : 10.1016/S0021-9258(17)45429-9 . ПМИД 2174051 .
- ^ Сонгян З., Шолсон С.Е., Чаудхури М., Гиш Г., Поусон Т., Хазер В.Г. и др. (март 1993 г.). «Домены SH2 распознают специфические последовательности фосфопептидов» . Клетка . 72 (5): 767–78. дои : 10.1016/0092-8674(93)90404-E . ПМИД 7680959 .
- ^ Йоаким М., Хоу В., Сунъян З., Лю Ю., Кэнтли Л., Шаффхаузен Б. (сентябрь 1994 г.). «Генетический анализ домена SH2 фосфатидилинозитол-3-киназы выявляет детерминанты специфичности» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (9): 5929–38. дои : 10.1128/MCB.14.9.5929 . ПМЦ 359119 . PMID 8065326 .
- ^ Посор И., Эйххорн-Грюниг М., Хауке В. (июнь 2015 г.). «Фосфоинозитиды в эндоцитозе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (6): 794–804. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.09.014 . ПМИД 25264171 .
- ^ Франке Т.Ф., Каплан Д.Р., Кэнтли Л.К., Токер А. (январь 1997 г.). «Прямая регуляция протоонкогенного продукта Akt с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата». Наука . 275 (5300): 665–8. дои : 10.1126/science.275.5300.665 . ПМИД 9005852 . S2CID 31186873 .
- ^ Гомес Дель Пулгар Т., Де Себальос М.Л., Гусман М., Веласко Г. (сентябрь 2002 г.). «Каннабиноиды защищают астроциты от апоптоза, вызванного церамидами, посредством пути фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B» . Журнал биологической химии . 277 (39): 36527–33. дои : 10.1074/jbc.M205797200 . ПМИД 12133838 .
- ^ Уэлч ХК, Коадвелл В.Дж., Стивенс Л.Р., Хокинс П.Т. (июль 2003 г.). «Фосфоинозитид-3-киназа-зависимая активация Rac» . Письма ФЭБС . 546 (1): 93–7. дои : 10.1016/s0014-5793(03)00454-x . ПМИД 12829242 .
- ^ Яффе AB, зал А (2005 г.). «Rho GTPases: биохимия и биология». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 21 : 247–69. doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721 . ПМИД 16212495 .
- ^ Jump up to: а б Бликер Ф.Е., Ламба С., Занон С., Моленаар Р.Дж., Хулсебос Т.Дж., Трост Д. и др. (сентябрь 2014 г.). «Мутационный профиль киназ при глиобластоме» . БМК Рак . 14 :718. дои : 10.1186/1471-2407-14-718 . ПМЦ 4192443 . ПМИД 25256166 .
- ^ Бликер Ф.Е., Моленаар Р.Дж., Леенстра С. (май 2012 г.). «Последние достижения в молекулярном понимании глиобластомы» . Журнал нейроонкологии . 108 (1): 11–27. дои : 10.1007/s11060-011-0793-0 . ПМЦ 3337398 . ПМИД 22270850 .
- ^ Ман Х.И., Ван Ц., Лу В.И., Джу В., Ахмадиан Г., Лю Л. и др. (май 2003 г.). «Активация PI3-киназы необходима для внедрения рецептора AMPA во время LTP мВПСК в культивируемых нейронах гиппокампа» . Нейрон . 38 (4): 611–24. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00228-9 . ПМИД 12765612 .
- ^ Джоял Дж.Л., Беркс DJ, Понс С., Материя В.Ф., Влахос С.Дж., Уайт М.Ф., Сакс Д.Б. (ноябрь 1997 г.). «Кальмодулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу» . Журнал биологической химии . 272 (45): 28183–6. дои : 10.1074/jbc.272.45.28183 . ПМИД 9353264 .
- ^ Санна П.П., Каммаллери М., Бертон Ф., Симпсон С., Лютьенс Р., Блум Ф.Е., Франческони В. (май 2002 г.). «Фосфатидилинозит-3-киназа необходима для экспрессии, но не для индукции или поддержания долгосрочной потенциации в области CA1 гиппокампа» . Журнал неврологии . 22 (9): 3359–65. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002 . ПМК 6758361 . ПМИД 11978812 .
- ^ Карпова А, Санна П.П., Бениш Т. (февраль 2006 г.). «Участие множественных фосфатидилинозитол-3-киназно-зависимых путей в сохранении поздней фазы долговременной экспрессии потенциации». Нейронаука . 137 (3): 833–41. doi : 10.1016/j.neuroscience.2005.10.012 . ПМИД 16326012 . S2CID 38232127 .
- ^ Опазо П., Ватабе А.М., Грант С.Г., О'Делл Т.Дж. (май 2003 г.). «Фосфатидилинозит-3-киназа регулирует индукцию долговременной потенциации посредством независимых от киназы механизмов, связанных с внеклеточными сигналами» . Журнал неврологии . 23 (9): 3679–88. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003 . ПМК 6742185 . ПМИД 12736339 .
- ^ Jump up to: а б Ян ПК, Ян Ч., Хуан К.С., Сюй К.С. (февраль 2008 г.). «Активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для вызванной стрессовым протоколом модификации синаптической пластичности гиппокампа» . Журнал биологической химии . 283 (5): 2631–43. дои : 10.1074/jbc.M706954200 . ПМИД 18057005 .
- ^ Пейно С., Тагибиглоу С., Брэдли С., Вонг Т.П., Лю Л., Лу Дж. и др. (март 2007 г.). «LTP ингибирует LTD в гиппокампе посредством регуляции GSK3beta» . Нейрон . 53 (5): 703–17. дои : 10.1016/j.neuron.2007.01.029 . ПМИД 17329210 . S2CID 6903401 .
- ^ Токер А., Кэнтли LC (июнь 1997 г.). «Передача сигналов через липидные продукты фосфоинозитид-3-ОН-киназы» . Природа . 387 (6634): 673–6. Бибкод : 1997Natur.387..673T . дои : 10.1038/42648 . ПМИД 9192891 . S2CID 4347728 .
- ^ Каммаллери М., Лютьенс Р., Бертон Ф., Кинг А.Р., Симпсон С., Франческони В., Санна П.П. (ноябрь 2003 г.). «Ограниченная по времени роль дендритной активации пути mTOR-p70S6K в индукции поздней фазы долгосрочной потенциации в CA1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14368–73. Бибкод : 2003PNAS..10014368C . дои : 10.1073/pnas.2336098100 . ПМК 283598 . ПМИД 14623952 .
- ^ Кумар Д.Т., Досс К.Г. (1 января 2016 г.). Исследование ингибирующего эффекта вортманнина при мутации «горячей точки» кодона 1047 киназного домена PIK3CA: подход молекулярной стыковки и молекулярной динамики . Том. 102. стр. 267–97. дои : 10.1016/bs.apcsb.2015.09.008 . ISBN 9780128047958 . ПМИД 26827608 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Судхакар Н., Прия Досс К.Г., Тирумал Кумар Д., Чакраборти К., Ананд К., Суреш М. (2 января 2016 г.). «Расшифровка влияния соматических мутаций в экзоне 20 и экзоне 9 гена PIK3CA на опухоли молочной железы у индийских женщин с помощью метода молекулярной динамики». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (1): 29–41. дои : 10.1080/07391102.2015.1007483 . ПМИД 25679319 . S2CID 205575161 .
- ^ Мэлоун Т., Шефер Л., Саймон Н., Хиви С., Кафф С., Финн С. и др. (март 2020 г.). «Текущие перспективы использования киназ PIM для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и уклонения от иммунитета при раке» (PDF) . Фармакология и терапия . 207 : 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454 . ПМИД 31836451 . S2CID 209357486 .
- ^ Лущак С., Кумар С., Сатьядеван В.К., Симпсон Б.С., Гейтли К.А., Уитакер ХК, Хиви С. (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 5 :7. дои : 10.1038/s41392-020-0109-y . ПМК 6992635 . ПМИД 32025342 .
- ^ Хиви С., Даулинг П., Мур Г., Барр М.П., Келли Н., Махер С.Г. и др. (январь 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - мишени млекопитающих для линий клеток рака легких, устойчивых к ингибитору рапамицина» . Научные отчеты . 8 (1): 1652. Бибкод : 2018NatSR...8.1652H . дои : 10.1038/s41598-018-19688-1 . ПМК 5786033 . ПМИД 29374181 .
- ^ Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., Умезава К., Кафф С. и др. (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB при цисплатин-резистентном НМРЛ» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–77. дои : 10.4161/cbt.29841 . ПМК 4130730 . ПМИД 25025901 .
- ^ Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–56. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . ПМИД 24055012 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ванхезебрук Б., Ливерс С.Дж., Ахмади К., Тиммс Дж., Катсо Р., Дрисколл П.С. и др. (2001). «Синтез и функция 3-фосфорилированных инозитоллипидов». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 535–602. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.535 . ПМИД 11395417 . [1]
- Шильд С., Вирт М., Райхерт М., Шмид Р.М., Саур Д., Шнайдер Г. (декабрь 2009 г.). «Передача сигналов PI3K поддерживает экспрессию c-myc для регулирования транскрипции E2F1 в клетках рака поджелудочной железы». Молекулярный канцерогенез . 48 (12): 1149–58. дои : 10.1002/mc.20569 . ПМИД 19603422 . S2CID 41545085 .
- Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В.К., Чжан Икс (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Труды Биохимического общества . 37 (Часть 4): 615–26. дои : 10.1042/BST0370615 . ПМИД 19614567 .
- Куарежма А.Дж., Сиверт Р., Никерсон Дж.А. (апрель 2013 г.). «Регуляция экспорта мРНК с помощью пути передачи сигнала киназы PI3/AKT» . Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091/mbc.E12-06-0450 . ПМЦ 3623641 . ПМИД 23427269 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ресурса Eukaryotic Linear Motif Класс мотива MOD_PIKK_1
- Proteopedia Phosphoinositide_3-Kinases для изучения структуры в интерактивном 3D
- PI-3+киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Сигнальный путь PI3K/Akt
