✖


Jump to content

Тимидинкиназа

Тимидинкиназа
Кристаллическая структура тетрамера тимидинкиназы из U. urealyticum (где мономеры имеют голубой, зеленый, красный и пурпурный цвета соответственно) в комплексе с тимидином ( модель заполнения пространства , углерод = белый, кислород = красный, азот = синий) . [1]
Идентификаторы
Номер ЕС. 2.7.1.21
Номер CAS. 9002-06-6
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
Экспаси Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология АмиГО / QuickGO
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins
Тимидинкиназа
Идентификаторы
Символ ТК
Пфам PF00265
Пфам Клан CL0023
ИнтерПро ИПР001267
PROSITE PDOC00524
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary
PDB1W4R​, 1XBT​, 1XX6​, 2B8T​
Тимидинкиназа 1, растворимая
Идентификаторы
Символ ТК1
ген NCBI 7083
HGNC 11830
МОЙ БОГ 188300
RefSeq НМ_003258
ЮниПрот P04183
Другие данные
Номер ЕС 2.7.1.21
Локус 17 q23.2-25.3
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro
Тимидинкиназа 2, митохондриальная
Идентификаторы
Символ ТК2
ген NCBI 7084
HGNC 11831
МОЙ БОГ 188250
RefSeq НМ_004614
ЮниПрот О00142
Другие данные
Номер ЕС 2.7.1.21
Локус Хр. 16 [1]
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro

Тимидинкиназа представляет собой фермент , фосфотрансферазу (киназу): 2'-дезокситимидинкиназу, АТФ-тимидин-5'-фосфотрансферазу, EC 2.7.1.21. [2] [3] Его можно найти в большинстве живых клеток. В клетках млекопитающих он присутствует в двух формах: ТК1 и ТК2. Некоторые вирусы также обладают генетической информацией для экспрессии вирусных тимидинкиназ.Тимидинкиназа катализирует реакцию:

Thd + АТФ → ТМП + АДФ

где Thd — (дезокси) тимидин , АТФ — аденозинтрифосфат , TMP — (дезокси) тимидинмонофосфат и АДФ — аденозиндифосфат .Тимидинкиназы играют ключевую функцию в синтезе ДНК и, следовательно, в делении клеток , поскольку они являются частью уникальной реакционной цепи по внедрению тимидина в ДНК. Тимидин присутствует в жидкостях организма в результате деградации ДНК из пищи и мертвых клеток. Тимидинкиназа необходима для действия многих противовирусных препаратов . Его используют для селекции клеточных линий гибридом при производстве моноклональных антител . В клинической химии он используется в качестве маркера пролиферации при диагностике , контроле лечения и наблюдении за злокачественными заболеваниями , главным образом гематологическими злокачественными новообразованиями .

История

[ редактировать ]

Включение тимидина в ДНК было продемонстрировано около 1950 года. [4] Несколько позже было показано, что этому включению предшествует фосфорилирование , [5] и примерно в 1960 году ответственный за это фермент был очищен и охарактеризован. [6] [7]

Классификация

[ редактировать ]

Были идентифицированы два разных класса тимидинкиназ. [8] [9] и включены в это суперсемейство: одно семейство объединяет тимидинкиназы из вируса герпеса, а также клеточные тимидилаткиназы, второе семейство объединяет ТЗ из различных источников, включая позвоночных , бактерии , бактериофаг Т4, поксвирусы , вирус африканской чумы свиней (ASFV). ) и вирус лимфоцистной болезни рыб (FLDV). К этому семейству принадлежит и основной капсидный белок радужных вирусов насекомых. Паттерн Просайт распознает только клеточный тип тимидинкиназ.

изоферменты

[ редактировать ]

У млекопитающих есть два изофермента , которые химически сильно различаются: ТК1 и ТК2. Первый был впервые обнаружен в тканях плода, второй оказался более многочисленным в тканях взрослого человека, и первоначально их называли фетальной и взрослой тимидинкиназой. Вскоре было показано, что ТК1 присутствует в цитоплазме только в ожидании клеточного деления (зависит от клеточного цикла). [10] [11] тогда как ТК2 расположен в митохондриях и не зависит от клеточного цикла. [12] [13] Два изофермента имеют разную кинетику реакции и ингибируются разными ингибиторами.

Вирусные тимидинкиназы полностью отличаются от ферментов млекопитающих как структурно, так и биохимически и ингибируются ингибиторами , которые не ингибируют ферменты млекопитающих. [14] [15] [16] Гены двух человеческих изоферментов были локализованы в середине 1970-х годов. [17] [18] Ген ТК1 был клонирован и секвенирован. [19] Соответствующий белок имеет молекулярную массу около 25 кДа. В норме он встречается в тканях в виде димера с молекулярной массой около 50 кДа. Его можно активировать с помощью АТФ. После активации представляет собой тетрамер с молекулярной массой около 100 кДа. [20] Однако форма фермента, присутствующего в кровообращении, не соответствует белку, кодируемому геном: основная фракция активного фермента в кровообращении имеет молекулярную массу 730 кДа и, вероятно, связана в комплексе с другими белками. Этот комплекс более стабилен и обладает более высокой удельной активностью, чем любая из низкомолекулярных форм. [21] [22]

Рекомбинантный ТК1 не может быть активирован и преобразован в тетрамер таким способом, что указывает на то, что фермент, присутствующий в клетках, был модифицирован после синтеза. [20] [23] [24]

ТК1 синтезируется клеткой во время S-фазы клеточного деления. После завершения деления клеток ТК1 разрушается внутриклеточно и не попадает в жидкости организма после нормального деления клеток. [25] [26] [27] [28] Существует обратная регуляция действия тимидинкиназы в клетке: выступает тимидинтрифосфат (ТТП) – продукт дальнейшего фосфорилирования тимидина . ингибитором тимидинкиназы [23] Это служит для поддержания сбалансированного количества ТТР, доступного для синтеза нуклеиновых кислот, не перенасыщая систему. 5'-аминотимидин, нетоксичный аналог тимидина, вмешивается в этот регуляторный механизм и тем самым увеличивает цитотоксичность аналогов тимидина, используемых в качестве противоопухолевых препаратов . [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] Кинетика реакции фосфорилирования тимидина и его аналогов сложна и известна лишь частично. Общее фосфорилирование тимидина в тимидинтрифосфат не соответствует кинетике Михаэлиса-Ментена , а различные фосфаты тимидина и уридина мешают фосфорилированию друг друга. [36] Кинетика ТК разных видов отличается друг от друга, а также разные формы одного вида (мономер, димер, тетрамер и сывороточная форма) имеют разные кинетические характеристики.

Гены вирусспецифических тимидинкиназ были идентифицированы в вирусе простого герпеса, вирусе ветряной оспы и вирусе Эпштейна-Барр. [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43]

+ АТФ → + АДП

Тимидин реагирует с АТФ с образованием тимидинмонофосфата и АДФ.

Функция

[ редактировать ]

Тимидинмонофосфат, продукт реакции, катализируемой тимидинкиназой, в свою очередь фосфорилируется до тимидиндифосфата ферментом тимидилаткиназой и далее до тимидинтрифосфата ферментом нуклеозиддифосфаткиназой . Трифосфат включается в молекулу ДНК, реакция катализируется ДНК-полимеразой и комплементарной молекулой ДНК (или молекулой РНК в случае обратной транскриптазы , фермента, присутствующего в ретровирусе ).

Тимидинмонофосфат также вырабатывается клеткой в ​​другой реакции путем метилирования дезоксиуридинмонофосфата , продукта других метаболических путей , не связанных с тимидином, ферментом тимидилатсинтазой . Второго пути достаточно для доставки тимидинмонофосфата для репарации ДНК. Когда клетка готовится к делению, требуется совершенно новая структура ДНК, а потребность в строительных блоках, включая тимидинтрифосфат, возрастает. Клетки готовятся к делению клеток, вырабатывая некоторые ферменты, необходимые во время деления. Обычно они не присутствуют в клетках, а впоследствии их активность снижается и они разлагаются . Такие ферменты называются ферментами спасения. Тимидинкиназа 1 является таким ферментом спасения, тогда как тимидинкиназа 2 и тимидилатсинтаза не зависят от клеточного цикла. [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54]

Дефицит

[ редактировать ]

Тимидинкиназа 2 используется клетками для синтеза митохондриальной ДНК. Мутации в гене ТК2 приводят к миопатической форме синдрома истощения митохондриальной ДНК. Другой причиной дефицита ТК 2 может быть индуцированное окислительным стрессом S-глутатионилирование и протеолитическая деградация митохондриальной тимидинкиназы 2. [55] Синдром, вызванный дефицитом ТК1, неизвестен, вероятно, поскольку дефектный ген ТК1 может привести к гибели плода.

Тимидинкиназа в процессе развития

[ редактировать ]

Образование тетрамера после модификации тимидинкиназы 1 после синтеза усиливает активность фермента. Было высказано предположение, что это механизм регуляции активности фермента. Образование тетрамеров наблюдается после стадии развития Dictyostelium. Предполагается, что его использование для тонкой регуляции синтеза ДНК было установлено у теплокровных животных после того, как они произошли от позвоночных. [56] Также было изучено развитие тимидинкиназоподобных ферментов. [57]

Распространение видов

[ редактировать ]

Тимидинкиназа присутствует у животных, [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] растения, [65] [66] некоторые бактерии, археи [67] [68] [69] и вирус. Тимидинкиназы вирусов оспы, [8] [70] Вирус африканской чумы свиней, [9] Вирус простого герпеса, [16] [37] [38] [39] [40] [71] [72] [73] Вирус ветряной оспы и [41] [74] [75] Вирус Эпштейна-Барра [42] были выявлены и в той или иной степени охарактеризованы. Форма фермента вируса отличается от таковой у других организмов. [16] Тимидинкиназа отсутствует у грибов . [68] [76] [77] [78]

Приложения

[ редактировать ]

Идентификация делящихся клеток

[ редактировать ]

Первым непрямым использованием тимидинкиназы в биохимических исследованиях была идентификация делящихся клеток путем включения радиоактивно меченного тимидина и последующего измерения радиоактивности или авторадиографии для идентификации делящихся клеток. Для этого тритированный тимидин. в питательную среду включают [79] Несмотря на ошибки в методике, ее до сих пор используют для определения скорости роста злокачественных клеток и изучения активации лимфоцитов в иммунологии.

ПЭТ-сканирование активных опухолей

[ редактировать ]

Фторотимидин тимидина является аналогом . Его поглощение регулируется тимидинкиназой 1, и поэтому он преимущественно поглощается быстро пролиферирующей опухолевой тканью. Изотоп фтора 18 представляет собой излучатель позитронов , который используется в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). меченный радиоактивным изотопом фтора-18 Таким образом, фтортимидин F-18, , полезен для ПЭТ-визуализации активной пролиферации опухоли и выгодно отличается от более часто используемого маркера флудезоксиглюкозы (18F) . [80] [81] [82] [83] [84] [85] Был предложен стандартизированный протокол, который поможет сравнивать клинические исследования. [86]

Отбор гибридом

[ редактировать ]

Гибридомы , продуцирующих иммуноглобулин — это клетки, полученные путем слияния опухолевых клеток (которые могут делиться бесконечно) и лимфоцитов (плазматических клеток). Гибридомы можно размножать для производства больших количеств иммуноглобулинов с заданной уникальной специфичностью (моноклональные антитела). Одна из проблем состоит в том, чтобы выделить гибридомы из большого избытка неслитых клеток после слияния клеток. Одним из распространенных способов решения этой проблемы является использование линий опухолевых клеток для слияния , отрицательных по тимидинкиназы (ТК-). Отрицательные по тимидинкиназы клетки получают путем выращивания линии опухолевых клеток в присутствии аналогов тимидина, которые убивают положительные по тимидинкиназы (ТК+) клетки. Затем негативные клетки можно размножить и использовать для слияния с ТК+ плазматическими клетками. После слияния клетки выращивают на среде с метотрексатом. [87] или аминоптерин [88] которые ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, блокируя тем самым синтез тимидинмонофосфата de novo. Одной из таких обычно используемых сред является среда HAT, которая содержит гипоксантин, аминоптерин и тимидин. Неслитые клетки линии клеток с дефицитом тимидинкиназы погибают, поскольку у них нет источника тимидинмонофосфата. Лимфоциты в конечном итоге умирают, потому что они не «бессмертны». Выживают только гибридомы, обладающие «бессмертием» от своего предка клеточной линии и тимидинкиназой от плазматической клетки. Затем те, которые продуцируют желаемое антитело, отбирают и культивируют для получения моноклонального антитела. [89] [90] [91] [92] [93] Клетки гибридомы также можно выделить с использованием того же принципа, который описан в отношении другого гена, HGPRT, который синтезирует IMP, необходимый для синтеза нуклеотидов GMP в пути спасения.

Исследование структуры хромосом

[ редактировать ]

Молекулярное расчесывание волокон ДНК можно использовать для мониторинга структуры хромосом почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Это обеспечивает профили репликации ДНК отдельных молекул. Для этого необходимо, чтобы штаммы дрожжей экспрессировали тимидинкиназу, чего нет у дрожжей дикого типа, поскольку они являются грибами (см. Присутствие). Следовательно, ген тимидинкиназы должен быть включен в геном. [94]

Клиническая химия

[ редактировать ]
Основная статья: Тимидинкиназа в клинической химии

Тимидинкиназа — это фермент спасения, который присутствует только в ожидании деления клеток. Фермент не высвобождается из клеток, подвергающихся нормальному делению, поскольку клетки имеют специальный механизм, позволяющий расщеплять белки, которые больше не нужны после деления клеток. [10] Поэтому у нормальных людей количество тимидинкиназы в сыворотке или плазме очень низкое. Опухолевые клетки выделяют фермент в кровообращение, вероятно, в связи с разрушением мертвых или умирающих опухолевых клеток. Таким образом, уровень тимидинкиназы в сыворотке служит мерой злокачественной пролиферации и косвенно мерой агрессивности опухоли.

Терапевтическое применение

[ редактировать ]

Некоторые препараты специально направлены против делящихся клеток. Их можно использовать против опухолей и вирусных заболеваний (как против ретровирусов, так и против других вирусов), поскольку больные клетки реплицируются гораздо чаще, чем нормальные клетки, а также против некоторых незлокачественных заболеваний, связанных с чрезмерно быстрой репликацией клеток (например, псориаза). Было высказано предположение, что противовирусная и противораковая активность аналогов тимидина достигается, по крайней мере частично, за счет подавления митохондриальной тимидинкиназы. [95]

Цитостатики

[ редактировать ]

Существуют различные классы лекарств, направленных против метаболизма тимидина и, следовательно, с участием тимидинкиназы, которые используются для контроля деления клеток, связанных с раком. [96] [97] [98] [99] [100] [101] Терминаторы цепи — это аналоги тимидина, которые включаются в растущую цепь ДНК, но модифицируются так, что цепь не может быть дальше удлиннена. Как и аналоги тимидина, препараты этого типа легко фосфорилируются до 5'-монофосфатов. Монофосфат далее фосфорилируется до соответствующего трифосфата и включается в растущую цепь ДНК. Аналог был модифицирован таким образом, что он не имеет гидроксильной группы в 3'-положении, необходимой для продолжения роста цепи. В зидовудине (AZT; ATC:J05AF01) 3'-гидроксильная группа заменена азидогруппой, [36] [100] в ставудине (ATC: J05AF04) удален без замены. [102] [103] АЗТ используется в качестве субстрата в одном из методов определения тимидинкиназы в сыворотке крови. [104] Это означает, что АЗТ мешает этому методу и может быть ограничением: АЗТ является стандартным компонентом ВААРТ-терапии при ВИЧ-инфекции. Одним из распространенных последствий СПИДа является лимфома, и наиболее важным диагностическим применением определения тимидинкиназы является мониторинг лимфомы.

Химическая структура аналогов субстрата тимидинкиназы
  • ЧТО
    ЧТО
  • Ставудин
    Ставудин
  • Идоксуридин
    Идоксуридин
  • ацикловир
    ацикловир
  • Ганцикловир
    Ганцикловир

Другие аналоги тимидина , например идоксуридин (ATC: J05AB02), действуют путем блокирования спаривания оснований во время последующих циклов репликации, тем самым делая образующуюся цепь ДНК дефектной. [105] Это также можно сочетать с радиоактивностью для достижения апоптоза злокачественных клеток. [106]

Противовирусные препараты

[ редактировать ]

Некоторые противовирусные препараты, такие как ацикловир (ATC: J05AB01) и ганцикловир (ATC: J05AB06), а также другие аналоги нуклеозидов используют субстратную специфичность вирусной тимидинкиназы, в отличие от тимидинкиназы человека. [15] Эти препараты действуют как пролекарства, которые сами по себе не токсичны, но превращаются в токсичные лекарства путем фосфорилирования вирусной тимидинкиназой. Поэтому клетки, инфицированные вирусом, производят высокотоксичные трифосфаты, которые приводят к гибели клеток. Человеческая тимидинкиназа, напротив, обладая более узкой специфичностью, не способна фосфорилировать и активировать пролекарство. Таким образом, к препарату восприимчивы только клетки, инфицированные вирусом. Такие препараты эффективны только против вирусов из группы герпеса с их специфической тимидинкиназой. [107] [108] У пациентов, получающих этот вид препаратов, часто наблюдается развитие устойчивости к противовирусным препаратам. Секвенирование гена тимидинкиназы вируса простого герпеса и вируса ветряной оспы показывает быструю генетическую изменчивость и может облегчить диагностику устойчивости к противовирусным препаратам. [16] [75]

После того, как в декабре 1979 года ВОЗ объявила о ликвидации оспы, программы вакцинации были прекращены. Повторное возникновение болезни случайно или в результате биологической войны затронет незащищенное население и может привести к эпидемии, которую будет трудно контролировать. Массовая вакцинация для борьбы с эпидемией оспы может оказаться сложной задачей, поскольку единственная одобренная вакцина против оспы, вирус коровьей оспы, может иметь серьезные побочные эффекты. Тем не менее, некоторые правительства накапливают запасы вакцины против оспы, чтобы застраховаться от такой возможности. Однако приоритетом является разработка специфических и эффективных противовирусных препаратов. Одним из возможных подходов было бы использование для этой цели специфичности тимидинкиназы поксвируса, аналогично тому, как она используется для лекарств против вируса герпеса. Одна из трудностей заключается в том, что тимидинкиназа поксвируса принадлежит к тому же семейству тимидинкиназ, что и тимидинкиназы человека, и поэтому химически более сходна. Таким образом, структура тимидинкиназ поксвируса была определена для поиска потенциальных противовирусных препаратов. [70] Однако поиски пока не привели к созданию пригодного для использования противовирусного препарата против поксвирусов.

Как «ген-самоубийца» в генной терапии.

[ редактировать ]

Ген тимидинкиназы герпесвируса также использовался в качестве «гена суицида» в качестве системы безопасности в экспериментах по генной терапии, позволяя уничтожать клетки, экспрессирующие этот ген, с помощью ганцикловира. Это желательно в том случае, если рекомбинантный ген вызывает мутацию, приводящую к неконтролируемому росту клеток (инсерционный мутагенез). Цитотоксические продукты, продуцируемые этими модифицированными клетками, могут диффундировать в соседние клетки, делая их восприимчивыми к ганцикловиру. Этот феномен известен как «эффект свидетеля». Этот подход использовался для лечения рака на животных моделях, и его преимущество состоит в том, что опухоль можно уничтожить всего лишь с 10% злокачественных клеток, экспрессирующих этот ген. [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] Аналогичная система была опробована с использованием тимидинкиназы томата и AZT. [123] [124] Кроме того, ген тимидинкиназы используется в качестве гена-самоубийцы для борьбы с опасной реакцией «трансплантат против хозяина» в терапии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток под названием Залмоксис, которая была условно одобрена в Европе в 2016 году. [125]

Гены опухолевых маркеров

[ редактировать ]

Аналогичное применение тимидинкиназы предполагает наличие в некоторых опухолевых клетках веществ, отсутствующих в нормальных клетках ( опухолевых маркеров ). Такими онкомаркерами являются, например, СЕА (карциноэмбриональный антиген) и АФП (альфа-фетопротеин). Гены этих опухолевых маркеров можно использовать в качестве генов-промоторов тимидинкиназы. Затем тимидинкиназа может быть активирована в клетках, экспрессирующих опухолевый маркер, но не в нормальных клетках, так что лечение ганцикловиром убивает только опухолевые клетки. [126] [127] [128] [129] [130] [131] Однако такие подходы, основанные на генной терапии, все еще являются экспериментальными, поскольку проблемы, связанные с нацеливанием переноса генов на опухолевые клетки, еще не полностью решены.

Нейтрон-захватная терапия опухолей

[ редактировать ]

Включение аналога тимидина с бором было предложено и опробовано на животных моделях для бор-нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга. Описано очень большое количество производных тимидина, содержащих бор. [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] [144] [145] [146] [147] [148]

Противопаразитарные средства

[ редактировать ]

У простейшего паразита Giardia кишечная не хватает тимидилатсинтазы , и он компенсирует это наличием тимидинкиназы с высоким сродством для эффективного использования тимидина, который он поглощает из окружающей среды. [149] Это делает паразита чувствительным к аналогам тимидина, таким как зидовудин (АЗТ) , который при фосфорилировании ферментом эффективно ингибирует пролиферацию паразита in vitro , а также выглядит многообещающим в качестве антилямблиального препарата у инфицированных грызунов. [149] Необходимый короткий период лечения (три дня) снижает риск побочных эффектов по сравнению с длительным лечением, когда он обычно использовался в качестве препарата против ВИЧ.

Альтернативный подход, протестированный на Plasmodium falciparum (вызывающем малярию ), представляет собой введение гена ТК в геном паразита. Это делает паразита чувствительным к лечению BrdU, а также представляет собой чувствительный индикатор репликации генома паразита. [150]

Измерение

[ редактировать ]

В сыворотке и плазме

[ редактировать ]
Основная статья: Тимидинкиназа в клинической химии

Уровни тимидинкиназы в сыворотке или плазме в основном измеряли с помощью анализов активности ферментов. В коммерческих анализах это делается путем инкубации образца сыворотки с аналогом субстрата и измерения количества образовавшегося продукта. [71] [72] [73] [104] [151] [152] [153] [154] [155] [156] Также использовалось прямое определение белка тимидинкиназы с помощью иммуноанализа. [157] [158] [159] [160] [161] Количество тимидинкиназы, обнаруженное этим методом, плохо коррелирует с активностью фермента. Одной из причин этого является то, что большое количество сывороточного ТК1, выявленного с помощью иммуноанализа, не является ферментативно активным. [22] [162] Это особенно справедливо в случае солидных опухолей, где иммуноанализы могут быть более чувствительными. [163] [164]

В ткани

[ редактировать ]
Основная статья: Тимидинкиназа в клинической химии

Тимидинкиназу определяли в образцах тканей после экстракции ткани. Никакого стандартного метода экстракции или анализа не было разработано, а определение ТК в экстрактах клеток и тканей не было подтверждено в отношении какого-либо конкретного клинического вопроса, см., однако, Romain et al. [165] и Арнер и др. [166] Разработан метод специфического определения ТК2 в клеточных экстрактах с использованием аналога субстрата 5-бромвинил-2'-дезоксиуридина. [167] В исследованиях, упомянутых ниже, используемые методы и способы представления результатов настолько различаются, что сравнение между различными исследованиями невозможно. Уровни ТК1 в тканях плода в период развития выше, чем в соответствующих тканях в дальнейшем. [168] [169] [170] Некоторые незлокачественные заболевания также приводят к резкому повышению значений ТК в клетках и тканях: в периферических лимфоцитах при моноцитозе [171] и в костном мозге при пернициозной анемии. [172] [173] Поскольку ТК1 присутствует в клетках во время клеточного деления, разумно предположить, что активность ТК в злокачественной ткани должна быть выше, чем в соответствующей нормальной ткани. Это также подтверждается в большинстве исследований.

Иммуногистохимическое окрашивание

[ редактировать ]

Антитела против тимидинкиназы доступны для иммуногистохимического обнаружения. [174] Было обнаружено, что окрашивание на тимидинкиназы является надежным методом идентификации пациентов с карциномой молочной железы 2 стадии. Наибольшее количество идентифицированных пациентов было получено при сочетании тимидинкиназы и окрашивания Ki-67. [175] [176] Этот метод также был проверен при раке легких. [175] [177] при колоректальном раке, [178] при раке легких [179] и для почечно-клеточного рака. [180]

Флуоресцентное окрашивание

[ редактировать ]

2'-дезокси-2',2'-дифтор-5-этинлуридин (dF-EdU) связывается с тимидинкиназой вируса простого герпеса, но из-за стерических препятствий не связывается с тимидинкиназой человека. Этот реагент вместе с флуоресцентным азидом вызывает флуоресценцию инфицированных, но не неинфицированных клеток. Таким образом, этот аналог субстрата позволяет специфически окрашивать инфицированные клетки. [181]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ ВВП : 2B8T ; Косинска У., Карнрот С., Эрикссон С., Ван Л., Эклунд Х. (декабрь 2005 г.). «Структура субстратного комплекса тимидинкиназы из Ureaplasma urealyticum и исследование возможных лекарственных мишеней для фермента». Журнал ФЭБС . 272 (24): 6365–72. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.05030.x . ПМИД   16336273 . S2CID   84259415 .
  2. ^ Кит С (декабрь 1985 г.). «Тимидинкиназа». Микробиологические науки . 2 (12): 369–75. ПМИД   3939993 .
  3. ^ Винтерсбергер Э (февраль 1997 г.). «Регуляция и биологическая функция тимидинкиназы». Труды Биохимического общества . 25 (1): 303–8. дои : 10.1042/bst0250303 . ПМИД   9056888 .
  4. ^ Райхард П., Эстборн Б. (февраль 1951 г.). «Использование дезоксирибозидов в синтезе полинуклеотидов» . Журнал биологической химии . 188 (2): 839–46. дои : 10.1016/S0021-9258(19)77758-8 . ПМИД   14824173 .
  5. ^ Бессман М.Дж., Корнберг А., Леман И.Р., Симмс Э.С. (июль 1956 г.). «Ферментативный синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты». Биохимика и биофизика Acta . 21 (1): 197–8. дои : 10.1016/0006-3002(56)90127-5 . ПМИД   13363894 .
  6. ^ Боллум Ф.Дж., Поттер В.Р. (август 1958 г.). «Включение тимидина в дезоксирибонуклеиновую кислоту ферментами тканей крысы» . Журнал биологической химии . 233 (2): 478–82. дои : 10.1016/S0021-9258(18)64787-8 . ПМИД   13563524 .
  7. ^ Вайсман С.М., Смелли Р.М., Пол Дж. (декабрь 1960 г.). «Исследования по биосинтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты экстрактами клеток млекопитающих. IV. Фосфорилирование тимидина». Биохимика и биофизика Acta . 45 : 101–10. дои : 10.1016/0006-3002(60)91430-x . ПМИД   13784139 .
  8. ^ Jump up to: а б Бойл Д.Б., Купар Б.Е., Гиббс А.Дж., Сейгман Л.Дж., Оба Г.В. (февраль 1987 г.). «Тимидинкиназа вируса оспы птиц: нуклеотидная последовательность и взаимосвязь с другими тимидинкиназами». Вирусология . 156 (2): 355–65. дои : 10.1016/0042-6822(87)90415-6 . ПМИД   3027984 .
  9. ^ Jump up to: а б Бласко Р., Лопес-Отин К., Муньос М., Бокамп Э.О., Симон-Матео К., Виньуэла Э. (сентябрь 1990 г.). «Последовательность и эволюционные связи вируса тимидинкиназы вируса африканской лихорадки» . Вирусология . 178 (1): 301–4. дои : 10.1016/0042-6822(90)90409-к . ПМЦ   9534224 . ПМИД   2389555 .
  10. ^ Jump up to: а б Литтлфилд Дж. В. (февраль 1966 г.). «Периодический синтез тимидинкиназы в фибробластах мыши». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Нуклеиновые кислоты и синтез белка . 114 (2): 398–403. дои : 10.1016/0005-2787(66)90319-4 . ПМИД   4223355 .
  11. ^ Белло ЖЖ (декабрь 1974 г.). «Регуляция синтеза тимидинкиназы в клетках человека». Экспериментальные исследования клеток . 89 (2): 263–74. дои : 10.1016/0014-4827(74)90790-3 . ПМИД   4457349 .
  12. ^ Берк А.Дж., Клейтон Д.А. (апрель 1973 г.). «Генетически отличная тимидинкиназа в митохондриях млекопитающих. Эксклюзивная маркировка митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты» . Журнал биологической химии . 248 (8): 2722–9. дои : 10.1016/S0021-9258(19)44066-0 . ПМИД   4735344 .
  13. ^ Берк А.Дж., Мейер Б.Дж., Клейтон Д.А. (февраль 1973 г.). «Митохондриально-специфическая тимидинкиназа». Архив биохимии и биофизики . 154 (2): 563–5. дои : 10.1016/0003-9861(73)90009-x . ПМИД   4632422 .
  14. ^ Андрей Г., Снук Р. (сентябрь 2011 г.). «Новые лекарства от вирусных инфекций ветряной оспы». Мнение экспертов о новых лекарствах . 16 (3): 507–35. дои : 10.1517/14728214.2011.591786 . ПМИД   21699441 . S2CID   21397238 .
  15. ^ Jump up to: а б Джонсон В.А., Хирш М.С. (1990). «Новые разработки в области антиретровирусной лекарственной терапии инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека». Клинический обзор СПИДа : 235–72. ПМИД   1707295 .
  16. ^ Jump up to: а б с д Шмидт С., Бон-Випперт К., Шлаттманн П., Зелл Р., Зауэрбрей А. (август 2015 г.). «Анализ последовательностей генов тимидинкиназы и ДНК-полимеразы вируса простого герпеса 1 из более чем 300 клинических изолятов с 1973 по 2014 год выявил новые мутации, которые могут иметь отношение к развитию противовирусной устойчивости» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (8): 4938–45. дои : 10.1128/AAC.00977-15 . ПМК   4505214 . ПМИД   26055375 .
  17. ^ Эльзевир С.М., Кучерлапати Р.С., Николс Е.А., Креган Р.П., Джайлз Р.Э., Раддл Ф.Х. и др. (октябрь 1974 г.). «Отнесение гена галактокиназы к хромосоме 17 человека и его региональная локализация в полосе q21-22». Природа . 251 (5476): 633–6. Бибкод : 1974Natur.251..633E . дои : 10.1038/251633a0 . ПМИД   4371022 . S2CID   4207771 .
  18. ^ Виллеке К., Тебер Т., Кучерлапати Р.С., Раддл Ф.Х. (май 1977 г.). «Митохондриальная тимидинкиназа человека кодируется геном на хромосоме 16 ядра». Генетика соматических клеток . 3 (3): 237–45. дои : 10.1007/bf01538743 . ПМИД   605384 . S2CID   22171412 .
  19. ^ Флемингтон Э., Брэдшоу Х.Д., Трейна-Дорге В., Слагель В., Дейнингер П.Л. (1987). «Последовательность, структура и характеристика промотора гена тимидинкиназы человека». Джин . 52 (2–3): 267–77. дои : 10.1016/0378-1119(87)90053-9 . ПМИД   3301530 .
  20. ^ Jump up to: а б Велин М., Косинска У., Миккельсен Н.Е., Карнрот С., Чжу С., Ван Л. и др. (декабрь 2004 г.). «Структуры тимидинкиназы 1 человеческого и микоплазматического происхождения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (52): 17970–5. Бибкод : 2004PNAS..10117970W . дои : 10.1073/pnas.0406332102 . ПМЦ   539776 . ПМИД   15611477 .
  21. ^ Карлстрем А.Р., Ноймюллер М., Гроновиц Дж.С., Келландер К.Ф. (январь 1990 г.). «Молекулярные формы в сыворотке человека ферментов, синтезирующих предшественники ДНК и ДНК». Молекулярная и клеточная биохимия . 92 (1): 23–35. дои : 10.1007/BF00220716 . ПМИД   2155379 . S2CID   21351513 .
  22. ^ Jump up to: а б Ханан С., Джагарламуди К.К., Лия В., Эллен Х., Стаффан Э. (июнь 2012 г.). «Четвертичные структуры рекомбинантных, клеточных и сывороточных форм тимидинкиназы 1 собак и людей» . БМК Биохимия . 13:12 . дои : 10.1186/1471-2091-13-12 . ПМК   3411398 . ПМИД   22741536 .
  23. ^ Jump up to: а б Мунк-Петерсен Б., Клоос Л., Дженсен Х.К., Тирстед Г. (1995). «Тимидинкиназа человека 1. Регуляция в нормальных и злокачественных клетках». Достижения в регуляции ферментов . 35 : 69–89. дои : 10.1016/0065-2571(94)00014-т . ПМИД   7572355 .
  24. ^ Ли CL, Лу CY, Кэ ПЯ, Чанг ЗФ (январь 2004 г.). «Возмущение АТФ-индуцированной тетрамеризации цитозольной тимидинкиназы человека путем замены серина-13 аспарагиновой кислотой в сайте митотического фосфорилирования». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 313 (3): 587–93. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.11.147 . ПМИД   14697231 .
  25. ^ Чжу С., Харлоу Л.С., Беренштейн Д., Мунк-Петерсен С., Мунк-Петерсен Б. (2006). «Влияние С-конца цитозольной тимидинкиназы человека (ТК1) на стабильность in vitro и ферментативные свойства». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты . 25 (9–11): 1185–8. дои : 10.1080/15257770600894436 . ПМИД   17065087 . S2CID   26971963 .
  26. ^ Поттер V (1963). «Ингибирование тимидинкиназы тимидинтрифосфатом по обратной связи». Экспериментальные исследования клеток . 24 : SUPPL9:259–62. дои : 10.1016/0014-4827(63)90266-0 . ПМИД   14046233 .
  27. ^ Северин Е.С., Иткес А.В., Карташева О.Н., Туницкая В.Л., Турпаев К.Т., Кафиани С.А. (1985). «Регуляция активности фосфодиэстеразы 2-5 А путем цАМФ-зависимого фосфорилирования: механизм и биологическая роль». Достижения в регуляции ферментов . 23 : 365–76. дои : 10.1016/0065-2571(85)90056-1 . ПМИД   3000146 .
  28. ^ Миккельсен Н.Е., Йоханссон К., Карлссон А., Кнехт В., Андерсен Г., Пискур Дж. и др. (май 2003 г.). «Структурная основа ингибирования пути спасения дезоксирибонуклеозида по принципу обратной связи: исследования дезоксирибонуклеозидкиназы дрозофилы». Биохимия . 42 (19): 5706–12. дои : 10.1021/bi0340043 . ПМИД   12741827 .
  29. ^ Фишер П.Х., Филлипс А.В. (май 1984 г.). «Антагонизм ингибирования по принципу обратной связи. Стимуляция фосфорилирования тимидина и 5-йод-2'-дезоксиуридина 5-йод-5'-амино-2',5'-дидезоксиуридином». Молекулярная фармакология . 25 (3): 446–51. ПМИД   6727866 .
  30. ^ Фишер П.Х., Васкес-Падуя М.А., Резников К.А. (1986). «Нарушение регуляции тимидинкиназы: новый химиотерапевтический подход». Достижения в регуляции ферментов . 25 : 21–34. дои : 10.1016/0065-2571(86)90006-3 . ПМИД   3812083 .
  31. ^ Фишер П.Х., Васкес-Падуа М.А., Резников К.А., Ратшан В.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Преимущественная стимуляция фосфорилирования йоддезоксиуридина 5'-аминотимидином в клетках рака мочевого пузыря человека in vitro». Исследования рака . 46 (9): 4522–6. ПМИД   3731105 .
  32. ^ Фишер П.Х., Фанг Т.Т., Лин Т.С., Хэмптон А., Брюггинк Дж. (апрель 1988 г.). «Анализ структуры-активности антагонизма ингибирования тимидинкиназы по типу обратной связи». Биохимическая фармакология . 37 (7): 1293–8. дои : 10.1016/0006-2952(88)90785-х . ПМИД   3355601 .
  33. ^ Васкес-Падуа М.А., Кунуги К., Фишер П.Х. (январь 1989 г.). «Ферментные регуляторные препараты сайт-направленного действия: изучение взаимодействия 5'-амино-2', 5'-дидезокситимидина (5'-AdThd) и тимидинтрифосфата с тимидинкиназой и связи со стимуляцией захвата тимидина 5'- AdThd в ячейках 647В». Молекулярная фармакология . 35 (1): 98–104. ПМИД   2536472 .
  34. ^ Васкес-Падуя М.А., Фишер П.Х., Кристиан Б.Дж., Резников К.А. (май 1989 г.). «Основы дифференциальной модуляции поглощения 5-йоддезоксиуридина 5'-аминотимидином различными типами клеток». Исследования рака . 49 (9): 2415–21. ПМИД   2706629 .
  35. ^ Васкес-Падуя, Массачусетс (март 1994 г.). «Модуляция активности тимидинкиназы: биохимическая стратегия усиления активации противоопухолевых препаратов». Журнал медицинских наук Пуэрто-Рико . 13 (1): 19–23. ПМИД   8016290 .
  36. ^ Jump up to: а б Сунь Р., Ван Л. (октябрь 2014 г.). «Кинетика фермента тимидинкиназы 2 объясняет механизм индуцированного тимидином истощения митохондриальной ДНК». Биохимия . 53 (39): 6142–50. дои : 10.1021/bi5006877 . ПМИД   25215937 .
  37. ^ Jump up to: а б Макнайт С.Л. (декабрь 1980 г.). «Нуклеотидная последовательность и карта транскриптов гена тимидинкиназы вируса простого герпеса» . Исследования нуклеиновых кислот . 8 (24): 5949–64. дои : 10.1093/нар/8.24.5949 . ПМК   328064 . ПМИД   6258156 .
  38. ^ Jump up to: а б Халлибертон И.В., Морс Л.С., Ройзман Б., Куинн К.Э. (август 1980 г.). «Картирование генов тимидинкиназы вирусов простого герпеса 1 и 2 типа с использованием межтиповых рекомбинантов» . Журнал общей вирусологии . 49 (2): 235–53. дои : 10.1099/0022-1317-49-2-235 . ПМИД   6255066 . S2CID   13276721 .
  39. ^ Jump up to: а б Макдугалл Дж. К., Масс TH, Галлоуэй DA (март 1980 г.). «Локализация и клонирование гена тимидинкиназы вируса простого герпеса 2 типа» . Журнал вирусологии . 33 (3): 1221–4. дои : 10.1128/JVI.33.3.1221-1224.1980 . ПМК   288658 . ПМИД   6245273 .
  40. ^ Jump up to: а б Кит С., Кит М., Кави Х., Тркула Д., Оцука Х. (ноябрь 1983 г.). «Нуклеотидная последовательность гена тимидинкиназы вируса простого герпеса типа 2 (HSV-2) и предсказанная аминокислотная последовательность полипептида тимидинкиназы и ее сравнение с геном тимидинкиназы HSV-1». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 741 (2): 158–70. дои : 10.1016/0167-4781(83)90056-8 . ПМИД   6317035 .
  41. ^ Jump up to: а б Сойер М.Х., Острове Дж.М., Фельзер Дж.М., Штраус С.Е. (февраль 1986 г.). «Картирование гена дезоксипиримидинкиназы вируса ветряной оспы и предварительная идентификация его транскрипта» . Вирусология . 149 (1): 1–9. дои : 10.1016/0042-6822(86)90081-4 . ПМИД   3004022 .
  42. ^ Jump up to: а б Литтлер Э., Цойтен Дж., МакБрайд А.А., Траст Соренсен Э., Пауэлл К.Л., Уолш-Арранд Дж.Э., Арранд Дж.Р. (август 1986 г.). «Идентификация тимидинкиназы, кодируемой вирусом Эпштейна-Барра» . Журнал ЭМБО . 5 (8): 1959–66. дои : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04450.x . ПМК   1167064 . ПМИД   3019675 .
  43. ^ Кит С., Даббс Д.Р. (апрель 1963 г.). «Приобретение активности тимидинкиназы клетками фибробластов мыши, инфицированными простым герпесом». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 11 :55–9. дои : 10.1016/0006-291x(63)90027-5 . ПМИД   14033128 .
  44. ^ Шлоссер К.А., Стеглих С., ДеВет Дж.Р., Шеффлер И.Е. (февраль 1981 г.). «Зависимая от клеточного цикла регуляция активности тимидинкиназы, введенная в мышиные LMTK-клетки посредством ДНК и хроматин-опосредованного переноса генов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (2): 1119–23. Бибкод : 1981PNAS...78.1119S . дои : 10.1073/pnas.78.2.1119 . ПМК   319958 . ПМИД   6940130 .
  45. ^ Коппок Д.Л., Парди AB (август 1987 г.). «Контроль мРНК тимидинкиназы во время клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 7 (8): 2925–32. дои : 10.1128/MCB.7.8.2925 . ПМЦ   367911 . ПМИД   3670299 .
  46. ^ Стюарт С.Дж., Ито М., Конрад С.Е. (март 1987 г.). «Доказательства транскрипционного и посттранскрипционного контроля клеточного гена тимидинкиназы» . Молекулярная и клеточная биология . 7 (3): 1156–63. дои : 10.1128/MCB.7.3.1156 . ПМК   365188 . ПМИД   3561412 .
  47. ^ Пайпер А.А., Таттерсолл М.Х., Фокс Р.М. (декабрь 1980 г.). «Активность ферментов, метаболизирующих тимидин, во время клеточного цикла линии клеток лимфоцитов человека LAZ-007, синхронизированная центрифугированием». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 633 (3): 400–9. дои : 10.1016/0304-4165(80)90198-1 . ПМИД   6260157 .
  48. ^ Пелка-Фляйшер Р., Руппельт В., Вильманс В., Зауэр Х., Шальхорн А. (март 1987 г.). «Связь между стадией клеточного цикла и активностью ДНК-синтезирующих ферментов в культивируемых лимфобластах человека: исследования клеточных фракций, обогащенных в соответствии со стадиями клеточного цикла путем центробежного отмывания». Лейкемия . 1 (3): 182–7. ПМИД   3669741 .
  49. ^ Шерли Дж.Л., Келли Т.Дж. (июнь 1988 г.). «Регуляция тимидинкиназы человека во время клеточного цикла» . Журнал биологической химии . 263 (17): 8350–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)68484-4 . ПМИД   3372530 .
  50. ^ Гросс М.К., Кайнц М.С., Меррилл Г.Ф. (август 1987 г.). «Ген тимидинкиназы курицы транскрипционно репрессируется во время терминальной дифференцировки: связанное с этим снижение мРНК ТК не может полностью объяснить исчезновение активности фермента ТК». Биология развития . 122 (2): 439–51. дои : 10.1016/0012-1606(87)90308-3 . ПМИД   3596017 .
  51. ^ Кауфман М.Г., Келли Т.Дж. (май 1991 г.). «Регуляция клеточного цикла тимидинкиназы: остатки вблизи карбоксильного конца необходимы для специфической деградации фермента при митозе» . Молекулярная и клеточная биология . 11 (5): 2538–46. дои : 10.1128/MCB.11.5.2538 . ПМК   360023 . ПМИД   1708095 .
  52. ^ Саттерлуэти Х., Бартл С., Карлседер Дж. , Винтерсбергер Э., Зайзер С. (июнь 1996 г.). «Карбокси-концевые остатки тимидинкиназы мыши необходимы для быстрой деградации в покоящихся клетках». Журнал молекулярной биологии . 259 (3): 383–92. дои : 10.1006/jmbi.1996.0327 . ПМИД   8676376 .
  53. ^ Макаллистер К.А., Ясин А.А., МакКерр Г., Даунс К.С., Маккелви-Мартин В.Дж. (2014). «FISH-кометы показывают, что фермент спасения TK1 способствует ген-специфическому восстановлению ДНК» . Границы генетики . 5 : 233. дои : 10.3389/fgene.2014.00233 . ПМЦ   4126492 . ПМИД   25152750 .
  54. ^ Ли М.Х., Ван Л., Чанг З.Ф. (апрель 2014 г.). «Вклад митохондриального синтеза тимидилата в предотвращение стресса ядерного генома» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (8): 4972–84. дои : 10.1093/nar/gku152 . ПМК   4005647 . ПМИД   24561807 .
  55. ^ Сунь Р., Эрикссон С., Ван Л. (июль 2012 г.). «Окислительный стресс индуцировал S-глутатионилирование и протеолитическую деградацию митохондриальной тимидинкиназы 2» . Журнал биологической химии . 287 (29): 24304–12. дои : 10.1074/jbc.M112.381996 . ПМЦ   3397856 . ПМИД   22661713 .
  56. ^ Мутахир З., Клаузен А.Р., Андерссон К.М., Визен С.М., Мунк-Петерсен Б., Пишкур Дж. (март 2013 г.). «Точная настройка регуляции тимидинкиназы 1 посредством образования тетрамера». Журнал ФЭБС . 280 (6): 1531–41. дои : 10.1111/февраль 12154 . ПМИД   23351158 . S2CID   37549615 .
  57. ^ Конрад А., Лай Дж., Мутахир З., Пишкур Дж., Либерлес Д.А. (апрель 2014 г.). «Филогенетическое распределение и эволюция ферментов в семействе генов, подобных тимидинкиназы 2, у многоклеточных животных». Журнал молекулярной эволюции . 78 (3–4): 202–16. Бибкод : 2014JMolE..78..202K . дои : 10.1007/s00239-014-9611-6 . ПМИД   24500774 . S2CID   12250075 .
  58. ^ Ларсдоттер С., Ностелл К., фон Эйлер Х. (август 2015 г.). «Активность тимидинкиназы сыворотки у клинически здоровых и больных лошадей: потенциальный маркер лимфомы». Ветеринарный журнал . 205 (2): 313–6. дои : 10.1016/j.tvjl.2015.01.019 . ПМИД   25744802 .
  59. ^ Ягарламуди К.К., Вестберг С., Рённберг Х., Эрикссон С. (октябрь 2014 г.). «Свойства клеточных и сывороточных форм тимидинкиназы 1 (ТК1) у собак с острым лимфоцитарным лейкозом (ОЛЛ) и опухолями молочной железы собак (ШМТ): значение ТК1 как биомаркера пролиферации» . Ветеринарное исследование BMC . 10 :228. дои : 10.1186/s12917-014-0228-1 . ПМК   4195903 . ПМИД   25293656 .
  60. ^ Селтинг К.А., Шарп Ч.Р., Ринголд Р., Кнаус Дж. (декабрь 2015 г.). «Сывороточная тимидинкиназа 1 и С-реактивный белок как биомаркеры для скрининга клинически здоровых собак на наличие скрытых заболеваний» . Ветеринария и сравнительная онкология . 13 (4): 373–84. дои : 10.1111/vco.12052 . ПМИД   23859156 .
  61. ^ Тауфик М.М., Миура С., Хориучи Н., Кобаяши Ю., Фуруока Х., Инокума Х. (2013). «Полезность измерения активности тимидинкиназы сыворотки в случаях лейкоза крупного рогатого скота со сложным клиническим диагнозом» . Журнал ветеринарной медицины . 75 (9): 1167–72. дои : 10.1292/jvms.12-0572 . ПМИД   23628971 .
  62. ^ Шариф Х., Хэгман Р., Ван Л., Эрикссон С. (январь 2013 г.). «Повышение уровня тимидинкиназы 1 в сыворотке при бактериальной инфекции: пиометра собак». Териогенология . 79 (1): 17–23. doi : 10.1016/j.theriogenology.2012.09.002 . ПМИД   23102844 .
  63. ^ Тейлор С.С., Додкин С., Папасулиотис К., Эванс Х., Грэм П.А., Белшоу З. и др. (февраль 2013 г.). «Активность тимидинкиназы сыворотки у клинически здоровых и больных кошек: потенциальный биомаркер лимфомы» . Журнал кошачьей медицины и хирургии . 15 (2): 142–7. дои : 10.1177/1098612X12463928 . ПМЦ   10816663 . ПМИД   23076596 . S2CID   9465188 .
  64. ^ Эллиотт Дж.В., Криппс П., Блэквуд Л. (март 2013 г.). «Анализ тимидинкиназы при лимфоме собак». Ветеринария и сравнительная онкология . 11 (1): 1–13. дои : 10.1111/j.1476-5829.2011.00296.x . ПМИД   22236202 .
  65. ^ Педроса-Гарсия Х.А., Нахера-Мартинес М., де ла Пас Санчес М., Пласенсиа Х. (февраль 2015 г.). «Тимидинкиназа 1a Arabidopsis thaliana повсеместно экспрессируется во время развития и способствует приданию толерантности к генотоксическому стрессу». Молекулярная биология растений . 87 (3): 303–15. дои : 10.1007/s11103-014-0277-7 . ПМИД   25537647 . S2CID   18112471 .
  66. ^ Клаузен А.Р., Жирандон Л., Али А., Кнехт В., Розпедовска Е., Сандрини М.П. и др. (октябрь 2012 г.). «Две тимидинкиназы и одна мультисубстратная дезоксирибонуклеозидкиназы-предшественники ДНК спасения у Arabidopsis thaliana». Журнал ФЭБС . 279 (20): 3889–97. дои : 10.1111/j.1742-4658.2012.08747.x . ПМИД   22897443 . S2CID   35388801 .
  67. ^ Тимм Дж., Бош-Наваррете С., Ресио Е., Неттлшип Дж.Э., Рада Х., Гонсалес-Пакановска Д., Уилсон К.С. (май 2015 г.). «Структурная и кинетическая характеристика тимидинкиназы Leishmania major» . PLOS Забытые тропические болезни . 9 (5): e0003781. дои : 10.1371/journal.pntd.0003781 . ПМЦ   4433323 . ПМИД   25978379 .
  68. ^ Jump up to: а б Гривелл А.Р., Джексон Дж.Ф. (декабрь 1968 г.). «Тимидинкиназа: доказательства ее отсутствия в Neurospora crassa и некоторых других микроорганизмах, а также значимость этого для специфической маркировки дезоксирибонуклеиновой кислоты» . Журнал общей микробиологии . 54 (2): 307–17. дои : 10.1099/00221287-54-2-307 . ПМИД   5729618 .
  69. ^ Тинта Т., Кристиансен Л.С., Конрад А., Либерлес Д.А., Тюрк В., Мунк-Петерсен Б. и др. (июнь 2012 г.). «Дезоксирибонуклеозидкиназы в двух водных бактериях с высокой специфичностью к тимидину и дезоксиаденозину». Письма FEMS по микробиологии . 331 (2): 120–7. дои : 10.1111/j.1574-6968.2012.02565.x . ПМИД   22462611 .
  70. ^ Jump up to: а б Черный МЕ, Хруби Д.Е. (июнь 1990 г.). «Четвертичная структура тимидинкиназы вируса коровьей оспы» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 169 (3): 1080–6. дои : 10.1016/0006-291x(90)92005-k . ПМЦ   9534302 . ПМИД   2114104 .
  71. ^ Jump up to: а б Гроновиц Дж.С., Келландер К.Ф. (август 1980 г.). «Оптимизированный анализ тимидинкиназы и его применение для обнаружения антител против тимидинкиназы, индуцированной вирусом простого герпеса 1 и 2 типов» . Инфекция и иммунитет . 29 (2): 425–34. дои : 10.1128/iai.29.2.425-434.1980 . ПМЦ   551136 . ПМИД   6260651 .
  72. ^ Jump up to: а б Гроновиц Дж.С., Келландер Ф.Р., Дидерхольм Х., Хагберг Х., Петтерссон У. (январь 1984 г.). «Применение анализа in vitro на определение тимидинкиназы в сыворотке: результаты в отношении вирусных заболеваний и злокачественных новообразований у людей». Международный журнал рака . 33 (1): 5–12. дои : 10.1002/ijc.2910330103 . ПМИД   6693195 . S2CID   43720702 .
  73. ^ Jump up to: а б Гроновиц Дж.С., Келландер К.Ф. (1983). «Чувствительный анализ для обнаружения дезокситимидинкиназы и его применение для диагностики вируса герпеса». Новые разработки в диагностической вирусологии . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 104. С. 235–45. дои : 10.1007/978-3-642-68949-9_14 . ISBN  978-3-642-68951-2 . ПМИД   6307593 .
  74. ^ Келландер К.Ф., Гроновиц Дж.С., Олдинг-Стенквист Э. (февраль 1983 г.). «Быстрая диагностика вирусной инфекции ветряной оспы путем обнаружения вирусной дезокситимидинкиназы в сыворотке и везикулярной жидкости» . Журнал клинической микробиологии . 17 (2): 280–7. doi : 10.1128/JCM.17.2.280-287.1983 . ПМК   272623 . ПМИД   6339548 .
  75. ^ Jump up to: а б Бруннеманн А.К., Бон-Випперт К., Зелл Р., Хенке А., Вальтер М., Браум О. и др. (май 2015 г.). «Лекарственная устойчивость клинических штаммов вируса ветряной оспы, подтвержденная экспрессией рекомбинантной тимидинкиназы и целевым мутагенезом устойчивости клонированного изолята дикого типа» . Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (5): 2726–34. дои : 10.1128/AAC.05115-14 . ПМЦ   4394776 . ПМИД   25712361 .
  76. ^ Ринд Н. (2015). «Включение аналогов тимидина для изучения кинетики репликации в делящихся дрожжах». Репликация ДНК . Методы молекулярной биологии. Том. 1300. С. 99–104. дои : 10.1007/978-1-4939-2596-4_6 . ISBN  978-1-4939-2595-7 . ПМК   5080975 . ПМИД   25916707 .
  77. ^ Ринд Н. (2009). «Включение аналогов тимидина для изучения кинетики репликации в делящихся дрожжах». Репликация ДНК . Методы молекулярной биологии. Том. 521. стр. 509–15. дои : 10.1007/978-1-60327-815-7_29 . ISBN  978-1-60327-814-0 . ПМК   2861040 . ПМИД   19563126 .
  78. ^ Сивакумар С., Портер-Гофф М., Патель П.К., Бенуа К., Ринд Н. (июль 2004 г.). «Мечение in vivo ДНК делящихся дрожжей тимидином и аналогами тимидина» . Методы . 33 (3): 213–9. дои : 10.1016/j.ymeth.2003.11.016 . ПМК   5074384 . ПМИД   15157888 .
  79. ^ Джонсон Х.А., Рубини-младший, Кронкайт Э.П., вице-президент Бонда (1960). «Метки опухолевых клеток человека in vivo тритиевым тимидином». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 9 : 460–5. ПМИД   14407455 .
  80. ^ Бартел Х., Клей М.К., Коллингридж Д.Р., Хатчинсон О.К., Осман С., Хе К. и др. (июль 2003 г.). «3'-дезокси-3'-[18F]фтортимидин как новый маркер для мониторинга ответа опухоли на антипролиферативную терапию in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии». Исследования рака . 63 (13): 3791–8. ПМИД   12839975 .
  81. ^ Чао КС (декабрь 2006 г.). «Функциональная визуализация для раннего прогнозирования ответа на химиолучевую терапию: позитронно-эмиссионная томография с 3'-дезокси-3'-18F-фтортимидином - модель клинического применения рака пищевода». Семинары по онкологии . 33 (6 Приложение 11): С59-63. doi : 10.1053/j.seminoncol.2006.10.011 . ПМИД   17178290 .
  82. ^ Сальсков А., Таммисетти В.С., Грирсон Дж., Вессель Х. (ноябрь 2007 г.). «FLT: измерение пролиферации опухолевых клеток in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии и 3'-дезокси-3'-[18F]фтортимидина». Семинары по ядерной медицине . 37 (6): 429–39. doi : 10.1053/j.semnuclmed.2007.08.001 . ПМИД   17920350 . S2CID   10592042 .
  83. ^ де Ланген А.Дж., Клабберс Б., Любберинк М., Боеллаард Р., Шпреувенберг М.Д., Слотман Б.Дж. и др. (март 2009 г.). «Воспроизводимость количественных измерений 18F-3'-дезокси-3'-фтортимидина с использованием позитронно-эмиссионной томографии» . Европейский журнал ядерной медицины и молекулярной визуализации . 36 (3): 389–95. дои : 10.1007/s00259-008-0960-5 . ПМИД   18931838 . S2CID   23952279 .
  84. ^ Шилдс А.Ф., Лоухорн-Крюс Дж.М., Бристон Д.А., Залзала С., Гаджил С., Дуглас К.А. и др. (июль 2008 г.). «Анализ и воспроизводимость результатов позитронно-эмиссионной томографии с 3'-дезокси-3'-[18F]фтортимидином у пациентов с немелкоклеточным раком легкого» . Клинические исследования рака . 14 (14): 4463–8. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-5243 . ПМЦ   3826917 . ПМИД   18628460 .
  85. ^ Ламарка А., Асселин М.К., Манохаран П., Макнамара М.Г., Тригонис И., Хабнер Р. и др. (март 2016 г.). «18F-FLT ПЭТ-визуализация клеточной пролиферации при раке поджелудочной железы». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 99 : 158–69. дои : 10.1016/j.critrevonc.2015.12.014 . ПМИД   26778585 .
  86. ^ Пек М., Поллак Х.А., Фризен А., Музи М., Шонер С.С., Шенкленд Э.Г. и др. (март 2015 г.). «Применение ПЭТ-визуализации с маркером пролиферации [18F]-FLT» . Ежеквартальный журнал ядерной медицины и молекулярной визуализации . 59 (1): 95–104. ПМЦ   4415691 . ПМИД   25737423 .
  87. ^ «Метотрексат» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
  88. ^ «Аминоптерин» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
  89. ^ Кёлер Г., Мильштейн С. (август 1975 г.). «Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела заданной специфичности». Природа . 256 (5517): 495–7. Бибкод : 1975Natur.256..495K . дои : 10.1038/256495a0 . ПМИД   1172191 . S2CID   4161444 .
  90. ^ Кёлер Г., Хоу С.С., Мильштейн К. (апрель 1976 г.). «Слияние иммуноглобулин-секретирующих и несекретирующих клеточных линий миеломы». Европейский журнал иммунологии . 6 (4): 292–5. дои : 10.1002/eji.1830060411 . ПМИД   825374 . S2CID   19360350 .
  91. ^ Кёлер Г., Мильштейн С. (июль 1976 г.). «Получение специфических культур тканей, продуцирующих антитела, и опухолевых линий путем слияния клеток». Европейский журнал иммунологии . 6 (7): 511–9. дои : 10.1002/eji.1830060713 . ПМИД   825377 . S2CID   27198746 .
  92. ^ Кёлер Г., Пирсон Т., Мильштейн С. (май 1977 г.). «Слияние Т- и В-клеток». Генетика соматических клеток . 3 (3): 303–12. дои : 10.1007/BF01538748 . ПМИД   305123 . S2CID   36092417 .
  93. ^ Мильштейн С., Адетугбо К., Коуэн Н.Дж., Колер Г., Сечер Д.С. (май 1978 г.). «Экспрессия генов антител в культуре тканей: структурные мутанты и гибридные клетки». Монография Национального института рака (48): 321–30. ПМИД   107455 .
  94. ^ Галло Д., Ван Дж., Ип К.М., Браун Г.В. (февраль 2016 г.). «Анализ репликации дрожжевых хромосом путем расчесывания ДНК» . Протоколы Колд-Спринг-Харбора . 2016 (2): pdb.prot085118. дои : 10.1101/pdb.prot085118 . ПМИД   26832684 .
  95. ^ Сунь Р., Эрикссон С., Ван Л. (июль 2014 г.). «Понижающая регуляция митохондриальной тимидинкиназы 2 и дезоксигуанозинкиназы диданозином: влияние на митохондриальную токсичность аналогов нуклеозидов против ВИЧ». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 450 (2): 1021–6. дои : 10.1016/j.bbrc.2014.06.098 . ПМИД   24976398 .
  96. ^ Хирш М.С. (май 1990 г.). «Химиотерапия инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека: современная практика и перспективы». Журнал инфекционных болезней . 161 (5): 845–57. дои : 10.1093/infdis/161.5.845 . ПМИД   1691243 .
  97. ^ Лин Т.С., Нинан Дж.П., Ченг Ю.К., Прусофф В.Х. (апрель 1976 г.). «Синтез и противовирусная активность 5- и 5'-замещенных аналогов тимидина». Журнал медицинской химии . 19 (4): 495–8. дои : 10.1021/jm00226a009 . ПМИД   177781 .
  98. ^ Хельгстранд Э, Оберг Б (1980). «Ферментативные мишени в вирусной химиотерапии». Вирусная химиотерапия . Антибиотики и химиотерапия. Том. 27. С. 22–69. дои : 10.1159/000385389 . ISBN  978-3-8055-0263-4 . ПМИД   6996606 .
  99. ^ Шеннон В.М., Шабель FM (1980). «Противовирусные средства как вспомогательные средства при химиотерапии рака». Фармакология и терапия . 11 (2): 263–390. дои : 10.1016/0163-7258(80)90034-0 . ПМИД   7001501 .
  100. ^ Jump up to: а б Сакамото К., Ёкогава Т., Уэно Х., Огучи К., Кадзуно Х., Исида К. и др. (2015). «Решающая роль тимидинкиназы 1 и дезоксиУТФазы во включении в ДНК противоопухолевых нуклеозидов трифлуридина и 2'-дезокси-5-фторуридина» . Международный журнал онкологии . 46 (6): 2327–34. дои : 10.3892/ijo.2015.2974 . ПМК   4441292 . ПМИД   25901475 .
  101. ^ Сунь Р., Эрикссон С., Ван Л. (ноябрь 2014 г.). «Зидовудин вызывает подавление митохондриальных дезоксинуклеозидкиназ: последствия митохондриальной токсичности противовирусных аналогов нуклеозидов» . Антимикробные средства и химиотерапия . 58 (11): 6758–66. дои : 10.1128/AAC.03613-14 . ПМК   4249380 . ПМИД   25182642 .
  102. ^ Хамамото Ю, Накашима Х, Мацуи Т, Мацуда А, Уэда Т, Ямамото Н (июнь 1987 г.). «Ингибирующее действие 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезоксинуклеозидов на инфекционность, цитопатические эффекты и репликацию вируса иммунодефицита человека» . Антимикробные средства и химиотерапия . 31 (6): 907–10. дои : 10.1128/aac.31.6.907 . ПМК   284209 . ПМИД   3039911 .
  103. ^ Баба М., Пауэлс Р., Хердевейн П., Де Клерк Э., Десмитер Дж., Вандепут М. (январь 1987 г.). «Как 2',3'-дидезокситимидин, так и его 2',3'-ненасыщенное производное (2',3'-дидезокситимидин) являются мощными и селективными ингибиторами репликации вируса иммунодефицита человека in vitro». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 142 (1): 128–34. дои : 10.1016/0006-291x(87)90460-8 . ПМИД   3028398 .
  104. ^ Jump up to: а б Орвик А., Линд М., Эйнарссон Р., Грасси Дж., Эрикссон С. (сентябрь 2004 г.). «Чувствительный нерадиометрический метод определения активности тимидинкиназы 1» . Клиническая химия . 50 (9): 1597–606. дои : 10.1373/clinchem.2003.030379 . ПМИД   15247154 . S2CID   18361311 .
  105. ^ Прусов WH (март 1959 г.). «Синтез и биологическая активность йоддезоксиуридина, аналога тимидина» . Биохимика и биофизика Acta . 32 (1): 295–6. дои : 10.1016/0006-3002(59)90597-9 . ПМИД   13628760 .
  106. ^ Моргенрот А., Дайзенхофер С., Глаттинг Г., Кункель Ф.Х., Дингер С., Златопольский Б. и др. (ноябрь 2008 г.). «Преимущественное нацеливание на опухоль и селективная цитотоксичность 5-[131/125I] йод-4'-тио-2'-дезоксиуридина на опухолевые клетки» . Клинические исследования рака . 14 (22): 7311–9. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0907 . ПМИД   19010846 . S2CID   37766626 .
  107. ^ Мар ЕС, Чиу Дж. Ф., Ченг Ю. К., Хуан Э. С. (март 1985 г.). «Ингибирование клеточной ДНК-полимеразы альфа и ДНК-полимеразы, индуцированной цитомегаловирусом человека, трифосфатами 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанина и 9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил)гуанина» . Журнал вирусологии . 53 (3): 776–80. doi : 10.1128/JVI.53.3.776-780.1985 . ПМК   254706 . ПМИД   2983088 .
  108. ^ Вайншенк Л., Шолс Д., Бальзарини Дж., Мейер С. (август 2015 г.). «Нуклеозиддифосфатные пролекарства: несимметричные DiPPro-нуклеотиды» . Журнал медицинской химии . 58 (15): 6114–30. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00737 . ПМИД   26125628 .
  109. ^ Николас Т.В., Рид С.Б., Берроуз Ф.Дж., Круз, Калифорния (апрель 2003 г.). «Суицидальная генная терапия с использованием тимидинкиназы вируса простого герпеса и ганцикловира усилена коннексинами для улучшения щелевых соединений и эффектов свидетеля». Гистология и гистопатология . 18 (2): 495–507. дои : 10.14670/HH-18.495 . ПМИД   12647801 .
  110. ^ Пройсс Э., Муик А., Вебер К., Отте Дж., фон Лаер Д., Фезе Б. (ноябрь 2011 г.). «Генная терапия ракового самоубийства с помощью TK.007: превосходная эффективность уничтожения и эффект свидетеля». Журнал молекулярной медицины . 89 (11): 1113–24. дои : 10.1007/s00109-011-0777-8 . ПМИД   21698427 . S2CID   22554802 .
  111. ^ Джонс Б.С., Лэмб Л.С., Голдман Ф., Ди Стази А. (2014). «Повышение безопасности продуктов клеточной терапии путем переноса генов-самоубийц» . Границы в фармакологии . 5 : 254. дои : 10.3389/fphar.2014.00254 . ПМЦ   4245885 . ПМИД   25505885 .
  112. ^ Расехян М., Теймури-Тулаби Л., Амини С., Азадманеш К. (2015). «Энтеровирусоподобная РНК-конструкция для генной терапии суицида рака толстой кишки» . Иранский биомедицинский журнал . 19 (3): 124–32. дои : 10.7508/ibj.2015.03.001 . ПМК   4571007 . ПМИД   26025964 .
  113. ^ Карджу З., Чен Х, Хатефи А. (апрель 2016 г.). «Прогресс и проблемы использования суицидных генов для таргетной терапии рака» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 99 (Часть А): 113–128. дои : 10.1016/j.addr.2015.05.009 . ПМЦ   4758904 . ПМИД   26004498 .
  114. ^ Греко Р., Оливейра Г., Стангеллини М.Т., Ваго Л., Бонданса А., Пеккатори Дж. и др. (2015). «Повышение безопасности клеточной терапии геном ТК-суицид» . Границы в фармакологии . 6 : 95. дои : 10.3389/fphar.2015.00095 . ПМЦ   4419602 . ПМИД   25999859 .
  115. ^ Чжан Т., Хуан Б., Ву Х.Б., Ву Дж.Х., Ли Л.М., Ли YX и др. (июль 2015 г.). «Синергетический эффект совместного введения суицидного гена, экспрессирующего мезенхимальные стволовые клетки, и липосомы, инкапсулированной пролекарством, на агрессивные метастазы меланомы легких у мышей». Журнал контролируемого выпуска . 209 : 260–71. дои : 10.1016/j.jconrel.2015.05.007 . ПМИД   25966361 .
  116. ^ Чао CN, Хуан YL, Линь MC, Фанг CY, Шен CH, Чен PL и др. (январь 2015 г.). «Ингибирование роста диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы человека с помощью частиц, подобных полиомавирусу JC, доставляющих суицидный ген» . Журнал трансляционной медицины . 13:29 . дои : 10.1186/s12967-015-0389-0 . ПМК   4312600 . ПМИД   25623859 .
  117. ^ Фанг С.И., Цай Ю.Д., Линь М.К., Ван М., Чен П.Л., Чао С.Н. и др. (июнь 2015 г.). «Ингибирование роста рака мочевого пузыря человека с помощью суицидного гена, доставляемого частицами, подобными вирусу полиомавируса JC, на мышиной модели». Журнал урологии . 193 (6): 2100–6. дои : 10.1016/j.juro.2015.01.084 . ПМИД   25623749 .
  118. ^ Ву Й.С., Лю Ш., Нямунайтис Й.Дж., «Бруникади» (апрель 2015 г.). «Липосомальная генная терапия промотором инсулина и тимидинкиназой с последующим применением ганцикловира эффективно устраняет рак поджелудочной железы человека у мышей» . Письма о раке . 359 (2): 206–10. дои : 10.1016/j.canlet.2015.01.002 . ПМЦ   4336837 . ПМИД   25596375 .
  119. ^ Сюй С., Абад Дж.Д., Морган Р.А. (сентябрь 2013 г.). «Характеристика Т-лимфоцитов человека, сконструированных для экспрессии интерлейкина-15 и тимидинкиназы вируса простого герпеса» . Журнал хирургических исследований . 184 (1): 282–9. дои : 10.1016/j.jss.2013.03.054 . ПМЦ   3759574 . ПМИД   23582229 .
  120. ^ Мутахир З., Ларсен Н.Б., Кристиансен Л.С., Андерссон К.М., Рико Р., Визен С.М. и др. (декабрь 2011 г.). «Характеристика олигомерных и кинетических свойств тимидинкиназы 1 томата». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты . 30 (12): 1223–6. дои : 10.1080/15257770.2011.597629 . ПМИД   22132978 . S2CID   29527107 .
  121. ^ Котини А.Г., де Станчина Э., Темели М., Саделен М., Папапетру Э.П. (февраль 2016 г.). «Мутации побега, устойчивость к ганцикловиру и образование тератом в ИПСК человека, экспрессирующих суицидный ген HSVtk» . Молекулярная терапия: нуклеиновые кислоты . 5 (2): e284. дои : 10.1038/mtna.2015.57 . ПМЦ   4884789 . ПМИД   26836371 .
  122. ^ Конг X, Лей Дж.Л., Ся С.Л., Ван Ю.М., Ли Ю., Ли С. и др. (январь 2016 г.). «Патогенность и иммуногенность варианта вируса псевдобешенства с удаленным геном gE/gI/TK у восприимчивых животных». Ветеринарная микробиология . 182 : 170–7. дои : 10.1016/j.vetmic.2015.11.022 . ПМИД   26711045 .
  123. ^ Кристиансен Л.С., Эгеблад Л., Мунк-Петерсен Б., Пишкур Дж., Кнехт В. (июнь 2015 г.). «Новые варианты томатной тимидинкиназы 1, выбранные для повышения чувствительности E. coli KY895 к азидотимидину» . Раки . 7 (2): 966–80. дои : 10.3390/cancers7020819 . ПМЦ   4491694 . ПМИД   26061968 .
  124. ^ Стедт Х., Самаранаяке Х., Куркипуро Дж., Вирт Г., Кристиансен Л.С., Вуорио Т. и др. (апрель 2015 г.). «Суицидальная генная терапия злокачественной глиомы на основе тимидинкиназы томата - альтернатива тимидинкиназы вируса простого герпеса-1» . Генная терапия рака . 22 (3): 130–7. дои : 10.1038/cgt.2014.76 . ПМИД   25613481 . S2CID   5086235 .
  125. ^ «Залмоксис» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2016.
  126. ^ Харт И.Р. (февраль 1996 г.). «Тканеспецифические промоторы в нацеливании на системную генную терапию». Семинары по онкологии . 23 (1): 154–8. ПМИД   8607025 .
  127. ^ Уиллс К.Н., Хуанг В.М., Харрис М.П., ​​Мачемер Т., Маневал Д.К., Грегори Р.Дж. (сентябрь 1995 г.). «Генная терапия гепатоцеллюлярной карциномы: химиочувствительность, обусловленная аденовирусной передачей гена тимидинкиназы HSV-1». Генная терапия рака . 2 (3): 191–7. ПМИД   8528962 .
  128. ^ Идо А., Наката К., Като Ю., Накао К., Мурата К., Фудзита М. и др. (июль 1995 г.). «Генная терапия клеток гепатомы с использованием ретровирусного вектора, несущего ген тимидинкиназы вируса простого герпеса под контролем промотора гена альфа-фетопротеина человека». Исследования рака . 55 (14): 3105–9. ПМИД   7541712 .
  129. ^ Канаи Ф., Ширатори Ю., Ёсида Ю., Вакимото Х., Хамада Х., Канеге Ю. и др. (июнь 1996 г.). «Генная терапия клеток гепатомы человека, продуцирующих альфа-фетопротеин, путем аденовирус-опосредованного переноса гена тимидинкиназы вируса простого герпеса». Гепатология . 23 (6): 1359–68. дои : 10.1002/hep.510230611 . ПМИД   8675152 . S2CID   24945709 .
  130. ^ Гарвер Р.И., Голдсмит К.Т., Роду Б., Ху ПК, Соршер Э.Дж., Куриэль Д.Т. (январь 1994 г.). «Стратегия достижения избирательного уничтожения карцином». Генная терапия . 1 (1): 46–50. ПМИД   7584059 .
  131. ^ Харт И.Р. (1996). «Транскрипционно-направленная генная терапия». Попытки понять образование метастазов III . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 213. С. 19–25. дои : 10.1007/978-3-642-80071-9_2 . ISBN  978-3-642-80073-3 . ПМИД   8815006 .
  132. ^ Бьюн Ю, Тирумагал Б.Т., Ян В., Эрикссон С., Барт Р.Ф., Тьяркс В. (сентябрь 2006 г.). «Получение и биологическая оценка 10B-обогащенного 3-[5-{2-(2,3-дигидроксипроп-1-ил)-о-карборан-1-ил}пентан-1-ил]тимидина (N5-2OH), новый агент доставки бора для бор-нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга». Журнал медицинской химии . 49 (18): 5513–23. дои : 10.1021/jm060413w . ПМИД   16942024 .
  133. ^ Тирумагал Б.Т., Джонсамуэль Дж., Коскер Г.И., Бьюн Ю., Ян Дж., Нараянасами С. и др. (2006). «Борированные аналоги тимидина для бор-нейтронозахватной терапии». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты . 25 (8): 861–6. дои : 10.1080/15257770600793844 . ПМИД   16901817 . S2CID   41765189 .
  134. ^ Нараянасами С., Тирумагал Б.Т., Джонсамуэль Дж., Бюн Ю., Аль-Мадхун А.С., Усова Е. и др. (октябрь 2006 г.). «Гидрофильно усиленные аналоги 3-карборанилтимидина (3CTA) для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (20): 6886–99. дои : 10.1016/j.bmc.2006.06.039 . ПМИД   16831554 .
  135. ^ Бьюн Ю., Нараянасами С., Джонсамуэль Дж., Бандиопадхьяя А.К., Тивари Р., Аль-Мадхун А.С. и др. (март 2006 г.). «Аналоги 3-карборанилтимидина (3CTA) и другие боронатные нуклеозиды для бор-нейтронозахватной терапии». Противораковые агенты в медицинской химии . 6 (2): 127–44. дои : 10.2174/187152006776119171 . ПМИД   16529536 .
  136. ^ Бюн Ю., Ян Дж., Аль-Мадхун А.С., Джонсамуэль Дж., Ян В., Барт Р.Ф. и др. (февраль 2005 г.). «Синтез и биологическая оценка нейтральных и цвиттер-ионных аналогов 3-карборанилтимидина для бор-нейтронозахватной терапии». Журнал медицинской химии . 48 (4): 1188–98. дои : 10.1021/jm0491896 . ПМИД   15715485 .
  137. ^ Барт Р.Ф., Ян В., Аль-Мадхун А.С., Джонсамуэль Дж., Бюн Ю., Чандра С. и др. (сентябрь 2004 г.). «Борсодержащие нуклеозиды как потенциальные средства доставки нейтронно-захватной терапии опухолей головного мозга» . Исследования рака . 64 (17): 6287–95. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0437 . ПМИД   15342417 . S2CID   30489989 .
  138. ^ Аль-Мадхун А.С., Джонсамуэль Дж., Барт Р.Ф., Тьяркс В., Эрикссон С. (сентябрь 2004 г.). «Оценка субстратов тимидинкиназы 1 человека как новых кандидатов для бор-нейтронозахватной терапии» . Исследования рака . 64 (17): 6280–6. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0197 . ПМИД   15342416 . S2CID   15932412 .
  139. ^ Джонсамуэль Дж., Лакхи Н., Аль-Мадхун А.С., Бюн Ю., Ян Дж., Эрикссон С., Тьяркс В. (сентябрь 2004 г.). «Синтез модифицированных этиленоксидом аналогов 3-карборанилтимидина и оценка их биохимических, физико-химических и структурных свойств». Биоорганическая и медицинская химия . 12 (18): 4769–81. дои : 10.1016/j.bmc.2004.07.032 . ПМИД   15336255 .
  140. ^ Бюн Ю., Ян Дж., Аль-Мадхун А.С., Джонсамуэль Дж., Ян В., Барт Р.Ф. и др. (ноябрь 2004 г.). «Синтез и биохимическая оценка аналогов тимидина, замещенных нидокарбораном в положении N-3». Прикладное излучение и изотопы . 61 (5): 1125–30. Бибкод : 2004AppRI..61.1125B . дои : 10.1016/j.apradiso.2004.05.023 . ПМИД   15308203 .
  141. ^ Ян Дж., Нэслунд С., Аль-Мадхун А.С., Ван Дж., Джи В., Коскер Г.И. и др. (август 2002 г.). «Синтез и биологическая оценка аналогов 3'-карборанилтимидина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 12 (16): 2209–12. дои : 10.1016/s0960-894x(02)00357-8 . ПМИД   12127539 .
  142. ^ Барт Р.Ф., Ян В., Ву Г., Суиндалл М., Бьюн Ю., Нараянасами С. и др. (ноябрь 2008 г.). «Тимидинкиназа 1 как молекулярная мишень для бор-нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (45): 17493–7. Бибкод : 2008PNAS..10517493B . дои : 10.1073/pnas.0809569105 . ПМЦ   2582264 . ПМИД   18981415 .
  143. ^ Агарвал Х.К., МакЭлрой К.А., Сьюварссон Э., Эрикссон С., Дарби М.В., Тьяркс В. (февраль 2013 г.). «Синтез N3-замещенных биоконъюгатов карборанилтимидина и их оценка в качестве субстратов рекомбинантной тимидинкиназы человека 1» . Европейский журнал медицинской химии . 60 : 456–68. дои : 10.1016/j.ejmech.2012.11.041 . ПМЦ   3587680 . ПМИД   23318906 .
  144. ^ Хасабельнаби С., Гауда А., Агарвал Х.К., Абд Алла М.С., Тьяркс В. (сентябрь 2012 г.). «Синтез, химический и ферментативный гидролиз и растворимость в воде пролекарств эфиров аминокислот аналогов 3-карборанилтимидина для бор-нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга» . Европейский журнал медицинской химии . 55 : 325–34. дои : 10.1016/j.ejmech.2012.07.033 . ПМЦ   3432695 . ПМИД   22889558 .
  145. ^ Сьюварссон Э., Дамараджу В.Л., Моулз Д., Сойер М.Б., Тивари Р., Агарвал Х.К. и др. (ноябрь 2013 г.). «Клеточный приток, отток и анаболизм аналогов 3-карборанилтимидина: потенциальные средства доставки бора для нейтронозахватной терапии» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 347 (2): 388–97. дои : 10.1124/jpet.113.207464 . ПМК   3807065 . ПМИД   24006340 .
  146. ^ Агарвал Х.К., Халил А., Ишита К., Ян В., Наккула Р.Дж., Ву Л.К. и др. (июль 2015 г.). «Синтез и оценка аналогов карборанилпиримидиннуклеозидов, нацеленных на тимидинкиназу 1, для бор-нейтронозахватной терапии рака» . Европейский журнал медицинской химии . 100 : 197–209. дои : 10.1016/j.ejmech.2015.05.042 . ПМК   4501388 . ПМИД   26087030 .
  147. ^ Барт Р.Ф., Ян В., Наккула Р.Дж., Бьюн Ю., Тьяркс В., Ву Л.С. и др. (декабрь 2015 г.). «Оценка TK1, нацеленного на аналоги карборанилтимидина, как потенциальные средства доставки для нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга» . Прикладное излучение и изотопы . 106 : 251–5. Бибкод : 2015AppRI.106..251B . дои : 10.1016/j.apradiso.2015.06.031 . ПМЦ   4685942 . ПМИД   26282567 .
  148. ^ Халил А., Ишита К., Али Т., Тьяркс В. (апрель 2013 г.). «N3-замещенные биоконъюгаты тимидина для терапии рака и визуализации» . Будущая медицинская химия . 5 (6): 677–92. дои : 10.4155/fmc.13.31 . ПМЦ   3816973 . ПМИД   23617430 .
  149. ^ Jump up to: а б Краковка С., Ранжбарян Ф., Лухан Л.А., Саура А., Ларсен Н.Б., Хименес-Гонсалес А., Реджгенти А., Лухан Х.Д., Свард С.Г., Хофер А. (2022). «Тимидинкиназа Giardia кишечной лямблии — это фермент с высоким сродством, имеющий решающее значение для синтеза ДНК и пригодный объект для разработки новых лекарств» . Журнал биологической химии . 298 (6): 102028. doi : 10.1016/j.jbc.2022.102028 . ПМК   9190010 . ПМИД   35568200 .
  150. ^ Меррик CJ (декабрь 2015 г.). «Трансфекция тимидинкиназой позволяет маркировать бромдезоксиуридином репликацию ДНК у человеческого малярийного паразита Plasmodium falciparum» . Журнал малярии . 14 (1): 490. doi : 10.1186/s12936-015-1014-7 . ПМК   4668656 . ПМИД   26630917 .
  151. ^ Заявка WO 2006000246 , Gronowitz JS, «Способ и набор для определения активности тимидинкиназы и их применение», опубликована 24 февраля 2006 г., передана Gronowitz JS.  
  152. ^ фон Эйлер Х.П., Орвик А.Б., Эрикссон С.К. (февраль 2006 г.). «Нерадиометрический метод измерения активности тимидинкиназы сыворотки при злокачественной лимфоме у собак». Исследования в области ветеринарии . 80 (1): 17–24. дои : 10.1016/j.rvsc.2005.05.001 . ПМИД   16140350 .
  153. ^ Пагадуан Дж.В., Рамсден М., О'Нил К., Вулли А.Т. (март 2015 г.). «Имуноаффинный электрофорез на микрочипе комплекса антитело-тимидинкиназа 1» . Электрофорез . 36 (5): 813–7. дои : 10.1002/elps.201400436 . ПМЦ   4346389 . ПМИД   25486911 .
  154. ^ Столхандске П., Ван Л., Вестберг С., фон Эйлер Х., Грот Э., Густафссон С.А. и др. (январь 2013 г.). «Гомогенный анализ для одновременного обнаружения активности тимидинкиназы 1 и дезоксицитидинкиназы в реальном времени». Аналитическая биохимия . 432 (2): 155–64. дои : 10.1016/j.ab.2012.08.004 . ПМИД   22902741 .
  155. ^ Шариф Х., фон Эйлер Х., Вестберг С., Хе Э., Ван Л., Эрикссон С. (октябрь 2012 г.). «Чувствительный и кинетически определенный радиохимический анализ тимидинкиназы 1 (TK1) сыворотки собак и человека для мониторинга злокачественной лимфомы собак». Ветеринарный журнал . 194 (1): 40–7. дои : 10.1016/j.tvjl.2012.03.006 . ПМИД   22516918 .
  156. ^ Нисман Б., Олвейс Т., Кадури Л., Мали Б., Гамбургер Т., Барас М. и др. (февраль 2013 г.). «Сравнение диагностических и прогностических характеристик двух анализов измерения активности тимидинкиназы 1 в сыворотке больных раком молочной железы». Клиническая химия и лабораторная медицина . 51 (2): 439–47. дои : 10.1515/cclm-2012-0162 . ПМИД   23093267 . S2CID   7615993 .
  157. ^ Чэнь Чж., Хуан С.К., Ван Ю, Ян А.З., Вэнь Дж., Сюй С.Х. и др. (2011). «Серологическая тимидинкиназа 1 является биомаркером для раннего выявления опухолей — исследование по скринингу здоровья 35 365 человек с использованием чувствительного хемилюминесцентного дот-блоттинга» . Датчики . 11 (12): 11064–80. Бибкод : 2011Senso..1111064C . дои : 10.3390/s111211064 . ПМК   3251970 . ПМИД   22247653 .
  158. ^ Хэ К, Цзоу Л, Чжан П.А., Луи Дж.С., Ског С., Форнандер Т. (2000). «Клиническое значение измерения тимидинкиназы 1 в сыворотке больных раком молочной железы с использованием антитела против ТК1». Международный журнал биологических маркеров . 15 (2): 139–46. дои : 10.1177/172460080001500203 . ПМИД   10883887 . S2CID   25940455 .
  159. ^ Киммел Н., Фридман М.Г., Саров И. (май 1982 г.). «Имуноферментный анализ (ИФА) для выявления антител IgM, специфичных к вирусу простого герпеса». Журнал вирусологических методов . 4 (4–5): 219–27. дои : 10.1016/0166-0934(82)90068-4 . ПМИД   6286702 .
  160. ^ Хуан С., Линь Дж., Го Н., Чжан М., Юнь Икс, Лю С. и др. (2011). «Повышенный уровень тимидинкиназы 1 в сыворотке предсказывает риск предракового/раннего прогрессирования рака». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 12 (2): 497–505. ПМИД   21545220 .
  161. ^ Кумар Дж.К., Аронссон А.С., Пилко Г., Зупан М., Кумер К., Фабьян Т. и др. (сентябрь 2016 г.). «Клиническая оценка ТК 210 ELISA в сыворотках больных раком молочной железы демонстрирует высокую чувствительность и специфичность на всех стадиях заболевания» . Биология опухолей . 37 (9): 11937–11945. дои : 10.1007/s13277-016-5024-z . ПМК   5080325 . ПМИД   27079872 .
  162. ^ Киран Кумар Дж., Шариф Х., Вестберг С., фон Эйлер Х., Эрикссон С. (сентябрь 2013 г.). «Высокие уровни неактивного полипептида тимидинкиназы 1, обнаруженные в сыворотке собак с солидными опухолями иммуноаффинными методами: значение для диагностики in vitro». Ветеринарный журнал . 197 (3): 854–60. дои : 10.1016/j.tvjl.2013.05.036 . ПМИД   23831216 .
  163. ^ Джагарламуди К.К., Ханссон Л.О., Эрикссон С. (февраль 2015 г.). «Пациенты с раком молочной железы и простаты значительно различаются по специфической активности сывороточной тимидинкиназы 1 (ТК1) по сравнению с гематологическими злокачественными новообразованиями и донорами крови: последствия использования сывороточного ТК1 в качестве биомаркера» . БМК Рак . 15 (66): 66. дои : 10.1186/s12885-015-1073-8 . ПМЦ   4336758 . ПМИД   25881026 .
  164. ^ Хэ Q, Чжан П., Цзоу Л., Ли Х., Ван Х., Чжоу С. и др. (октябрь 2005 г.). «Концентрация тимидинкиназы 1 в сыворотке (S-TK1) является более чувствительным маркером пролиферации в солидных опухолях человека, чем ее активность». Отчеты онкологии . 14 (4): 1013–9. ПМИД   16142366 .
  165. ^ Ромен С., Спиратос Ф., Гиру О., Дейтеё С., Шино О., Мартин П.М. (1994). «Техническая оценка анализа тимидинкиназы в цитозолях рака молочной железы. Отчет группы по исследованию рецепторов EORTC». Европейский журнал рака . 30А (14): 2163–5. дои : 10.1016/0959-8049(94)00376-г . ПМИД   7857717 .
  166. ^ Арнер Е.С., Спасокукотская Т., Эрикссон С. (октябрь 1992 г.). «Селективные анализы тимидинкиназы 1 и 2 и дезоксицитидинкиназы и их активности в экстрактах клеток и тканей человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 188 (2): 712–8. дои : 10.1016/0006-291x(92)91114-6 . ПМИД   1359886 .
  167. ^ Ван Л., Эрикссон С. (июнь 2008 г.). «Фосфорилирование 5-бромвинил-2'-дезоксиуридина митохондриальной и цитозольной тимидинкиназой (ТК2 и ТК1) и его использование для селективного измерения активности ТК2 в неочищенных экстрактах». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты . 27 (6): 858–62. дои : 10.1080/15257770802146510 . ПМИД   18600552 . S2CID   3134631 .
  168. ^ Херцфельд А., Грингард О. (ноябрь 1980 г.). «Активность ферментов в эмбриональных и опухолевых тканях человека» . Рак . 46 (9): 2047–54. doi : 10.1002/1097-0142(19801101)46:9<2047::aid-cncr2820460924>3.0.co;2-q . ПМИД   6253048 . S2CID   20904034 .
  169. ^ Махович Р., Грингард О. (декабрь 1972 г.). «Тимидинкиназа в тканях крыс во время роста и дифференцировки». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 286 (2): 375–81. дои : 10.1016/0304-4165(72)90273-5 . ПМИД   4660462 .
  170. ^ Херцфельд А., Рэпер С.М., Гор I (декабрь 1980 г.). «Онтогенез тимидинкиназы в тканях человека и крысы» . Педиатрические исследования . 14 (12): 1304–10. дои : 10.1203/00006450-198012000-00006 . ПМИД   7208144 . S2CID   30647108 .
  171. ^ Шолленбергер С., Таурек Д., Вильманс В. (ноябрь 1972 г.). «[Ферменты обмена тимидина и тимидилата в нормальных и патологических клетках крови и костного мозга]». Блют (на немецком языке). 25 (5): 318–34. дои : 10.1007/BF01631814 . ПМИД   4508724 . S2CID   39093011 .
  172. ^ Накао К., Фудзиока С. (апрель 1968 г.). «Активность тимидинкиназы в костном мозге человека при различных заболеваниях крови». Науки о жизни . 7 (8): 395–9. дои : 10.1016/0024-3205(68)90039-8 . ПМИД   5649653 .
  173. ^ Викрамасингхе С.Н., Олсен И., Сондерс Дж.Э. (сентябрь 1975 г.). «Активность тимидинкиназы в клетках костного мозга человека». Скандинавский журнал гематологии . 15 (2): 139–44. дои : 10.1111/j.1600-0609.1975.tb01065.x . ПМИД   1059244 .
  174. ^ Куроива Н., Накаяма М., Фукуда Т., Фукуи Х., Охвада Х., Хиваса Т., Фудзимура С. (июль 2001 г.). «Специфическое распознавание цитозольной тимидинкиназы в опухоли легких человека моноклональными антителами, выработанными против рекомбинантной тимидинкиназы человека». Журнал иммунологических методов . 253 (1–2): 1–11. дои : 10.1016/s0022-1759(01)00368-4 . ПМИД   11384664 .
  175. ^ Jump up to: а б He Q, Mao Y, Wu J, Decker C, Merza M, Wang N и др. (октябрь 2004 г.). «Цитозольная тимидинкиназа является специфическим гистопатологическим опухолевым маркером рака молочной железы». Международный журнал онкологии . 25 (4): 945–53. doi : 10.3892/ijo.25.4.945 (неактивен 22 февраля 2024 г.). PMID   15375544 . S2CID   242285275 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
  176. ^ Мао Ю, Ву Дж, Ван Н, Хэ Л, Ву С, Хэ К, Ског С (2002). «Сравнительное исследование: иммуногистохимическое обнаружение цитозольной тимидинкиназы и ядерного антигена пролиферирующих клеток при раке молочной железы». Исследование рака . 20 (7–8): 922–31. дои : 10.1081/cnv-120005905 . ПМИД   12449723 . S2CID   23072666 .
  177. ^ Мао Ю, Ву Дж, Ског С, Эрикссон С, Чжао Ю, Чжоу Дж, Хэ Кью (май 2005 г.). «Экспрессия генов пролиферации клеток у пациентов с немелкоклеточным раком легкого методами иммуногистохимии и профилирования кДНК». Отчеты онкологии . 13 (5): 837–46. дои : 10.3892/или.13.5.837 . ПМИД   15809747 .
  178. ^ Ву Дж, Мао Й, Хэ Л, Ван Н, Ву С, Хэ Кью, Ског С (2000). «Новый маркер пролиферации клеток: цитозольная тимидинкиназа по сравнению с ядерным антигеном пролиферирующих клеток у пациентов с колоректальной карциномой». Противораковые исследования . 20 (6С): 4815–20. ПМИД   11205225 .
  179. ^ Ли ХХ, Лэй Д.С., Ван XQ, Ског С., Хэ Кью (январь 2005 г.). «Сывороточная тимидинкиназа 1 является фактором прогноза и мониторинга у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Отчеты онкологии . 13 (1): 145–9. дои : 10.3892/или.13.1.145 . ПМИД   15583816 .
  180. ^ Крук С., Хенненлоттер Дж., Фогель Ю., Шиллинг Д., Гакис Г., Хевлер Дж. и др. (февраль 2012 г.). «Экспонированный пролиферационный антиген 210 (XPA-210) при почечно-клеточном раке (ПКР) и онкоцитоме: клиническая ценность и биологическое значение». БЖУ Интернешнл . 109 (4): 634–8. дои : 10.1111/j.1464-410X.2011.10392.x . ПМИД   21711439 . S2CID   205545163 .
  181. ^ Ниф А.Б., Перно Л., Шрайер В.Н., Скапоцца Л., Людтке Н.В. (июнь 2015 г.). «Биоортогональный химический репортер вирусной инфекции» . Прикладная химия . 54 (27): 7911–4. дои : 10.1002/anie.201500250 . ПМЦ   7159598 . ПМИД   25974835 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thymidine_kinase&oldid=1236665637"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b816b18f8457aed69c8ae62b3794a64f__1721937600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b8/4f/b816b18f8457aed69c8ae62b3794a64f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Thymidine kinase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)