Ян Карлседер

Ян Карлседер
Рожденный	сентябрь 1968 г. ( 19 сентября 1968 ) лет ) ( 55 Вена , Австрия
Альма-матер	Венский университет
Известный	Определение пролиферативных границ

Ян Карлседер (родился 28 сентября 1968 года в Инсбруке ), австрийский молекулярный биолог, главный научный сотрудник. и старший вице-президент Института биологических исследований Солка. Он также является профессором Лаборатории молекулярной и клеточной биологии, директором Центра исследований биологии старения Пола Ф. Гленна. и заведующий кафедрой Дональда и Дарлин Шили в Институте биологических исследований Солка .

Карьера

Карлседер получил степень магистра наук. и его доктор философии. в Венском университете . В 1996 году он присоединился к лаборатории Титиа де Ланге в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке для прохождения постдокторской подготовки. В 2002 году он стал преподавателем Института биологических исследований Солка .

Исследовать

Карлседер обнаружил, что дисфункция теломер играет роль в синдроме Вернера — заболевании преждевременного старения , которое связано с ранним возникновением рака. Хеликаза WRN , которая мутирована у пациентов с синдромом Вернера, необходима для эффективной репликации теломерной G-цепи. Без WRN репликация отстающей цепи часто останавливается на теломерах, что приводит к потере одной из сестринских теломер во время репликации и деления клеток . Эта потеря теломер, в свою очередь, может привести к слиянию теломер «конец в конец», циклам «слияние-мостик-разрушение» и нестабильности генома , что является причиной повышенной заболеваемости раком у людей с синдромом Вернера. Далее он показал, что теломеры после репликации ДНК распознаются механизмом внутриклеточного повреждения ДНК . Это, казалось бы, парадоксальное событие оказалось важным для задействования механизма, обеспечивающего защиту на концах хромосом , где механизм гомологичной рекомбинации действует, формируя структуру, устойчивую к нуклеазам и восстановлению повреждений .

Работа Карлседера по выбору пути восстановления ДНК привела к открытию микропротеина CYREN , который ингибирует склонные к ошибкам негомологичные соединения концов во время S и фаз G2 клеточного цикла , тем самым способствуя восстановлению разрывов ДНК с помощью безошибочного механизма гомологичной рекомбинации .

Карлседер обнаружил, что остановка митоза приводит к снятию защиты теломер, что запускает стрессовую реакцию, которая приводит к гибели клеток, которые не могут завершить митоз . Он продемонстрировал, что этот процесс происходит во время репликативного кризиса, когда слитые теломеры вызывают остановку митоза и, в свою очередь, гибель клеток в течение одного или двух клеточных циклов.

Работа Карлседера по поддержанию теломер на основе рекомбинации (ALT) показала, что сигналы конститутивного повреждения из-за укорочения теломер подавляют синтез гистонов , что приводит к изменениям в доступности нуклеосом и экспрессии шаперонов гистонов. Это привело к открытию, что остановка репликационной вилки на теломерах играет важную роль в активации АЛТ.

Он обнаружил, что гибель клеток при репликативном кризисе осуществляется механизмом аутофагии . Подавление аутофагии позволило клеткам обойти кризис и продолжать размножаться с критически короткими теломерами, накапливая высокий уровень нестабильности генома, что указывает на аутофагию как на мощный супрессор опухоли на самых ранних стадиях инициации рака.

Работа Карлседера по связи дисфункции теломер с воспалением и гибелью клеток во время репликативного кризиса определила ZBP1 как новый регулятор врожденного механизма восприятия РНК. Он обнаружил, что клетки в состоянии репликативного кризиса используют теломерный транскрипт TERRA в качестве посланника, чтобы ощутить критически короткие теломеры. TERRA связывается с врожденным РНК-сенсором ZBP1, который, в свою очередь, формирует нити на внешней мембране митохондрий, где активирует свой адаптер MAVS , что приводит к усилению воспалительной реакции интерферона 1 типа . Таким образом, Карлседер открыл новый путь подавления опухолей, который удаляет старые клетки с критически короткими теломерами, склонными к раковой трансформации.