✖


Jump to content

Нестабильность генома

Нестабильность генома (также генетическая нестабильность или геномная нестабильность ) относится к высокой частоте мутаций в геноме клеточной линии . Эти мутации могут включать изменения в последовательностях нуклеиновых кислот , хромосомные перестройки или анеуплоидию . Нестабильность генома действительно встречается у бактерий. [1] У многоклеточных организмов нестабильность генома играет центральную роль в канцерогенезе. [2] а у людей он также является фактором некоторых нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз или нервно-мышечное заболевание миотоническая дистрофия .

Лишь недавно начали выясняться источники нестабильности генома. Высокая частота внешних повреждений ДНК. [3] может быть одним из источников нестабильности генома, поскольку повреждение ДНК может вызвать неправильный синтез ДНК при транспоражении после повреждения или ошибки в репарации, что приводит к мутации . Другим источником нестабильности генома может быть эпигенетическое или мутационное снижение экспрессии генов репарации ДНК. Поскольку эндогенные (метаболически вызванные) повреждения ДНК происходят в геномах человеческих клеток в среднем более 60 000 раз в день, любое снижение репарации ДНК, вероятно, является важным источником нестабильности генома.

Обычная ситуация с геномом

[ редактировать ]

Обычно все клетки особи данного вида (растения или животного) имеют постоянное число хромосом , составляющих так называемый кариотип, определяющий этот вид (см. также Список числа хромосом различных организмов ), хотя некоторые виды демонстрируют очень высокую кариотипическую изменчивость. У людей мутации, которые могут изменить аминокислоту в кодирующей белок области генома, происходят в среднем всего лишь с частотой 0,35 на поколение (менее одного мутировавшего белка на поколение). [4]

Иногда у видов со стабильным кариотипом могут наблюдаться случайные вариации, изменяющие нормальное число хромосом. В других случаях наблюдаются структурные изменения (например, хромосомные транслокации , делеции ), которые модифицируют стандартный хромосомный набор. В этих случаях указывается, что пораженный организм имеет нестабильность генома (также генетическую нестабильность или даже хромосомную нестабильность ). Процесс нестабильности генома часто приводит к ситуации анеуплоидии , при которой клетки имеют хромосомное число, которое либо выше, либо ниже нормального для данного вида набора.

Причины нестабильности генома

[ редактировать ]
Основная статья: Репликативный стресс

Дефекты репликации ДНК

[ редактировать ]

В клеточном цикле ДНК обычно наиболее уязвима во время репликации. Реплисома должна быть способна преодолевать препятствия, такие как плотно намотанный хроматин со связанными белками, одно- и двухцепочечные разрывы, которые могут привести к остановке репликационной вилки. Каждый белок или фермент в реплисоме должен хорошо выполнять свою функцию, чтобы в результате появилась идеальная копия ДНК. Мутации белков, таких как ДНК-полимераза или ДНК-лигаза, могут привести к нарушению репликации и спонтанным хромосомным обменам. [5] Белки, такие как Tel1 и Mec1 (ATR, ATM у человека), могут обнаруживать одно- и двухцепочечные разрывы и рекрутировать такие факторы, как хеликаза Rmr3, для стабилизации репликационной вилки и предотвращения ее коллапса. Tel1, Mec1 и Rmr3 Мутации в хеликазах приводят к значительному усилению хромосомной рекомбинации. ATR специфически реагирует на остановку вилок репликации и одноцепочечные разрывы, возникающие в результате повреждения УФ-излучением, тогда как ATM реагирует непосредственно на двухцепочечные разрывы. Эти белки также предотвращают переход в митоз, ингибируя активацию поздних источников репликации до тех пор, пока разрывы ДНК не будут зафиксированы путем фосфорилирования CHK1 и CHK2, что приводит к сигнальному каскаду, задерживающему клетку в S-фазе. [6] В случае одноцепочечных разрывов репликация происходит до места разрыва, затем другая цепь разрывается с образованием двухцепочечного разрыва, который затем можно восстановить с помощью репликации, индуцированной разрывом, или гомологичной рекомбинации с использованием сестринской хроматиды в качестве безошибочной матрицы. [7] В дополнение к контрольным точкам S-фазы существуют контрольные точки G1 и G2 для проверки временных повреждений ДНК, которые могут быть вызваны мутагенами, такими как повреждение УФ-излучением. Примером может служить ген rad9 Saccharomyces pombe, который останавливает клетки в поздней фазе S/G2 при наличии повреждений ДНК, вызванных радиацией. Дрожжевые клетки с дефектным rad9 не смогли арестоваться после облучения, продолжили деление клеток и быстро погибли; клетки с rad9 дикого типа успешно арестовывались в поздней фазе S/G2 и оставались жизнеспособными. Арестованные клетки смогли выжить благодаря увеличению времени нахождения в фазе S/G2, что позволило ферментам репарации ДНК функционировать в полной мере. [8]

Хрупкие сайты

[ редактировать ]

В геноме есть «горячие точки», где последовательности ДНК склонны к разрывам и разрывам после ингибирования синтеза ДНК, например, при вышеупомянутой остановке контрольной точки. Эти сайты называются хрупкими сайтами и могут встречаться обычно как естественно присутствующие в большинстве геномов млекопитающих, или редко возникать в результате мутаций, таких как расширение повторов ДНК. Редкие ломкие сайты могут привести к генетическим заболеваниям, таким как синдром умственной отсталости ломкой Х-хромосомы, миотоническая дистрофия, атаксия Фридриха и болезнь Хантингтона, большинство из которых вызваны расширением повторов на уровне ДНК, РНК или белка. [9] Хотя эти общие хрупкие участки кажутся вредными, они сохраняются вплоть до дрожжей и бактерий. Эти вездесущие сайты характеризуются тринуклеотидными повторами, чаще всего CGG, CAG, GAA и GCN. Эти тринуклеотидные повторы могут образовывать шпильки, что приводит к затруднению репликации. При стрессе репликации , таком как дефектное оборудование или дальнейшее повреждение ДНК, в этих хрупких участках могут образовываться разрывы и пробелы в ДНК. Использование сестринской хроматиды для восстановления не является надежной резервной копией, поскольку окружающая информация ДНК повторов n и n+1 практически одинакова, что приводит к изменению числа копий. Например, 16-я копия CGG может быть сопоставлена ​​с 13-й копией CGG в сестринской хроматиде, поскольку окружающая ДНК одновременно представляет собой CGGCGGCGG..., что приводит к появлению 3 дополнительных копий CGG в окончательной последовательности ДНК. [ нужна ссылка ]

Связанная с транскрипцией нестабильность

[ редактировать ]

Как в E. coli, так и в Saccharomyces pombe сайты транскрипции имеют тенденцию иметь более высокую скорость рекомбинации и мутаций. Кодирующая или нетранскрибируемая цепь накапливает больше мутаций, чем матричная цепь. Это связано с тем, что кодирующая цепь при транскрипции является одноцепочечной, что химически более нестабильно, чем двухцепочечная ДНК. Во время элонгации транскрипции за удлиняющейся РНК-полимеразой может происходить сверхспирализация, приводящая к одноцепочечным разрывам. Когда кодирующая цепь одноцепочечная, она также может гибридизоваться сама с собой, создавая вторичные структуры ДНК, которые могут поставить под угрозу репликацию. В E. coli при попытке транскрибировать триплеты GAA, такие как те, что обнаружены при атаксии Фридриха, полученная РНК и цепь матрицы могут образовывать несовпадающие петли между различными повторами, оставляя комплементарный сегмент в кодирующей цепи доступным для образования собственных петель, которые препятствуют репликации. . [10] Более того, репликация ДНК и транскрипция ДНК не являются независимыми от времени; они могут возникать одновременно и приводить к столкновениям между репликационной вилкой и комплексом РНК-полимеразы. У S. cerevisiae хеликаза Rrm3 обнаружена в генах дрожжевого генома с высокой степенью транскрипции, которая задействована для стабилизации остановленной репликационной вилки, как описано выше. Это предполагает, что транскрипция является препятствием для репликации, что может привести к усилению стресса в хроматине, охватывающем короткое расстояние между развернутой репликационной вилкой и сайтом начала транскрипции, что потенциально может вызвать одноцепочечные разрывы ДНК. У дрожжей белки действуют как барьеры на 3'-конце транскрипционной единицы, предотвращая дальнейшее перемещение вилки репликации ДНК. [11]

Увеличение генетической изменчивости

[ редактировать ]

В некоторых частях генома изменчивость необходима для выживания. Одним из таких мест являются гены Ig. В пре-B-клетке этот регион состоит из всех сегментов V, D и J. Во время развития В-клетки выбираются определенные сегменты V, D и J для сращивания вместе с образованием конечного гена, который катализируется рекомбиназами RAG1 и RAG2. Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией (AID), затем превращает цитидин в урацил. Урацил обычно не существует в ДНК, поэтому основание вырезается, а разрыв превращается в двухцепочечный разрыв, который восстанавливается путем негомологичного соединения концов (NHEJ). Эта процедура очень подвержена ошибкам и приводит к соматической гипермутации. Эта геномная нестабильность имеет решающее значение для обеспечения выживания млекопитающих против инфекции. Рекомбинация V, D, J может обеспечить миллионы уникальных рецепторов B-клеток; однако случайное восстановление с помощью NHEJ вносит изменения, которые могут создать рецептор, способный связываться с антигенами с более высоким сродством. [12]

При нейрональных и нервно-мышечных заболеваниях

[ редактировать ]

Из примерно 200 неврологических и нервно-мышечных расстройств 15 имеют четкую связь с наследственным или приобретенным дефектом одного из путей восстановления ДНК или чрезмерным генотоксическим окислительным стрессом. [13] [14] Пять из них ( пигментная ксеродерма , синдром Кокейна , трихотиодистрофия , синдром Дауна и синдром тройного А ) имеют дефект в пути эксцизионной репарации нуклеотидов ДНК. Шесть ( спинно-мозжечковая атаксия с аксональной нейропатией-1, болезнь Хантингтона , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , синдром Дауна и боковой амиотрофический склероз ), по-видимому, являются результатом повышенного окислительного стресса и неспособности пути эксцизионной репарации оснований справиться с повреждениями ДНК, которые это вызывает. Четыре из них (болезнь Хантингтона, различные спиноцеребеллярные атаксии , атаксия Фридрейха и миотоническая дистрофия типов 1 и 2) часто имеют необычное расширение повторяющихся последовательностей в ДНК, что, вероятно, связано с нестабильностью генома. Четыре из них ( атаксия-телеангиэктазия , атаксия-телеангиэктазия, синдром разрыва Неймегена и болезнь Альцгеймера) имеют дефекты в генах, участвующих в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК. В целом, похоже, что окислительный стресс является основной причиной геномной нестабильности в мозге. Конкретное неврологическое заболевание возникает, когда путь, который обычно предотвращает окислительный стресс, недостаточен или путь восстановления ДНК, который обычно восстанавливает повреждения, вызванные окислительным стрессом, недостаточен. [ нужна ссылка ]

При раке

[ редактировать ]

При раке нестабильность генома может возникать до или в результате трансформации. [15] Нестабильность генома может относиться к накоплению дополнительных копий ДНК или хромосом , хромосомным транслокациям , хромосомным инверсиям , хромосомным делециям , одноцепочечным разрывам ДНК, двухцепочечным разрывам ДНК, интеркаляции чужеродных веществ в двойную спираль ДНК или любые аномальные изменения в третичной структуре ДНК, которые могут вызвать либо потерю ДНК, либо неправильную экспрессию генов. Ситуации нестабильности генома (как и анеуплоидия) распространены в раковых клетках и считаются «визитной карточкой» этих клеток. Непредсказуемая природа этих событий также является основной причиной гетерогенности, наблюдаемой среди опухолевых клеток. [ нужна ссылка ]

В настоящее время принято считать, что спорадические опухоли (несемейные) возникают вследствие накопления ряда генетических ошибок. [16] Средний рак молочной железы или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «пассажирскими» мутациями. [17] Любое генетическое или эпигенетическое повреждение, увеличивающее частоту мутаций , приведет, как следствие, к увеличению приобретения новых мутаций, что увеличивает вероятность развития опухоли. [18] в процессе онкогенеза Известно, что диплоидные клетки приобретают мутации в генах, отвечающих за поддержание целостности генома ( гены-смотрители ), а также в генах, непосредственно контролирующих клеточную пролиферацию ( гены-привратники ). [19] Генетическая нестабильность может возникать из-за нарушений репарации ДНК, потери или приобретения хромосом или крупномасштабных хромосомных реорганизаций. Потеря генетической стабильности будет способствовать развитию опухоли, поскольку способствует образованию мутантов, которые могут быть отобраны окружающей средой. [20]

Микроокружение опухоли оказывает ингибирующее влияние на пути репарации ДНК , способствуя нестабильности генома, что способствует выживанию опухоли, пролиферации и злокачественной трансформации. [21]

Низкая частота мутаций без рака

[ редактировать ]

Кодирующие белки области генома человека, называемые экзомом , составляют лишь 1,5% от общего генома. [22] Как указывалось выше, обычно у людей в среднем происходит только 0,35 мутаций в экзоме на поколение (от родителя к ребенку). Во всем геноме (включая некодирующие белки участки) у человека возникает всего около 70 новых мутаций на поколение. [23] [24]

Причина мутаций при раке

[ редактировать ]

Вероятно, основной причиной мутаций при раке является повреждение ДНК. [ нужна ссылка ] Например, в случае рака легких повреждение ДНК вызывают агенты экзогенного генотоксичного табачного дыма (например, акролеин, формальдегид, акрилонитрил , 1,3-бутадиен, ацетальдегид, оксид этилена и изопрен). [25] Эндогенные (метаболически обусловленные) повреждения ДНК также встречаются очень часто: в геномах человеческих клеток они происходят в среднем более 60 000 раз в день (см. Повреждения ДНК (естественные) ). Внешние и эндогенно вызванные повреждения могут быть преобразованы в мутации из-за неточного синтеза транслейкоза или неточной репарации ДНК (например, за счет негомологичного соединения концов ). Кроме того, повреждения ДНК также могут вызывать эпигенетические изменения во время репарации ДНК. [26] [27] [28] Как мутации, так и эпигенетические изменения (эпимутации) могут способствовать прогрессированию рака .

Очень частые мутации при раке

[ редактировать ]

Как отмечалось выше, в экзоме (области кодирования белка) рака встречается около 3 или 4 мутаций-драйверов и 60 мутаций-пассажиров. [17] Однако гораздо большее количество мутаций происходит в некодирующих белок областях ДНК. Среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме образца ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [29] В среднем образце ткани меланомы (где меланомы имеют более высокую экзома ) частоту мутаций [17] ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [30]

Причина высокой частоты мутаций при раке

[ редактировать ]

Высокая частота мутаций всего генома при раке позволяет предположить, что ранние канцерогенные изменения часто могут быть следствием недостаточности репарации ДНК. Частота мутаций существенно увеличивается (иногда в 100 раз) в клетках, дефектных в репарации несоответствия ДНК. [31] [32] или при гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . [33] Кроме того, хромосомные перестройки и анеуплоидия увеличиваются у людей с дефектом гена репарации ДНК BLM . [34]

Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а склонный к ошибкам синтез транслейкоза мимо некоторых из этих повреждений может привести к мутациям. Кроме того, неправильное восстановление этих накопленных повреждений ДНК может привести к эпигенетическим изменениям или эпимутациям . Хотя мутация или эпимутация в гене репарации ДНК сама по себе не дает селективного преимущества, такой дефект репарации может быть «пассажиром» в клетке, когда клетка приобретает дополнительную мутацию/эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество. Такие клетки, обладающие как пролиферативными преимуществами, так и одним или несколькими дефектами репарации ДНК (вызывающими очень высокую частоту мутаций), вероятно, вызывают от 20 000 до 80 000 общих геномных мутаций, часто наблюдаемых при раке. [ нужна ссылка ]

Дефицит репарации ДНК при раке

[ редактировать ]

В соматических клетках нарушения репарации ДНК иногда возникают вследствие мутаций генов репарации ДНК, но гораздо чаще они обусловлены эпигенетическим снижением экспрессии генов репарации ДНК. Таким образом, из 113 случаев колоректального рака только четыре имели соматические миссенс-мутации в гене репарации ДНК MGMT, тогда как в большинстве этих случаев экспрессия MGMT снижалась из-за метилирования области промотора MGMT. [35] В пяти отчетах, перечисленных в статье «Эпигенетика» (см. раздел «Эпигенетика восстановления ДНК при раке»), представлены доказательства того, что от 40% до 90% случаев колоректального рака снижают экспрессию MGMT из-за метилирования области промотора MGMT.

Аналогичным образом, из 119 случаев колоректального рака, классифицированного как дефицит репарации ошибочного спаривания и отсутствие экспрессии гена репарации ДНК PMS2, Pms2 был дефицитным в 6 случаях из-за мутаций в гене PMS2, тогда как в 103 случаях экспрессия PMS2 была недостаточной, потому что его партнер по спариванию MLH1 был подавлен из-за метилированию промотора (белок PMS2 нестабильен в отсутствие MLH1). [36] Остальные 10 случаев потери экспрессии PMS2, вероятно, были связаны с эпигенетической сверхэкспрессией микроРНК, миР-155, которая подавляет MLH1. [37]

В эпигенетике рака (см. раздел « Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК ») существует неполный список эпигенетических нарушений, обнаруженных в генах репарации ДНК при спорадических раковых заболеваниях. К ним относятся частоты от 13 до 100% эпигенетических дефектов в генах BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1 и ATM, локализованных при раке молочной железы, яичников, колоректального рака, а также рака головы и шеи. . Было обнаружено, что два или три эпигенетических дефицита экспрессии ERCC1, XPF и/или PMS2 наблюдаются одновременно в большинстве из 49 исследованных случаев рака толстой кишки. [38] Некоторые из этих недостатков репарации ДНК могут быть вызваны эпимутациями в микроРНК, как описано в о микроРНК разделе статьи под названием «МиРНК, репарация ДНК и рак» .

Лимфомы как следствие нестабильности генома

[ редактировать ]

Рак обычно возникает в результате нарушения работы опухолевого репрессора или нарушения регуляции онкогена. Знание того, что B-клетки испытывают разрывы ДНК во время развития, может дать представление о геноме лимфом. Многие типы лимфом вызваны хромосомной транслокацией, которая может возникнуть из-за разрывов ДНК, приводящих к неправильному соединению. При лимфоме Беркитта c-myc , онкоген, кодирующий транскрипционный фактор, перемещается в положение после промотора гена иммуноглобулина, что приводит к нарушению регуляции транскрипции c-myc. Поскольку иммуноглобулины необходимы для лимфоцитов и высоко экспрессируются для повышения обнаружения антигенов, c-myc также высоко экспрессируется, что приводит к транскрипции его мишеней , которые участвуют в пролиферации клеток. Мантийноклеточная лимфома характеризуется слиянием циклина D1 с локусом иммуноглобулина. Циклин D1 ингибирует Rb, супрессор опухоли, что приводит к онкогенезу. Фолликулярная лимфома возникает в результате транслокации промотора иммуноглобулина в ген Bcl-2, что приводит к повышению уровня белка Bcl-2, который ингибирует апоптоз. Поврежденные ДНК B-клетки больше не подвергаются апоптозу, что приводит к дальнейшим мутациям, которые могут повлиять на гены-драйверы, что приведет к онкогенезу. [39] Местоположение транслокации в онкогене имеет те же структурные свойства, что и целевые области AID , что позволяет предположить, что онкоген был потенциальной мишенью AID, что приводило к двухцепочечному разрыву, который транслоцировался в локус гена иммуноглобулина посредством репарации NHEJ . [40]

В старении

[ редактировать ]
См. Также: Признаки старения > Нестабильность генома.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Дармон, Э; Лич, ДФР (2014). «Нестабильность бактериального генома» . Микробиол. Мол. Биол. Преподобный . 78 (1): 1–39. дои : 10.1128/MMBR.00035-13 . ПМЦ   3957733 . ПМИД   24600039 .
  2. ^ Шмитт, М.В.; Приндл, MJ; Леб, Луизиана (2012). «Последствия генетической гетерогенности при раке» . Энн, Нью-Йоркская академия наук . 1267 (1): 110–116. Бибкод : 2012NYASA1267..110S . дои : 10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x . ПМЦ   3674777 . ПМИД   22954224 .
  3. ^ Мёллер, П. (2005). «Генотоксичность агентов окружающей среды, оцененная с помощью щелочного кометного анализа». Базовый токсикол Clin Pharmacol . 96 (Приложение 1): 1–42. ПМИД   15859009 .
  4. ^ Кейтли П.Д. (февраль 2012 г.). «Скорость и последствия новых мутаций у человека» . Генетика . 190 (2): 295–304. дои : 10.1534/genetics.111.134668 . ПМК   3276617 . ПМИД   22345605 .
  5. ^ Агилера, А; Кляйн, HL (август 1998 г.). «Генетический контроль внутрихромосомной рекомбинации у Saccharomyces cerevisiae. I. Выделение и генетическая характеристика гиперрекомбинационных мутаций». Генетика . 4 (4): 779–790.
  6. ^ Кобб, Дж. А. (декабрь 2005 г.). «Нестабильность реплисом, коллапс вилки и грубые хромосомные перестройки возникают синергетически из-за мутаций киназы Mec1 и геликазы RecQ» . Гены и развитие . 19 (24): 3055–3069. дои : 10.1101/gad.361805 . ПМК   1315408 . ПМИД   16357221 .
  7. ^ Кортес-Ледесма, Фелипе; Агилера, Андрес (сентябрь 2006 г.). «Двухцепочечные разрывы, возникающие в результате репликации через разрыв, восстанавливаются за счет когезин-зависимого обмена сестринских хроматид» . Отчеты ЭМБО . 7 (9): 919–926. дои : 10.1038/sj.embor.7400774 . ПМК   1559660 . ПМИД   16888651 .
  8. ^ Вайнерт, Т.А.; Хартвелл, Л.Х. (май 1993 г.). «Арест клеточного цикла мутантов cdc и специфичность контрольной точки RAD9» . Генетика . 134 (1): 63–80. дои : 10.1093/генетика/134.1.63 . ПМК   1205445 . ПМИД   8514150 .
  9. ^ Дуркин, Сандра Г.; Гловер, Томас В. (декабрь 2007 г.). «Хрупкие участки хромосом». Ежегодный обзор генетики . 41 (1): 169–192. дои : 10.1146/annurev.genet.41.042007.165900 . ПМИД   17608616 .
  10. ^ Грабчик, Э.; Манкузо, М.; Саммарко, MC (август 2007 г.). «Постоянный гибрид РНК-ДНК, образованный путем транскрипции триплетного повтора атаксии Фридрейха в живых бактериях и с помощью РНКП Т7 in vitro» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (16): 5351–5359. дои : 10.1093/нар/gkm589 . ПМК   2018641 . ПМИД   17693431 .
  11. ^ Траутингер, Бриджит В.; Джактаджи, Разие П.; Русакова Екатерина; Ллойд, Роберт Г. (июль 2005 г.). «Модуляторы РНК-полимеразы и деятельность по восстановлению ДНК разрешают конфликты между репликацией и транскрипцией ДНК» . Молекулярная клетка . 19 (2): 247–258. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.004 . ПМИД   16039593 .
  12. ^ Шредер, Кэрол Э.; Гикема, Йерун Э.Дж.; Линехан, Эрин К.; Селсинг, Эрик; Ставнезер, Джанет (ноябрь 2007 г.). «Индуцированные активацией разрывы ДНК, зависимые от цитидиндезаминазы, при рекомбинации переключения классов происходят во время фазы G1 клеточного цикла и зависят от восстановления несоответствия» . Журнал иммунологии . 179 (9): 6064–6071. дои : 10.4049/jimmunol.179.9.6064 . ПМИД   17947680 .
  13. ^ Субба Рао, К. (2007). «Механизмы заболеваний: дефекты репарации ДНК и неврологические заболевания». Нат Клин Практика Нейрол . 3 (3): 162–72. дои : 10.1038/ncpneuro0448 . ПМИД   17342192 . S2CID   12930631 .
  14. ^ Джеппесен, ДК; Бор, Вирджиния; Стевенснер, Т (2011). «Дефицит репарации ДНК при нейродегенерации» . Прога Нейробиол . 94 (2): 166–200. doi : 10.1016/j.pneurobio.2011.04.013 . ПМЦ   3123739 . ПМИД   21550379 .
  15. ^ Коркос, Д. (2012), «Несбалансированная репликация как основной источник генетической нестабильности в раковых клетках», Американский журнал исследований крови , 2 (3): 160–9, PMC   3484411 , PMID   23119227
  16. ^ Сторхова З.; Пеллман, Д. (2004), «От полиплоидии к анеуплоидии, нестабильности генома и раку», Nat Rev Mol Cell Biol , 5 (1): 45–54, doi : 10.1038/nrm1276 , PMID   14708009 , S2CID   11985415
  17. ^ Перейти обратно: а б с Фогельштейн Б; Пападопулос Н; Велкулеску В.Е.; Чжоу С; Диас Л.А.; Кинцлер К.В. (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака» . Наука . 339 (6127): 1546–58. Бибкод : 2013Sci...339.1546V . дои : 10.1126/science.1235122 . ПМК   3749880 . ПМИД   23539594 .
  18. ^ Новак, Массачусетс; Комарова, Н.Л. ; Сенгупта, А.; Джаллепалли, ПВ; Ши, И.М.; Фогельштейн, Б.; Ленгауэр, К. (2002), «Роль хромосомной нестабильности в возникновении опухоли», Proc. Натл. акад. наук. США , 99 (25): 16226–31, Bibcode : 2002PNAS...9916226N , doi : 10.1073/pnas.202617399 , PMC   138593 , PMID   12446840
  19. ^ Кинцлер, К.В.; Фогельштейн, Б. (апрель 1997 г.), «Гены предрасположенности к раку. Привратники и смотрители», Nature , 386 (6627): 761–3, doi : 10.1038/386761a0 , PMID   9126728
  20. ^ Кэхилл, ДП; Кинцлер, К.В.; Фогельштейн, Б.; Ленгауэр, К. (1999), «Генетическая нестабильность и дарвиновский отбор в опухолях», Trends Cell Biol. , 9 (12): M57–M60, doi : 10.1016/S0168-9525(99)01874-0 , PMID   10611684
  21. ^ Хуэй, Т.; Чжэнь, Г.; Хуэйчжун, Л.; БаоФу, З.; Ганг, В.; Цин, З.; ДунШэн, П.; Цзюньнянь, З. (2015), «Реакция на повреждение ДНК – палка о двух концах в профилактике рака и терапии рака», Cancer Letters , 358 (1): 8–16, doi : 10.1016/j.canlet.2014.12.038 , ПМИД   25528631
  22. ^ Лендер ES; Линтон Л.М.; Биррен Б; Нусбаум С; Зоди МС; Болдуин Дж; Девон К; Дьюар К; Дойл М; ФитцХью В; и др. (февраль 2001 г.). «Первичное секвенирование и анализ генома человека» (PDF) . Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L . дои : 10.1038/35057062 . ПМИД   11237011 .
  23. ^ Роуч Джей Си; Глусман Г; Смит А.Ф.; и др. (апрель 2010 г.). «Анализ генетического наследования в семейном квартете методом полногеномного секвенирования» . Наука . 328 (5978): 636–9. Бибкод : 2010Sci...328..636R . дои : 10.1126/science.1186802 . ПМК   3037280 . ПМИД   20220176 .
  24. ^ компакт-диск Кэмпбелла; Чонг Дж.С.; Малиг М; и др. (ноябрь 2012 г.). «Оценка частоты мутаций у человека с использованием аутозиготности в популяции основателей» . Нат. Жене . 44 (11): 1277–81. дои : 10.1038/ng.2418 . ПМЦ   3483378 . ПМИД   23001126 .
  25. ^ Каннингем, Ф.Х.; Фибелькорн, С; Джонсон, М; Мередит, К. (2011). «Новое применение подхода предела воздействия: разделение токсикантов табачного дыма». Пищевой химический токсикол . 49 (11): 2921–2933. дои : 10.1016/j.fct.2011.07.019 . ПМИД   21802474 .
  26. ^ Куоццо, К; Порчеллини, А; Ангризано, Т; Морано, А; Ли, Б; Ди Пардо, А; Мессина, С; Юлиано, Р; Фуско, А; Сантильо, MR; Мюллер, Монтана; Кьяриотти, Л; Готтесман, Мэн; Авведименто, Е.В. (2007). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК» . ПЛОС Генет . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК   1913100 . ПМИД   17616978 .
  27. ^ О'Хаган, HM; Мохаммед, HP; Байлин, С.Б. (2008). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG» . ПЛОС Генет . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ   2491723 . ПМИД   18704159 .
  28. ^ Готшальк, AJ; Тиминьский, Г; Конг, ЮВ; Джин, Дж; Кай, Ю; Суонсон, СК; Уошберн, член парламента; Флоренс, Л; Ладурнер, АГ; Конэуэй, JW; Конэуэй, RC (2009). «Поли(АДФ-рибозил)ирование направляет рекрутирование и активацию АТФ-зависимого ремоделера хроматина» . Proc Natl Acad Sci США . 106 (33): 13770–4. Бибкод : 2009PNAS..10613770G . дои : 10.1073/pnas.0906920106 . ПМК   2722505 . ПМИД   19666485 .
  29. ^ Йост SE; Смит Э.Н.; Шваб РБ; Бао Л; Юнг Х; Ван Х; Воест Э; Пирс Дж. П.; Мессер К; Паркер Б.А.; Харисменди О; Фрейзер К.А. (август 2012 г.). «Идентификация соматических мутаций с высокой степенью достоверности в полногеномной последовательности фиксированных формалином образцов рака молочной железы» . Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (14): е107. дои : 10.1093/nar/gks299 . ПМЦ   3413110 . ПМИД   22492626 .
  30. ^ Бергер М.Ф.; Ходис Э; Хеффернан ТП; Дерибе Ю.Л.; Лоуренс М.С.; Протопопов А; Иванова Е; Уотсон ИК; Никерсон Э; Гош П; Чжан Х; Зейд Р; Рен Икс; Цибульскис К; Сиваченко А.Ю.; Вагл Н; Присоска А; Суньез С; Онофрио Р; Амброджо Л; Оклер Д; Феннелл Т; Картер С.Л.; Сушилка Y; Стоянов П; Певица М.А.; Воэт Д; Цзин Р; Саксена Г; Барретина Дж; Рамос АХ; Пью Ти Джей; Странский Н; Паркин М; Винклер В; Махан С; Ардли К; Болдуин Дж; Варго Дж; Шадендорф Д; Мейерсон М; Габриэль С.Б.; Голуб Т.Р.; Вагнер С.Н.; Лендер ES; Гетц Г; Чин Л; Гарравэй, Лос-Анджелес (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявило частые мутации PREX2» . Природа . 485 (7399): 502–6. Бибкод : 2012Natur.485..502B . дои : 10.1038/nature11071 . ПМЦ   3367798 . ПМИД   22622578 .
  31. ^ Нарайанан Л; Фритцелл Дж.А.; Бейкер С.М.; Лискай Р.М.; Глейзер П.М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (7): 3122–7. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N . дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК   20332 . ПМИД   9096356 .
  32. ^ Хеган, округ Колумбия; Нарайанан Л; Жирик ФР; Эдельманн В; Лискай Р.М.; Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различные модели генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации ошибочного спаривания Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. doi : 10.1093/carcin/bgl079 . ПМЦ   2612936 . ПМИД   16728433 .
  33. ^ Тутт А.Н.; ван Остром, Коннектикут; Росс ГМ; ван Стиг Х; Эшворт А. (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает частоту спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . Представитель ЭМБО . 3 (3): 255–60. дои : 10.1093/embo-reports/kvf037 . ПМК   1084010 . ПМИД   11850397 .
  34. ^ Герман, Дж (март 1969 г.). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи больных» . Ам Джей Хум Жене . 21 (2): 196–227. ПМК   1706430 . ПМИД   5770175 .
  35. ^ Хэлфорд С; Роуэн А; Сойер Э; Талбот I; Томлинсон I (июнь 2005 г.). «О (6)-метилгуанин метилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T» . Гут . 54 (6): 797–802. дои : 10.1136/gut.2004.059535 . ПМК   1774551 . ПМИД   15888787 .
  36. ^ Трунингер, К; Менигатти, М; Луз, Дж; Рассел, А; Хайдер, Р.; Гебберс, Дж. О.; Баннварт, Ф; Юрцевер, Х; Нойвейлер, Дж; Риле, ХМ; Каттаруцца, Миссисипи; Хейниманн, К; Шер, П; Жирикни, Дж; Марра, Дж. (2005). «Иммуногистохимический анализ выявляет высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке» . Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–1171. дои : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . ПМИД   15887099 .
  37. ^ Валерий, Н; Гаспарини, П; Фаббри, М; Бракони, К; Веронезе, А; Ловать, Ф; Адэр, Б; Ваннини, я; Фанини, Ф; Боттони, А; Костинян, С; Сандху, СК; Нуово, Дж.Дж.; Олдер, Х; Гафа, Р; Калор, Ф; Феррацин, М; Ланца, Г; Волыня, С; Негрини, М; Маклхаттон, Массачусетс; Амадори, Д; Фишел, Р; Кроче, CM (2010). «Модуляция репарации ошибочных спариваний и стабильности генома с помощью миР-155» . Proc Natl Acad Sci США . 107 (15): 6982–6987. Бибкод : 2010PNAS..107.6982V . дои : 10.1073/pnas.1002472107 . ПМЦ   2872463 . ПМИД   20351277 .
  38. ^ Фациста, А; Нгуен, Х; Льюис, К; Прасад, Арканзас; Рэмси, Л; Зайтлин, Б; Нфонсам, В; Крауз, RS; Бернштейн, Х; Пейн, CM; Стерн, С; Оутман, Н.; Банерджи, Б; Бернштейн, К. (2012). «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК на ранней стадии развития спорадического рака толстой кишки» . Геномная интеграция . 3 (1): 3. дои : 10.1186/2041-9414-3-3 . ПМК   3351028 . ПМИД   22494821 .
  39. ^ Чжэн, Цзе (ноябрь 2013 г.). «Онкогенные хромосомные транслокации и рак человека (обзор)» . Отчеты онкологии . 30 (5): 2011–2019. дои : 10.3892/или.2013.2677 . ПМИД   23970180 .
  40. ^ Рамиро, Альмудена; Сан-Марин, Бернардо Рейна; Макбрайд, Кевин; Янкович, Мила; Баррето, Васко; Нусенцвейг, Андре; Нусенцвейг, Мишель К. (2007). Достижения иммунологии . Эльзевир. стр. 75–107. ISBN  978-0-12-373706-9 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Genome_instability&oldid=1234042678"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d959799db1620509c392e37e2ee79a60__1720762080
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d9/60/d959799db1620509c392e37e2ee79a60.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Genome instability - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)