Стресс репликации ДНК

Стресс репликации ДНК — это состояние клетки, геном которой подвергается различным стрессам. События, которые способствуют репликационному стрессу, происходят во время репликации ДНК и могут привести к остановке репликационной вилки . ^{[ 1 ]}

Существует множество событий, которые способствуют репликационному стрессу, в том числе: ^{[ 2 ]}

Неправильное включение рибонуклеотидов
Необычные структуры ДНК
Конфликты между репликацией и транскрипцией
Недостаточность основных факторов репликации
Общие хрупкие сайты
Сверхэкспрессия или конститутивная активация онкогенов
хроматина Недоступность

ATM и ATR — это белки, которые помогают облегчить репликационный стресс. ^{[ 3 ]} В частности, это киназы , которые рекрутируются и активируются при повреждении ДНК. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Застопорившаяся репликационная вилка может разрушиться, если эти регуляторные белки не смогут ее стабилизировать. ^{[ 4 ]} Когда это происходит, начинается повторная сборка вилки, чтобы восстановить поврежденный конец ДНК. ^{[ 4 ]}

Репликационная вилка

Репликационная вилка состоит из группы белков, влияющих на активность репликации ДНК. Чтобы репликационная вилка остановилась, клетка должна иметь определенное количество остановленных вилок и длину остановки. Репликационная вилка специально приостанавливается из-за остановки активности геликазы и полимеразы , которые связаны друг с другом. В этой ситуации для поддержания этой связи привлекается комплекс защиты вилки (FPC). ^{[ 5 ]}

Помимо остановки и поддержания структуры вилки, фосфорилирование белка также может создать сигнальный каскад для перезапуска репликации. Белок Mrc1 , входящий в состав FPC, передает сигнал контрольной точки, взаимодействуя с киназами на протяжении всего каскада. При потере этих киназ (в результате репликационного стресса) образуется избыток оцДНК, необходимый для возобновления репликации. ^{[ 6 ]}

Удаление блока репликации

Межцепочечные перекрестные связи ДНК (ICL) вызывают стресс репликации, блокируя развитие репликационной вилки. Эта блокировка приводит к сбою разделения цепей ДНК и остановке репликационной вилки. Восстановление ICL может быть осуществлено путем последовательных разрезов и гомологичной рекомбинации . , содержащей ICL, В клетках позвоночных репликация матрицы хроматина запускает рекрутирование более 90 факторов репарации ДНК и поддержания генома. ^{[ 7 ]} Анализ белков, рекрутированных в остановившиеся репликационные вилки, выявил специфический набор факторов репарации ДНК, участвующих в реакции репликационного стресса. ^{[ 7 ]} Было обнаружено, что среди этих белков SLF1 и SLF2 физически связывают комплекс белков репарации ДНК SMC5 / 6 с RAD18 . Комплекс SMC5/6 используется в гомологичной рекомбинации, и его связь с RAD18, вероятно, позволяет рекрутировать SMC5/6 в продукты убиквитинирования в местах повреждения ДНК.

Восстановление, связанное с репликацией

Механизмы, которые обрабатывают поврежденную ДНК в координации с реплисомой для поддержания развития репликационной вилки, считаются примерами репликационно-связанной репарации. В дополнение к восстановлению межцепочечных поперечных связей ДНК , указанному выше, множественные процессы восстановления ДНК, действующие в перекрывающихся слоях, могут быть задействованы в дефектных участках в зависимости от характера и местоположения повреждения. Эти процессы восстановления включают (1) удаление неправильно включенных оснований ; (2) удаление неправильно включенных рибонуклеотидов; (3) удаление поврежденных оснований (например, окисленных или метилированных оснований), которые блокируют репликацию полимеразы; (4) удаление перекрестных связей ДНК-белок; и (5) удаление двухцепочечных разрывов. ^{[ 8 ]} Такие пути восстановления могут защищать остановившиеся вилки репликации от деградации и позволять перезапуск сломанных вилок, но их дефицит может вызвать стресс репликации.

Причинно-следственная связь

Репликативный стресс индуцируется различными эндогенными и экзогенными стрессами, которые регулярно привносятся в геном. ^{[ 9 ]} Эти стрессы включают, помимо прочего, повреждение ДНК , чрезмерное уплотнение хроматина (предотвращение доступа к реплисомам ), сверхэкспрессию онкогенов , ^{[ 10 ]} или трудно реплицируемые структуры генома . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Стресс репликации может привести к нестабильности генома , раку и старению . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} нескоординированные конфликты репликации и транскрипции и незапланированное накопление R-петли . Значительный вклад вносят ^{[ 13 ]}

Конкретные события

События, которые приводят к нестабильности генома, происходят в клеточном цикле до митоза , особенно в S-фазе . Нарушение этой фазы может привести к негативным последствиям, таким как неточная сегрегация хромосом, для предстоящей митотической фазы. ^{[ 9 ]} За повреждение S-фазы ответственны два процесса: активация онкогена и инактивация супрессора опухоли. Было показано, что они оба ускоряют переход из фазы G1 в фазу S, что приводит к недостаточному количеству компонентов репликации ДНК. Эти потери могут способствовать реакции на повреждение ДНК (DDR) . Стресс репликации может быть признаком канцерогенеза, при котором обычно отсутствуют системы репарации ДНК. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Физиологически короткая продолжительность фазы G1 также характерна для быстрореплицирующихся предшественников на ранних стадиях эмбрионального развития. ^{[ 16 ]}

Применение при раке

Нормальный репликационный стресс возникает при низких и умеренных уровнях и вызывает нестабильность генома, что может привести к онкогенезу и прогрессированию рака. ^{[ 17 ]} Однако было показано, что высокие уровни репликационного стресса убивают раковые клетки.

В одном исследовании исследователи стремились определить влияние высокого уровня репликационного стресса на раковые клетки. Результаты показали, что при дальнейшей потере контрольных точек стресс репликации возрастает до более высокого уровня. Из-за этого изменения репликация ДНК раковых клеток может быть неполной или неправильной при вступлении в митотическую фазу, что в конечном итоге может привести к гибели клеток в результате митотической катастрофы . ^{[ 14 ]}

Другое исследование изучало, как стресс репликации влияет на активность APOBEC3B. Было замечено, что APOBEC3 (фермент редактирования мРНК аполипопротеина B, каталитический полипептид-подобный 3) мутирует геном рака при различных типах рака. Результаты этого исследования показывают, что ослабление онкогенной передачи сигналов или усиление стресса репликации ДНК могут изменить канцерогенный потенциал и ими можно манипулировать терапевтически. ^{[ 18 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Мазузи А., Велимези Г., Лойзу Дж.И. (ноябрь 2014 г.). «Стресс репликации ДНК: причины, разрешение и болезнь» . Экспериментальные исследования клеток . 329 (1): 85–93. дои : 10.1016/j.yexcr.2014.09.030 . ПМИД 25281304 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Земан М.К., Цимприч К.А. (январь 2014 г.). «Причины и последствия репликационного стресса» . Природная клеточная биология . 16 (1): 2–9. дои : 10.1038/ncb2897 . ПМЦ 4354890 . ПМИД 24366029 .
^ «Реактом | Активация ATR в ответ на репликационный стресс» . www.reactome.org . Проверено 9 апреля 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б Аллен С., Эшли А.К., Громас Р., Николофф Дж.А. (февраль 2011 г.). «Больше развилок на пути к восстановлению после стресса репликации» . Журнал молекулярно-клеточной биологии . 3 (1): 4–12. дои : 10.1093/jmcb/mjq049 . ПМК 3030971 . ПМИД 21278446 .
^ «Репликационная вилка, комплекс защиты вилки | Изучайте науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 9 апреля 2017 г.
^ «Остановилась вилка репликации ДНК | Изучайте науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 9 апреля 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б Рэшле М., Сминк Г., Хансен Р.К., Тему Т., Ока Ю., Хейн М.Ю. и др. (май 2015 г.). «Репарация ДНК. Протеомика выявляет динамическую сборку репарационных комплексов в обход перекрестных связей ДНК» . Наука . 348 (6234): 1253671. doi : 10.1126/science.1253671 . ПМЦ 5331883 . ПМИД 25931565 .
^ Кортес Д. (июнь 2019 г.). «Репликационно-связанная репарация ДНК» . Молекулярная клетка . 74 (5): 866–876. doi : 10.1016/j.molcel.2019.04.027 . ПМК 6557297 . ПМИД 31173722 .
^ Jump up to: ^а ^б «Репликационный стресс в клетках млекопитающих и его последствия для митоза (доступна загрузка в формате PDF)» . Исследовательские ворота . Проверено 11 февраля 2017 г.
^ Король, Дэвид; Ли, Сяо Дунь; Алмейда, Жилберто С.; Квок, Колин; Гравеллс, Полли; Харрисон, Дэниел; Берк, Сирша; Холлсворт, Альберт; Джамин, Янн; Джордж, Салли; Робинсон, Саймон П.; Лорд, Кристофер Дж.; Пун, Эвон; Йомансон, Дэниел; Чеслер, Луи; Брайант, Хелен Э. (24 сентября 2019 г.). «Экспрессия MYCN вызывает стресс репликации и чувствительность к ингибированию PARP при нейробластоме» . Онкотаргет . 11 (23): 2141–2159. дои : 10.18632/oncotarget.27329 . ПМК 7289530 . ПМИД 32577161 .
^ Бурханс В.К., Вайнбергер М. (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7545–56. дои : 10.1093/NAR/GKM1059 . ПМК 2190710 . ПМИД 18055498 .
^ Фрагкос М., Наим В. (апрель 2017 г.). «Спасение от репликационного стресса во время митоза» . Клеточный цикл . 16 (7): 613–633. дои : 10.1080/15384101.2017.1288322 . ПМЦ 5397263 . ПМИД 28166452 .
^ Брамбати А, Колозио А, Зардони Л, Галанти Л, Либери Г (28 апреля 2015 г.). «Репликация и транскрипция в конфликте: механизмы регуляции эукариот и влияние на стабильность ДНК» . Границы генетики . 6 : 166. дои : 10.3389/fgene.2015.00166 . ПМЦ 4412130 . ПМИД 25972894 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжан Дж, Дай Ц, Пак Д, Дэн Икс (август 2016 г.). «Нацеливание на стресс репликации ДНК для терапии рака» . Гены . 7 (8): 51. doi : 10.3390/genes7080051 . ПМЦ 4999839 . ПМИД 27548226 .
^ Сескон Д.В., Хайбе-Кайнс Б. (сентябрь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК: источник экспрессии APOBEC3B при раке молочной железы» . Геномная биология . 17 (1): 202. дои : 10.1186/s13059-016-1069-y . ПМК 5045630 . ПМИД 27716362 .
^ Вэй Дж.Ю., Балкли Б.Х., Шеффер А.Х., Грин Х.Л., Рид П.Р. (июль 1978 г.). «Синдром пролапса митрального клапана и рецидивирующие желудочковые тахиаритмии: злокачественный вариант, рефрактерный к традиционной лекарственной терапии» . Анналы внутренней медицины . 89 (1): 6–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-09-06046.1995 . ПМК 6577667 . ПМИД 666188 .
^ Тейлор Э.М., Линдси Х.Д. (январь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК и рак: причина или лечение?» (PDF) . Будущая онкология . 12 (2): 221–37. дои : 10.2217/фон.15.292 . ПМИД 26616915 . S2CID 20261656 .
^ Кану Н., Сероне М.А., Гох Г., Залмас Л.П., Барткова Дж., Дитцен М. и др. (сентябрь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК опосредует мутагенез семейства APOBEC3 при раке молочной железы» . Геномная биология . 17 (1): 185. дои : 10.1186/s13059-016-1042-9 . ПМК 5025597 . ПМИД 27634334 .

[pmid252813042-1] Jump up to: ^а ^б ^с Мазузи А., Велимези Г., Лойзу Дж.И. (ноябрь 2014 г.). «Стресс репликации ДНК: причины, разрешение и болезнь» . Экспериментальные исследования клеток . 329 (1): 85–93. дои : 10.1016/j.yexcr.2014.09.030 . ПМИД 25281304 .

[pmid243660292-2] Jump up to: ^а ^б ^с Земан М.К., Цимприч К.А. (январь 2014 г.). «Причины и последствия репликационного стресса» . Природная клеточная биология . 16 (1): 2–9. дои : 10.1038/ncb2897 . ПМЦ 4354890 . ПМИД 24366029 .

[3] «Реактом | Активация ATR в ответ на репликационный стресс» . www.reactome.org . Проверено 9 апреля 2017 г.

[:0-4] Jump up to: ^а ^б Аллен С., Эшли А.К., Громас Р., Николофф Дж.А. (февраль 2011 г.). «Больше развилок на пути к восстановлению после стресса репликации» . Журнал молекулярно-клеточной биологии . 3 (1): 4–12. дои : 10.1093/jmcb/mjq049 . ПМК 3030971 . ПМИД 21278446 .

[5] «Репликационная вилка, комплекс защиты вилки | Изучайте науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 9 апреля 2017 г.

[6] «Остановилась вилка репликации ДНК | Изучайте науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 9 апреля 2017 г.

[pmid25931565-7] Jump up to: ^а ^б Рэшле М., Сминк Г., Хансен Р.К., Тему Т., Ока Ю., Хейн М.Ю. и др. (май 2015 г.). «Репарация ДНК. Протеомика выявляет динамическую сборку репарационных комплексов в обход перекрестных связей ДНК» . Наука . 348 (6234): 1253671. doi : 10.1126/science.1253671 . ПМЦ 5331883 . ПМИД 25931565 .

[Cortez_2019-8] Кортес Д. (июнь 2019 г.). «Репликационно-связанная репарация ДНК» . Молекулярная клетка . 74 (5): 866–876. doi : 10.1016/j.molcel.2019.04.027 . ПМК 6557297 . ПМИД 31173722 .

[:1-9] Jump up to: ^а ^б «Репликационный стресс в клетках млекопитающих и его последствия для митоза (доступна загрузка в формате PDF)» . Исследовательские ворота . Проверено 11 февраля 2017 г.

[10] Король, Дэвид; Ли, Сяо Дунь; Алмейда, Жилберто С.; Квок, Колин; Гравеллс, Полли; Харрисон, Дэниел; Берк, Сирша; Холлсворт, Альберт; Джамин, Янн; Джордж, Салли; Робинсон, Саймон П.; Лорд, Кристофер Дж.; Пун, Эвон; Йомансон, Дэниел; Чеслер, Луи; Брайант, Хелен Э. (24 сентября 2019 г.). «Экспрессия MYCN вызывает стресс репликации и чувствительность к ингибированию PARP при нейробластоме» . Онкотаргет . 11 (23): 2141–2159. дои : 10.18632/oncotarget.27329 . ПМК 7289530 . ПМИД 32577161 .

[pmid180554982-11] Бурханс В.К., Вайнбергер М. (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7545–56. дои : 10.1093/NAR/GKM1059 . ПМК 2190710 . ПМИД 18055498 .

[12] Фрагкос М., Наим В. (апрель 2017 г.). «Спасение от репликационного стресса во время митоза» . Клеточный цикл . 16 (7): 613–633. дои : 10.1080/15384101.2017.1288322 . ПМЦ 5397263 . ПМИД 28166452 .

[pmid25972894-13] Брамбати А, Колозио А, Зардони Л, Галанти Л, Либери Г (28 апреля 2015 г.). «Репликация и транскрипция в конфликте: механизмы регуляции эукариот и влияние на стабильность ДНК» . Границы генетики . 6 : 166. дои : 10.3389/fgene.2015.00166 . ПМЦ 4412130 . ПМИД 25972894 .

[:2-14] Jump up to: ^а ^б Чжан Дж, Дай Ц, Пак Д, Дэн Икс (август 2016 г.). «Нацеливание на стресс репликации ДНК для терапии рака» . Гены . 7 (8): 51. doi : 10.3390/genes7080051 . ПМЦ 4999839 . ПМИД 27548226 .

[15] Сескон Д.В., Хайбе-Кайнс Б. (сентябрь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК: источник экспрессии APOBEC3B при раке молочной железы» . Геномная биология . 17 (1): 202. дои : 10.1186/s13059-016-1069-y . ПМК 5045630 . ПМИД 27716362 .

[16] Вэй Дж.Ю., Балкли Б.Х., Шеффер А.Х., Грин Х.Л., Рид П.Р. (июль 1978 г.). «Синдром пролапса митрального клапана и рецидивирующие желудочковые тахиаритмии: злокачественный вариант, рефрактерный к традиционной лекарственной терапии» . Анналы внутренней медицины . 89 (1): 6–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-09-06046.1995 . ПМК 6577667 . ПМИД 666188 .

[17] Тейлор Э.М., Линдси Х.Д. (январь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК и рак: причина или лечение?» (PDF) . Будущая онкология . 12 (2): 221–37. дои : 10.2217/фон.15.292 . ПМИД 26616915 . S2CID 20261656 .

[18] Кану Н., Сероне М.А., Гох Г., Залмас Л.П., Барткова Дж., Дитцен М. и др. (сентябрь 2016 г.). «Стресс репликации ДНК опосредует мутагенез семейства APOBEC3 при раке молочной железы» . Геномная биология . 17 (1): 185. дои : 10.1186/s13059-016-1042-9 . ПМК 5025597 . ПМИД 27634334 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]