✖


Jump to content

Хромосомный хрупкий участок

Замалчивание гена FMR1 при синдроме ломкой Х-хромосомы
Сайленсинг гена FMR1 при синдроме ломкой Х-хромосомы . FMR1 локализуется совместно с редким хрупким участком, который виден здесь как разрыв на длинных плечах Х-хромосомы .

Хромосомный хрупкий участок — это специфическая наследуемая точка на хромосоме , которая имеет тенденцию образовывать разрыв или сужение и может иметь тенденцию к разрыву. [ 1 ] когда клетка подвергается частичному репликационному стрессу. [ 2 ] В зависимости от частоты хрупкие участки классифицируются как «обычные» и «редкие». [ 3 ] человека выявлено более 120 хрупких участков На сегодняшний день в геноме . [ 3 ] [ 4 ]

Общие ломкие участки считаются частью нормальной структуры хромосом и присутствуют у всех (или почти у всех) особей в популяции. В нормальных условиях наиболее распространенные хрупкие участки не склонны к самопроизвольным разрывам. Общие хрупкие участки представляют интерес для исследований рака, поскольку они часто поражаются при раке и могут быть обнаружены у здоровых людей. Сайты FRA3B (содержащие ген FHIT ) и FRA16D (содержащие ген WWOX ) являются двумя хорошо известными примерами и находятся в центре внимания исследований.

Редкие ломкие сайты встречаются менее чем у 5% населения и часто состоят из двух- или трехнуклеотидных повторов. Они часто подвержены спонтанному разрушению во время репликации, часто затрагивая соседние гены. Клинически наиболее важным редким ломким участком является FRAXA в гене FMR1 , который связан с синдромом ломкой Х-хромосомы , наиболее распространенной причиной наследственной умственной отсталости.

Базу данных хрупких участков хромосом человека см. [ 5 ]

Редкие хрупкие места

[ редактировать ]

Классификация

[ редактировать ]

Редкие хрупкие сайты (RFS) подразделяются на две подгруппы в зависимости от соединений, вызывающих разрыв: чувствительные к фолиевой кислоте группы (примеры см. [ 6 ] ) и нечувствительные к фолату группы, которые индуцируются бромдезоксиуридином (BrdU) или дистамицином А , [ 7 ] антибиотик, который преимущественно связывается с АТ-парами ДНК. [ 8 ] Группа, чувствительная к фолату, характеризуется экспансией повторов CGG, [ 9 ] в то время как группа, нечувствительная к фолатам, содержит множество минисателлитных повторов, богатых АТ. [ 10 ]

Механизмы нестабильности

[ редактировать ]

Повторы, богатые CGG и АТ, характерные для RFS, могут образовывать шпильки. [ 11 ] и другие структуры ДНК, отличные от B, которые блокируют репликационные вилки и могут привести к поломке. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] ДНК-полимераза делает паузу в последовательностях триплетных повторов CTG и CGG, что может приводить к постоянному расширению за счет проскальзывания. Было показано, что [ 15 ]

Общие хрупкие сайты

[ редактировать ]

Классификация

[ редактировать ]

В отличие от RFS, общие ломкие сайты (CFS) не являются результатом мутаций расширения нуклеотидных повторов . Они являются частью нормального человеческого генома и обычно стабильны, когда не подвергаются репликативному стрессу. [ 16 ] Большинство нарушений при СХУ вызвано низкими дозами антибиотика афидиколина (АПН). [ 17 ] Совместное лечение низкими концентрациями ингибитора топоизомеразы I , камптотецина (CPT), уменьшает разрушение, вызванное АПН. [ 18 ] Регионы CFS высоко консервативны у мышей. [ 19 ] [ 20 ] и другие виды, включая приматов, кошек, собак, свиней, лошадей, коров, индийского землекопа и дрожжи (обзор см. [ 4 ] ). Хотя CFS могут быть результатом структуры хромосом более высокого порядка, их консервативность у всех видов также может указывать на то, что они могут иметь некоторую консервативную биологическую цель. [ 21 ]

Механизмы нестабильности

[ редактировать ]

Предполагается, что нестабильность CFS связана с поздней репликацией: CFS, вероятно, инициирует правильную репликацию, но медленно ее завершает, внося разрывы в нереплицированные области ДНК. [ 4 ] Поздняя репликация может быть результатом образования структур ДНК, отличных от B, таких как шпильки и тороиды, которые останавливают репликационную вилку в богатых АТ регионах, что аналогично предполагаемому механизму редкой нестабильности хрупкого сайта. [ 22 ] Киназа контрольной точки , связанная с атаксией-теленгиэктазией и Rad3 (ATR), необходима для поддержания стабильности CFS как в стрессовых, так и в нормальных условиях репликации. [ 23 ] Разрушение уменьшается после лечения CPT (камптотецином) (без APH), что означает, что CPT также играет необходимую роль в стабилизации CFS. [ 18 ]

Клиническая значимость

[ редактировать ]

Хрупкие участки связаны с многочисленными расстройствами и заболеваниями, как наследственными , так и нет. Сайт FRAXA, пожалуй, наиболее известен своей ролью в синдроме ломкой Х-хромосомы , но ломкие участки клинически вовлечены во многие другие важные заболевания, такие как рак .

FRA3B и FRA16D лежат в составе крупных генов-супрессоров опухолей FHIT. [ 24 ] и WWOX , [ 25 ] соответственно. Высокая частота делеций в точках останова в этих хрупких участках связана со многими видами рака, включая рак молочной железы, легких и желудка (обзор см. [ 4 ] )

Гены микроРНК , которые преимущественно участвуют в хромосомных изменениях, часто располагаются в хрупких участках. [ 26 ] Хромосомные изменения могут привести к нарушению регуляции микроРНК, что может иметь диагностическое и прогностическое значение для рака. [ 27 ]

Кроме того, вирус гепатита B (HBV) [ 28 ] и вирус ВПЧ-16, штамм вируса папилломы человека , наиболее вероятно вызывающий рак, по-видимому, преимущественно интегрируется в хрупкие участки или вокруг них, и было высказано предположение, что это имеет решающее значение для развития опухолей . [ 29 ] [ 30 ] Хрупкие участки также вовлечены в развитие различных синдромов (обзор см. [ 31 ] ). Например, поломка локуса FRA11b или рядом с ним связана с синдромом Якобсена , который характеризуется потерей части длинного плеча хромосомы 11, что сопровождается легкой умственной отсталостью. [ 32 ] Сайт FRAXE связан с развитием формы умственной отсталости без каких-либо отличительных фенотипических особенностей. [ 31 ] Синдром Секкеля , генетическое заболевание, характеризующееся низким уровнем ATR, приводит к повышенной нестабильности хромосом в хрупких участках. [ 33 ]

Хрупкие участки и пораженные гены

[ редактировать ]
  • ФРА1А
  • FRA1B ( ген DAB1 )
  • ФРА1С
  • ОТ1D
  • FRA1E ( ген DPYD )
  • ФРА1Ф
  • ФРА1Г
  • ФРА1Х
  • ФРА1И
  • ФРА1J
  • ФРА1К
  • ФРА1Л
  • ФР1М
  • ФРА2А
  • ФРА2Б
  • ФРА2С
  • ФРА2Д
  • ФРА2Е
  • FRA2F ( ген LRP1B )
  • ФРА2Г
  • ФРА2Х
  • ФРА2И
  • ФРА2J
  • ФРА2К
  • ФРА2Л
  • ФРА3А
  • FRA3B ( ген FHIT )
  • FRA3C ( NAALADL2 ген [ 34 ] [ 35 ] )
  • ФРА3Д
  • ОТ4А
  • FROM4B
  • ФРА4С
  • ОТ4D
  • ОТ4Е
  • FRA4F ( ген GRID2 )
  • ФРА5А
  • ФРА5Б
  • ФРА5С
  • ФРА5Д
  • ФРА5Е
  • ФРА5Ф
  • ФРА5Г
  • FRA5H ( ген PDE4D )
  • ФРА6А
  • ОТ 6Б
  • ФРА6С
  • ФРА6Д
  • FRA6E ( PARK2 ) ген
  • ФРА6Ф
  • ФРА6Г
  • ФРА6Х
  • ФРА7А
  • ФРА7Б
  • FRA7C
  • ФРА7Д
  • ФРА7Е
  • ФРА7Ф
  • ФРА7Г
  • FRA7H
  • FRA7I ( ген CNTNAP2 )
  • FRA7J
  • FRA7K ( IMMP2L ) ген
  • ФРА8А
  • ФРА8Б
  • FRA8C
  • ОТ8D
  • ФРА8Е
  • ФРА8Ф
  • ФРА9А
  • ФРА9Б
  • ФРА9С
  • ФРА9Д
  • ФРА9Е
  • ФРА9Ф
  • ФРА9Г
  • ФРА10А
  • ФРА10Б
  • ФРА10С
  • FRA10D ( ген CTNNA3 )
  • ФРА10Е
  • ФРА10Ф
  • ФРА10Г
  • ФР11А
  • ФРА11Б
  • ФРА11С
  • ФРА11Д
  • ФРА11Е
  • FRA112F ( DLG2 ) ген
  • ФРА11Г
  • FRA11H
  • ФРА11И
  • ФРА12А
  • ФРА12Б
  • ФРА12С
  • ФРА12Д
  • ФРА12Е
  • FRA13A ( NBEA ) ген
  • ФРА13Б
  • ФРА13С
  • ФРА13Д
  • ФРА13Е
  • FRA14B ( GPHN ген [ 36 ] )
  • ФРА14С
  • FRA15A ( RORA ) ген
  • ФРА16А
  • ФРА16Б
  • ФРА16С
  • FRA16D ( ген WWOX )
  • ФРА16Е
  • ФРА17А
  • ФРА17Б
  • ФРА18А
  • ФРА18Б
  • ФРА18С
  • ФРА19А
  • ФРА19Б
  • ФРА20А
  • ФРА20Б
  • ФРА22А
  • ФРА22Б
  • ФРАКСБ
  • FRAXC ( IL1RAPL1 / DMD ) гены
  • ФРАКСД
  • ФРАКС
  • ФРАКСЕ
  • ФРАКСФ

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Сазерленд, Г.Р. и Хехт, Ф.: Хрупкие участки на хромосомах человека . Нью-Йорк и Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, 280 страниц (1985).
  2. ^ Шварц, М.; Злоторинский Э.; Керем, Б. (2005), «Молекулярная основа распространенных и редких хрупких участков», Cancer Letters , 232 (1): 13–26, doi : 10.1016/j.canlet.2005.07.039 , PMID   16236432
  3. ^ Jump up to: а б Лукуса, Т.; Фринс, Дж. П. (2008), «Хрупкость хромосом человека», et Biophysical Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов , 1779 (1): 3–16, doi : 10.1016/j.bbagrm.2007.10.005 , PMID18078840   Biochimica
  4. ^ Jump up to: а б с д Дуркин, С.Г.; Гловер, Т.В. (2007), «Хромосомные хрупкие участки», Annual Review of Genetics , 41 : 169–192, doi : 10.1146/annurev.genet.41.042007.165900 , PMID   17608616
  5. ^ Кумар, Р.; Нагпал, Г.; Кумар, В.; Усмани, СС; Агравал, П.; Рагхава, Г. (2019), «HumCFS: база данных хрупких участков в хромосомах человека», BMC Genomics , 9 (Приложение 9): 985, doi : 10.1186/s12864-018-5330-5 , PMC   7402404 , PMID   30999860
  6. ^ Сазерленд, Греция ; Джеки, ПБ; Бейкер, Э; Мануэль, А. (май 1983 г.). «Наследственные хрупкие сайты на хромосомах человека. X. Новые чувствительные к фолиевой кислоте хрупкие сайты: 6p23, 9p21, 9q32 и 11q23» . Американский журнал генетики человека . 35 (3): 432–7. ПМЦ   1685660 . ПМИД   6859039 .
  7. ^ Сазерленд, Греция ; Бейкер, Э; Сешадри, RS (июль 1980 г.). «Наследственные хрупкие сайты на хромосомах человека. V. Новый класс хрупких сайтов, требующих для экспрессии BrdU» . Американский журнал генетики человека . 32 (4): 542–8. ПМК   1686118 . ПМИД   7395866 .
  8. ^ Удача, Г; Циммер, К; Райнерт, Кентукки; Аркамоне, Ф (август 1977 г.). «Специфические взаимодействия дистамицина А и его аналогов с (AT)-богатыми и (GC)-богатыми дуплексными областями ДНК и дезоксиполинуклеотидами» . Исследования нуклеиновых кислот . 4 (8): 2655–70. дои : 10.1093/нар/4.8.2655 . ПМЦ   342599 . ПМИД   561949 .
  9. ^ Балакумаран, бакалавр наук; Фройденрайх, Швейцария; Закян, Вирджиния (1 января 2000 г.). «Повторы CGG/CCG проявляют ориентационно-зависимую нестабильность и независимую от ориентации хрупкость у Saccharomyces cerevisiae» . Молекулярная генетика человека . 9 (1): 93–100. дои : 10.1093/hmg/9.1.93 . ПМИД   10587583 .
  10. ^ Ю, С; Мангельсдорф, М; Хьюитт, Д; Хобсон, Л; Бейкер, Э; Эйр, HJ; Лапсис, Н; Ле Паслье, Д; Доггетт, Северная Каролина; Сазерленд, Греция ; Ричардс, Род-Айленд (7 февраля 1997 г.). «Хрупкий сайт FRA16B человеческой хромосомы представляет собой амплифицированный минисателлитный повтор, богатый АТ» . Клетка . 88 (3): 367–74. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81875-9 . ПМИД   9039263 .
  11. ^ Гейси, AM; Гёлльнер, Г; Юранич, Н; Макура, С; МакМюррей, Коннектикут (19 мая 1995 г.). «Тринуклеотидные повторы, которые расширяются при заболеваниях человека, образуют шпильковые структуры in vitro» . Клетка . 81 (4): 533–40. дои : 10.1016/0092-8674(95)90074-8 . ПМИД   7758107 .
  12. ^ Уэллс, Р.Д. (9 февраля 1996 г.). «Молекулярные основы генетической нестабильности триплетных повторов» . Журнал биологической химии . 271 (6): 2875–8. дои : 10.1074/jbc.271.6.2875 . ПМИД   8621672 .
  13. ^ Чжан, Хайхуа; Фрейденрайх, Кэтрин Х. (2007). «Богатая AT последовательность в общем хрупком сайте человека FRA16D вызывает остановку вилки и поломку хромосомы у S. cerevisiae» . Молекулярная клетка . 27 (3): 367–379. doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.012 . ПМК   2144737 . ПМИД   17679088 .
  14. ^ Агилера, А; Гомес-Гонсалес, Б (март 2008 г.). «Нестабильность генома: механистический взгляд на ее причины и последствия». Обзоры природы Генетика . 9 (3): 204–17. дои : 10.1038/nrg2268 . ПМИД   18227811 . S2CID   14024154 .
  15. ^ Осима, К. (10 ноября 1995 г.). «Приостановка синтеза ДНК in vitro в определенных локусах в триплетных повторах CTG и CGG из генов наследственных заболеваний человека» . Журнал биологической химии . 270 (45): 27014–27021. дои : 10.1074/jbc.270.45.27014 . ПМИД   7592950 .
  16. ^ Смит, Д.И.; Хуанг, Х; Ван, Л. (январь 1998 г.). «Общие хрупкие участки и рак (обзор)». Международный журнал онкологии . 12 (1): 187–96. дои : 10.3892/ijo.12.1.187 . ПМИД   9454904 .
  17. ^ Гловер, ТВ; Бергер, К; Койл, Дж; Эхо, Б (1984). «Ингибирование ДНК-полимеразы альфа афидиколином вызывает разрывы и разрывы в обычных хрупких участках хромосом человека». Генетика человека . 67 (2): 136–42. дои : 10.1007/bf00272988 . ПМИД   6430783 . S2CID   9241289 .
  18. ^ Jump up to: а б Арльт, МФ; Гловер, Т.В. (4 июня 2010 г.). «Ингибирование топоизомеразы I предотвращает разрыв хромосом в обычных хрупких участках» . Восстановление ДНК . 9 (6): 678–89. дои : 10.1016/j.dnarep.2010.03.005 . ПМК   2896008 . ПМИД   20413351 .
  19. ^ Сираиси, Т; Драк, Т; Мимори, К; Фломенберг, Дж; Берк, Л; Олдер, Х; Миллер, В; Хюбнер, К; Кроче, КМ (8 мая 2001 г.). «Консервация последовательностей в ортологичных общих хрупких регионах человека и мыши, FRA3B/FHIT и Fra14A2/Fhit» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (10): 5722–7. Бибкод : 2001PNAS...98.5722S . дои : 10.1073/pnas.091095898 . ПМК   33280 . ПМИД   11320209 .
  20. ^ Круммель, Калифорния; Денисон, СР; Калхун, Э; Филлипс, Луизиана; Смит, Д.И. (июнь 2002 г.). «Общий ломкий сайт FRA16D и связанный с ним ген WWOX высококонсервативны у мышей по адресу Fra8E1» . Гены, хромосомы и рак . 34 (2): 154–67. дои : 10.1002/gcc.10047 . ПМИД   11979549 . S2CID   42821144 .
  21. ^ Шмид, М; Отт, Г; Хааф, Т; Шерес, Дж. М. (1985). «Эволюционная консервация хрупких участков, индуцированная 5-азацитидином и 5-азадеоксицитидином у человека, гориллы и шимпанзе». Генетика человека . 71 (4): 342–50. дои : 10.1007/bf00388461 . ПМИД   4077049 . S2CID   7765805 .
  22. ^ Злоторинский, Э; Рахат, А; Скауг, Дж; Бен-Порат, Н.; Озери, Э; Хершберг, Р; Леви, А; Шерер, SW; Маргалит, Х; Керем, Б. (октябрь 2003 г.). «Молекулярная основа экспрессии обычных и редких хрупких участков» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (20): 7143–51. дои : 10.1128/mcb.23.20.7143-7151.2003 . ПМК   230307 . ПМИД   14517285 .
  23. ^ Каспер, Энн М.; Нгием, Пол; Арльт, Мартин Ф.; Гловер, Томас В. (1 декабря 2002 г.). «ATR регулирует стабильность хрупкого сайта» . Клетка . 111 (6): 779–789. дои : 10.1016/S0092-8674(02)01113-3 . ПМИД   12526805 .
  24. ^ Занеси, Н; Фиданца, В; Фонг, Луизиана; Манчини, Р; Друк, Т; Валтиери, М; Рюдигер, Т; МакКью, Пенсильвания; Кроче, СМ; Хюбнер, К. (28 августа 2001 г.). «Спектр опухолей у мышей с дефицитом FHIT» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10250–5. Бибкод : 2001PNAS...9810250Z . дои : 10.1073/pnas.191345898 . ПМК   56947 . ПМИД   11517343 .
  25. ^ Акейлан, Род-Айленд; Трапассо, Ф; Хусейн, С; Костинян, С; Маршалл, Д; Пекарский Ю ; Хаган, JP; Занеси, Н; Кау, М; Штейн, Г.С.; Лиан, Джей Би; Кроче, КМ (6 марта 2007 г.). «Направленное удаление Wwox обнаруживает функцию подавления опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (10): 3949–54. Бибкод : 2007PNAS..104.3949A . дои : 10.1073/pnas.0609783104 . ПМЦ   1820689 . ПМИД   17360458 .
  26. ^ Калин, Джорджия; Севиньяни, К; Думитру, CD; Хислоп, Т; Ноч, Э; Йендамури, С; Симидзу, М; Ротанг, С; Буллрич, Ф; Негрини, М; Кроче, CM (2 марта 2004 г.). «Гены микроРНК человека часто располагаются в хрупких участках и участках генома, вовлеченных в развитие рака» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 2999–3004. Бибкод : 2004PNAS..101.2999C . дои : 10.1073/pnas.0307323101 . ПМЦ   365734 . ПМИД   14973191 .
  27. ^ Калин, Джорджия; Кроче, CM (август 2007 г.). «Хромосомные перестройки и микроРНК: новая связь рака с клиническими последствиями» . Журнал клинических исследований . 117 (8): 2059–66. дои : 10.1172/JCI32577 . ЧВК   1934569 . ПМИД   17671640 .
  28. ^ Цзян, С; Ян, З; Ли, В; Ли, Х; Ван, Ю; Чжан, Дж; Сюй, С; Чен, Пи Джей ; Хоу, Дж; МакКрэй, Массачусетс; Чен, X; Чжуан, Х; Лу, Ф (2012). «Переоценка канцерогенного значения интеграции вируса гепатита В в гепатоканцерогенез» . ПЛОС ОДИН . 7 (9): е40363. Бибкод : 2012PLoSO...740363J . дои : 10.1371/journal.pone.0040363 . ПМЦ   3433482 . ПМИД   22962577 .
  29. ^ Торланд, ЕС; Майерс, СЛ; Госту, бакалавр наук; Смит, Д.И. (27 февраля 2003 г.). «Общие хрупкие участки являются предпочтительными мишенями для интеграции HPV16 в опухоли шейки матки» . Онкоген . 22 (8): 1225–37. дои : 10.1038/sj.onc.1206170 . ПМИД   12606949 .
  30. ^ Вилке, СМ; Холл, Британская Колумбия; Хоге, А; Паради, Вт; Смит, Д.И.; Гловер, Т.В. (февраль 1996 г.). «FRA3B распространяется на обширную область и содержит сайт спонтанной интеграции HPV16: прямое доказательство совпадения сайтов интеграции вируса и хрупких сайтов» . Молекулярная генетика человека . 5 (2): 187–95. дои : 10.1093/hmg/5.2.187 . ПМИД   8824874 .
  31. ^ Jump up to: а б Дебакер, К; Кой, РФ (15 октября 2007 г.). «Хрупкие места и болезни человека» . Молекулярная генетика человека . 16 Спецификация № 2: R150-8. дои : 10.1093/hmg/ddm136 . ПМИД   17567780 .
  32. ^ Джонс, К; Пенни, Л; Маттина, Т; Ю, С; Бейкер, Э; Вуллер, Л; Лэнгдон, Вайоминг; Сазерленд, Греция ; Ричардс, Род-Айленд; Таннаклифф, А. (13 июля 1995 г.). «Связь синдрома делеции хромосомы с хрупким участком протоонкогена CBL2». Природа . 376 (6536): 145–9. Бибкод : 1995Natur.376..145J . дои : 10.1038/376145a0 . ПМИД   7603564 . S2CID   4229039 .
  33. ^ Каспер, AM; Дуркин, С.Г.; Арльт, МФ; Гловер, Т.В. (октябрь 2004 г.). «Хромосомная нестабильность в обычных ломких участках при синдроме Секкеля» . Американский журнал генетики человека . 75 (4): 654–60. дои : 10.1086/422701 . ПМК   1182052 . ПМИД   15309689 .
  34. ^ Ли, Илун; Робертс, Никола Д.; Вала, Иеремия А.; Шапира, Офер; Шумахер, Стивен Э.; Кумар, Киран; Хурана, Экта; Васак, Себастьян; Корбел, Джон О.; Хабер, Джеймс Э.; Имелински, Марцин (февраль 2020 г.). «Закономерности соматических структурных изменений в геномах рака человека» . Природа . 578 (7793): 112–121. Бибкод : 2020Natur.578..112L . дои : 10.1038/s41586-019-1913-9 . ISSN   1476-4687 . ПМЦ   7025897 . ПМИД   32025012 .
  35. ^ Симпсон, Бенджамин С.; Пай, Хейли; Уитакер, Хейли К. (12 мая 2021 г.). «Онкологическая значимость хрупких участков при раке» . Коммуникационная биология . 4 (1): 567. doi : 10.1038/s42003-021-02020-5 . ISSN   2399-3642 . ПМЦ   8115686 . ПМИД   33980983 .
  36. ^ Жегло, Диана; Брюкнер, Лена М.; Сепман, Ольга; Вехт, Элиза М.; Кулигина Екатерина; Суспицын Евгений; Имянитов Евгений; Савельева, Лариса (май 2019 г.). « Общий хрупкий сайт FRA14B соответствует области, склонной к соматическим и зародышевым перестройкам в большом гене GPHN ». Гены, хромосомы и рак . 58 (5): 284–294. дои : 10.1002/gcc.22706 . ПМИД   30411419 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chromosomal_fragile_site&oldid=1188143744"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7a69889081dec5fa1a73fb16cd7221d0__1701609840
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7a/d0/7a69889081dec5fa1a73fb16cd7221d0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Chromosomal fragile site - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)