Дистрофин
| DMD | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DMD , BMD, CMD3B, DXS142, DXS164, DXS206, DXS230, DXS239, DXS268, DXS269, DXS270, DXS272, MRX85, дистрофин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 300377 ; MGI : 94909 ; Гомологен : 20856 ; GeneCards : DMD ; OMA : DMD - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Дистрофин в форме стержня представляет собой цитоплазматический белок и жизненно важная часть белкового комплекса , которая соединяет цитоскелет мышечного волокна с окружающим внеклеточным матриксом через клеточную мембрану . Этот комплекс по-разному известен как Costamere или дистрофин, ассоциированный белковым комплексом (DAPC). Многие мышечные белки, такие как α- дистробревин , синколин , синемин , саркогликан , дистрогликан и саркоспан , колокализируют дистрофин в Costamere. Он имеет молекулярную массу 427 кДа [ 5 ] [ 6 ]
Дистрофин кодируется DMD геном - крупнейшим известным геном человека, охватывающий 2,4 мегабазы (0,08% генома человека) в локусе XP21 . Основная транскрипция в мышцах измеряет около 2100 килобаз и требует 16 часов для транскрибирования; [ 7 ] измеряет Зрелая мРНК 14,0 килобаз. [ 8 ] 79- экзонов транскрипт мышц [ 9 ] Коды для белка из 3685 аминокислотных остатков. [ 10 ]
Спонтанные или унаследованные мутации в гене дистрофина могут вызывать различные формы мышечной дистрофии , заболевание, характеризующееся прогрессирующим мышечным истощением. Наиболее распространенным из этих расстройств, вызванных генетическими дефектами в дистрофине, является мышечная дистрофия Дюшенна .
Функция
[ редактировать ]Дистрофин - это белок, расположенный между сарколеммой и самым внешним слоем миофиламентов в мышечном волокне ( миофибрь ). Это сплоченный белок, связывающий актиновые филаменты с другими опорными белками , которые находятся на внутренней поверхности плазматической мембраны каждого мышечного волокна (сарколемма). Они поддерживают белки на внутренней поверхности сарколеммы, в свою очередь, связываются с двумя другими последовательными белками в общей сложности трех связывающих белков. Последний связывающий белок прикреплен к фиброзному эндомию всего мышечного волокна. Дистрофин поддерживает прочность мышечного волокна, а отсутствие дистрофина снижает жесткость мышечной массы, увеличивает сарколеммальную деформируемость и ставит компромисс механическую стабильность окружающих и их соединения с близлежащими миофибриллами. Это было показано в недавних исследованиях, где были измерены биомеханические свойства сарколеммы и ее связи через Costameres с сократительным аппаратом, [ 11 ] и помогает предотвратить травму мышечной волокна. Движение тонких филаментов (актин) создает силу тяги на внеклеточную соединительную ткань, которая в конечном итоге становится сухожилием мышц. Комплекс белков, связанный с дистрофином, также помогает каркас различные сигнальные и канальные белки, что указывает на DAPC в регуляции процессов передачи сигналов. [ 12 ]
Патология
[ редактировать ]Дефицит дистрофина был окончательно установлен в качестве одной из основных причин общего класса миопатий, называемых мышечной дистрофией . Делеции одного или нескольких экзонов гена дистрофина DMD вызывают мышечную дистрофию Дюшенна и Беккера. [ 13 ] Большой цитозольный белок был впервые идентифицирован в 1987 году Луи М. Кункелем , [ 14 ] После одновременных произведений Кункеля и Роберта Дж. Уортона охарактеризовать мутированный ген, который вызывает мышечную дистрофию Дюшенна (DMD). [ 15 ] [ 16 ] По меньшей мере девять мутаций, вызывающих болезнь в этом ген, были обнаружены. [ 17 ]
Нормальная ткань скелетных мышц содержит лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от общего мышечного белка), [ 14 ] Но его отсутствие (или аномальная экспрессия) приводит к развитию тяжелых и в настоящее время неизлечимых созвездий симптомов, наиболее легко характеризующихся несколькими аберрантными внутриклеточными сигнальными путями, которые в конечном итоге дают выражение некроза миофибра , а также прогрессирующей мышечной слабости и утомления. Большинство пациентов с DMD становятся зависимыми от инвалидных колясок в начале жизни, а постепенное развитие гипертрофии сердца-результат тяжелого фиброза миокарда-типично приводит к преждевременной смерти в первых двух или трех десятилетиях жизни. Варианты ( мутации ) в гене DMD, которые приводят к выработке слишком мало или дефектного, внутренне укороченного, но частично функционального белка дистрофина, что приводит к демонстрации гораздо более мягкого дистрофического фенотипа у пораженных пациентов, что приводит к заболеванию, известному как мускулистое мышц Беккера. Дистрофия (BMD). В некоторых случаях фенотип пациента таков, что эксперты могут по -разному определять, должен ли пациенту диагностировать DMD или BMD. Теория в настоящее время чаще всего используется для прогнозирования того, приведет ли вариант к фенотипу DMD или BMD, является правилом кадры чтения. [ 18 ]
Хотя его роль в гладких мышцах дыхательных путей не очень хорошо установлена, недавние исследования показывают, что дистрофин наряду с другими субъединицами комплекса гликопротеина дистрофина связан с созреванием фенотипа. [ 19 ]
Исследовать
[ редактировать ]Ряд моделей используется для облегчения исследований дефектов гена DMD. К ним относятся мышь MDX , собака GRMD (золотая мышечная дистрофия) и HFMD (гипертрофическая кошачья мышечная дистрофия) кошка. [ 20 ]
Мышь MDX содержит бессмысленную мутацию в экзоне 23, что приводит к укороченному белке дистрофина. [ 21 ] Уровни дистрофина в этой модели не равны нулю: существуют различные мутационные аллели с измеримыми уровнями, определенными из изоформ дистрофина. [ 20 ] Патология дегенерации мышц легче всего видна в диафрагме. [ 22 ] Как правило, клинически значимая патология наблюдается у более старых мышей MDX. [ 22 ]
Собака GRMD является одной из нескольких существующих собак с дефицитом дистрофина, идентифицированных там, где была выполнена существенная характеристика. [ 23 ] Клинически значимая патология может наблюдаться через 8 недель после рождения, при этом постоянное постепенное ухудшение мышечной функции. [ 24 ] Мышечная гистология наиболее аналогична клиническому представлению DMD у людей с некрозом, фиброзом и регенерацией. [ 25 ]
Кошка HFMD имеет удаление в промоторной области гена DMD. [ 26 ] Мышечная гистология показывает некроз, но нет фиброза. [ 27 ] Наблюдалась обширная гипертрофия, которая, как считается, отвечает за более короткие продолжительности жизни. [ 28 ] [ 27 ] Из -за гипертрофии эта модель может иметь ограниченное использование для исследований DMD.
Терапевтический микродистрофин
[ редактировать ]- Delandistrogene MoxeParvovec - Системный перенос генов с RAAVRH 74.MHCK7.MICRO -DYSTROPHIN. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что дистрофин взаимодействует :
Неандертальская примесь
[ редактировать ]Вариант гена DMD, который находится на X -хромосоме , названный B006, по -видимому, является интрогрессией от неандертальского спаривания человека. [ 37 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000198947 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000045103 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Lederfein D, Levy Z, Augier N, Mornet D, Morris G, Fuchs O, et al. (Июнь 1992 г.). «71-килодальтонский белок является основным продуктом гена мышечной дистрофии Дюшенна в мозге и других немоклевых тканях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (12): 5346–50. Bibcode : 1992pnas ... 89.5346L . doi : 10.1073/pnas.89.12.5346 . PMC 49288 . PMID 1319059 .
- ^ «DMD - дистрофин - Homo Sapiens (Human) - ген и белок DMD» . www.uniprot.org . Получено 1 декабря 2021 года .
- ^ Tennyson CN, Klamut HJ, Worton RG (февраль 1995 г.). «Человеческий ген дистрофина требует 16 часов, чтобы быть транскрибированным и сплайсирован». Природа генетика . 9 (2): 184–90. doi : 10.1038/ng0295-184 . PMID 7719347 . S2CID 7858296 .
- ^ NCBI Sequence Viewer v2.0
- ^ Strachan T and Read AP, 1999. Молекулярная генетика человека, Bios Scientific, Нью -Йорк, США.
- ^ «Изоформа дистрофина dp427c [homo sapiens] - белок - ncbi» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ García-Pelagio KP, Bloch RJ, Ortega A, González-Serratos H (март 2011 г.). «Биомеханика сарколеммы и костюмеров в волокнах отдельных скелетных мышц от нормальных и дистрофин-нулевых мышей» . Журнал исследований мышц и подвижности клеток . 31 (5–6): 323–36. doi : 10.1007/s10974-011-9238-9 . PMC 4326082 . PMID 21312057 .
- ^ Константин B (февраль 2014 г.). «Комплекс дистрофина функционирует как каркас для сигнальных белков» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1838 (2): 635–42. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.08.023 . PMID 24021238 .
- ^ Le Rumeur E (июль 2015 г.). «Дистрофин и два родственных генетических заболевания, мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера» . Боснийский журнал базовых медицинских наук . 15 (3): 14–20. doi : 10.17305/bjbms.2015.636 . PMC 4594321 . PMID 26295289 .
- ^ Jump up to: а беременный Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (декабрь 1987 г.). «Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна». Клетка . 51 (6): 919–28. doi : 10.1016/0092-8674 (87) 90579-4 . PMID 3319190 . S2CID 33548364 .
- ^ Monaco AP, Neve RL, Colletti-Feener C, Bertelson CJ, Kurnit DM, Kunkel LM (1986). «Выделение кДНК -кандидатов для участков гена мышечной дистрофии Дюшенна». Природа . 323 (6089): 646–50. Bibcode : 1986natur.323..646m . doi : 10.1038/323646A0 . PMID 3773991 . S2CID 4317085 .
- ^ Burghes AH, Logan C, Hu X, Belfall B, Worton RG, Ray PN (1987). «Клон кДНК из гена мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера». Природа . 328 (6129): 434–7. Bibcode : 1987natur.328..434b . doi : 10.1038/328434a0 . PMID 3614347 . S2CID 4364629 .
- ^ Шимчикова Д, Хенеберг П (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины, основанных на клинических данных о проявлениях заболеваний менделей» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Bibcode : 2019natsr ... 918577S . doi : 10.1038/s41598-019-54976-4 . PMC 6901466 . PMID 31819097 .
- ^ Aartsma-rus A, Van Deutekom JC, Fokkema if, van Ommen GJ, Den Dunnen JT (август 2006 г.). «Записи в базе данных мускулистой дистрофии Лейден Дюшенн: обзор типов мутаций и парадоксальных случаев, которые подтверждают правило чтения». Мышцы и нерв . 34 (2): 135–44. doi : 10.1002/mus.20586 . PMID 16770791 . S2CID 42303520 .
- ^ Шарма П., Тран Т., Стелмак Г.Л., Макнил К., Госенс Р., Мутау М.М., Унру Х., Гертоффер В.Т., Халайко А.Дж. (январь 2008 г.). «Экспрессия комплекса дистрофина-гликопротеина является маркером для созревания фенотипа гладких мышц дыхательных путей человека». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 294 (1): L57–68. doi : 10.1152/ajplung.00378.2007 . PMID 17993586 .
- ^ Jump up to: а беременный Блейк DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE (апрель 2002 г.). «Функция и генетика дистрофина и дистрофин, связанных с белками в мышцах» . Физиологические обзоры . 82 (2): 291–329. doi : 10.1152/physrev.00028.2001 . PMID 11917091 .
- ^ Sicinski P, Geng Y, Ryder-Cook AS, Barnard EA, Darlison MG, Barnard PJ (июнь 1989 г.). «Молекулярная основа мышечной дистрофии у мыши MDX: точечная мутация». Наука . 244 (4912): 1578–80. Bibcode : 1989sci ... 244.1578s . doi : 10.1126/science.2662404 . PMID 2662404 .
- ^ Jump up to: а беременный Stedman HH, Sweeney HL, Shrager JB, Maguire HC, Panettieri RA, Petrof B, et al. (Август 1991). «Диафрагма мыши MDX воспроизводит дегенеративные изменения мышечной дистрофии Дюшенна». Природа . 352 (6335): 536–9. Bibcode : 1991natur.352..536s . doi : 10.1038/352536A0 . PMID 1865908 . S2CID 4302451 .
- ^ «Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера: диагностические принципы». Мышечная дистрофия Дюшенна . CRC Press. 2006-02-27. С. 105–118. doi : 10.3109/9780849374456-7 . ISBN 978-0-429-16351-7 .
- ^ Валентин Б.А., Купер Б.Дж., Де Лахунта А., О'Куинн Р., Блю Дж.Т. (декабрь 1988 г.). «Мышечная дистрофия собак. Журнал неврологических наук . 88 (1–3): 69–81. doi : 10.1016/0022-510x (88) 90206-7 . PMID 3225630 . S2CID 6902011 .
- ^ Валентин Б.А., Купер Б.Дж., Каммингс Дж.Ф., Де Лахунта А (июнь 1990 г.). «Мышечная дистрофия собак: морфологические поражения» . Журнал неврологических наук . 97 (1): 1–23. doi : 10.1016/0022-510X (90) 90095-5 . PMID 2370557 . S2CID 31250421 .
- ^ Winand NJ, Edwards M, Pradhan D, Berian CA, Cooper BJ (сентябрь 1994 г.). «Удаление промотора мышц дистрофина при мышечной дистрофии кошек». Нервно -мышечные расстройства . 4 (5–6): 433–45. doi : 10.1016/0960-8966 (94) 90082-5 . PMID 7881288 . S2CID 38556669 .
- ^ Jump up to: а беременный Карпентер JL, Hoffman EP, Romanul FC, Kunkel LM, Rosales RK, MA NS, et al. (Ноябрь 1989). «Мышечная дистрофия с дефицитом дистрофина» . Американский журнал патологии . 135 (5): 909–19. PMC 1880103 . PMID 2683799 .
- ^ Gaschen FP, Hoffman EP, Gorospe JR, UHL EW, Senior DF, Cardinet GH, Pearce LK (июль 1992 г.). «Дефицит дистрофина вызывает гипертрофию летальной мышцы у кошек». Журнал неврологических наук . 110 (1–2): 149–59. doi : 10.1016/0022-510X (92) 90022-D . PMID 1506854 . S2CID 21156994 .
- ^ «Генная терапия в лицензии Чугай Деландистроген Моксепарвов (SRP-9001) для мышечной дистрофии Дюшенна | Новости» . 16 декабря 2021 года.
- ^ Mendell JR, Sahenk Z, Lehman K, Nease C, Lowes LP, Miller NF, et al. (Сентябрь 2020 г.). «Оценка системной доставки raavrh74.mhck7.micro-дистрофин у детей с мышечной дистрофией Дюшенна: нерандомизированное контролируемое исследование» . Джама неврология . 77 (9): 1122–1131. doi : 10.1001/jamaneurol.2020.1484 . PMC 7296461 . PMID 32539076 .
- ^ «Delandistrogene MoxeParvovec - Roche/Sarepta Therapeutics» . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag.
- ^ Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (ноябрь 1997 г.). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие через мотивы с спиральной катушкой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12413–8. Bibcode : 1997pnas ... 9412413S . doi : 10.1073/pnas.94.23.12413 . PMC 24974 . PMID 9356463 .
- ^ Ан А.Х., Фринер К.А., Гуссони Е., Йошида М., Озава Е., Кункель Л.М. (февраль 1996 г.). «Три гена синтрофина человека экспрессируются в разнообразных тканях, имеют различные хромосомные места, и каждый связывается с дистрофином и его родственниками» . Журнал биологической химии . 271 (5): 2724–30. doi : 10.1074/jbc.271.5.2724 . PMID 8576247 .
- ^ Ян Б., Юнг Д., Рафаэль Дж.А., Чемберлен Дж.С., Кэмпбелл К.П. (март 1995 г.). «Идентификация связывания альфа-синтрофина с триплетом синтрофина, дистрофином и утрофином» . Журнал биологической химии . 270 (10): 4975–8. doi : 10.1074/jbc.270.10.4975 . PMID 7890602 .
- ^ Джи Ш.Х., Мадхаван Р., Левинсон С.Р., Колдуэлл Дж.Х., Силеок Р., Фронер С.К. (январь 1998 г.). «Взаимодействие натриевых каналов мышц и мозга с несколькими членами семейства синтрофинов белков, связанных с дистрофином» . Журнал нейробиологии . 18 (1): 128–37. doi : 10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998 . PMC 6793384 . PMID 9412493 .
- ^ Ахн Ах, Кункель Л.М. (февраль 1995 г.). «Синтрофин связывается с альтернативно сплайсированным экзоном дистрофина» . Журнал клеточной биологии . 128 (3): 363–71. doi : 10.1083/jcb.128.3.363 . PMC 2120343 . PMID 7844150 .
- ^ Хан Р (25 января 2011 г.). «Неандертальская примесь, пересмотр результатов после потрясения априоров» . Откройте для себя журнал . Архивировано с оригинала 27 января 2013 года . Получено 27 марта 2013 года .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Робертс Р.Г., Гарднер Р.Дж., Боброу М. (1994). «Поиск 1 на 2400 000: обзор мутаций точки гена дистрофина» . Человеческая мутация . 4 (1): 1–11. doi : 10.1002/Humu.1380040102 . PMID 7951253 . S2CID 24596547 .
- Тинсли Дж.М., Блейк Д.Дж., Зуэллиг Р.А., Дэвис К.Е. (август 1994 г.). «Увеличивая сложность дистрофинного белкового комплекса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (18): 8307–13. Bibcode : 1994pnas ... 91.8307t . doi : 10.1073/pnas.91.18.8307 . PMC 44595 . PMID 8078878 .
- Блейк DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE (апрель 2002 г.). «Функция и генетика дистрофина и дистрофин, связанных с белками в мышцах» . Физиологические обзоры . 82 (2): 291–329. doi : 10.1152/physrev.00028.2001 . PMID 11917091 .
- Röper K, Gregory SL, Brown NH (ноябрь 2002 г.). «Spectraplakins»: цитоскелетные гиганты с характеристиками семейств спектрина и плакинов » . Журнал сотовой науки . 115 (Pt 22): 4215–25. doi : 10.1242/jcs.00157 . HDL : 2440/41876 . PMID 12376554 .
- Muntoni F, Torelli S, Ferlini A (декабрь 2003 г.). «Дистрофин и мутации: один ген, несколько белков, множественные фенотипы». Lancet. Неврология . 2 (12): 731–40. doi : 10.1016/s1474-4422 (03) 00585-4 . PMID 14636778 . S2CID 34532766 .
- Haenggi T, Fritschy JM (июль 2006 г.). «Роль дистрофина и утрофина для сборки и функции комплекса гликопротеина дистрофина в некошечной ткани» (PDF) . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (14): 1614–31. doi : 10.1007/s00018-005-5461-0 . PMC 11136313 . PMID 16710609 . S2CID 8580596 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- Genereviews/ncbi/nih/uw inptry на дистрофинопатиях
- Дистрофин в Национальной библиотеке медицинской библиотеки США медицинские заголовки (Mesh)
- LOVD База данных мутаций : DMD , DMD (все изменение экзона)
PDB Галерея |
|---|
