✖


Jump to content

Расширение тринуклеотидных повторов

Edit links

Расширение тринуклеотидных повторов , также известное как расширение триплетных повторов , представляет собой ДНК, мутацию ответственную за возникновение любого типа расстройства, классифицируемого как нарушение тринуклеотидных повторов . они называются В динамической генетике динамическими мутациями . [1] Расширение триплета вызвано проскальзыванием во время репликации ДНК, также известным как репликация ДНК с «выбором копии». [2] Из-за повторяющегося характера последовательности ДНК в этих областях во время репликации ДНК могут образовываться структуры с «петлей», сохраняя при этом комплементарное спаривание оснований между синтезируемой родительской цепью и дочерней цепью. Если структура петли формируется из последовательности на дочерней цепи, это приведет к увеличению количества повторов. Однако если на родительской цепи формируется петлевая структура, происходит уменьшение количества повторов. Похоже, что расширение этих повторов встречается чаще, чем редукция. Как правило, чем больше расширение, тем больше вероятность того, что оно вызовет заболевание или усугубит тяжесть заболевания. Другие предложенные механизмы расширения и сокращения включают взаимодействие молекул РНК и ДНК. [3]

Помимо процесса репликации ДНК , расширение тринуклеотидных повторов может также происходить во время репарации ДНК . [4] Когда последовательность тринуклеотидных повторов ДНК повреждена , ее можно восстановить с помощью таких процессов, как гомологичная рекомбинация , негомологичное соединение концов , репарация несоответствия или репарация с вырезанием оснований . Каждый из этих процессов включает в себя этап синтеза ДНК, на котором может произойти проскальзывание цепи , приводящее к расширению тринуклеотидных повторов. [4]

Число тринуклеотидных повторов, по-видимому, предсказывает прогрессирование, тяжесть и возраст начала болезни Хантингтона и подобных нарушений, связанных с тринуклеотидными повторами. [5] Другими заболеваниями человека, при которых происходит экспансия триплетных повторов, являются синдром ломкой Х-хромосомы , несколько спинно-мозжечковых атаксий , миотоническая дистрофия и атаксия Фридрейха . [4]

История

[ редактировать ]

Первые документальные подтверждения предвосхищения генетических нарушений относятся к 1800-м годам. Однако, с точки зрения генетиков, эта взаимосвязь игнорировалась и объяснялась предвзятостью в установлении ; из-за этого потребовалось почти 200 лет, чтобы признать связь между началом заболевания и тринуклеотидными повторами (TNR). [6]

Следующие результаты послужили подтверждением связи TNR с началом заболевания; обнаружение различных повторов при этих заболеваниях продемонстрировало эту взаимосвязь.

Благодаря этим открытиям начали развиваться идеи, связанные с ожиданием заболевания, и возник интерес к тому, как причины могут быть связаны с TNR. [6] После открытия были определены четыре механизма TNR, а также идентифицировано больше типов повторов. [9] Состав и расположение повторов используются для определения механизма данного расширения. [9] Начиная с 1995 г. также можно было наблюдать образование шпилек в триплетных повторах, состоящих из повторяющихся пар CG и несовпадения. [11]

В течение десятилетия после того, как были обнаружены доказательства, связывающие TNR с возникновением заболевания, основное внимание было уделено изучению длины повторов и динамики заболеваний, а также изучению механизма наследования заболеваний между родителями и детьми. [6] Исследования показали, что существует четкая обратная зависимость между длиной повторов у родителей и возрастом начала заболевания у детей; следовательно, длина TNR используется для прогнозирования возраста начала заболевания, а также исхода при клинической диагностике . [12] [13] Помимо этого, выявлен еще один аспект заболеваний – высокая вариабельность начала. [6] Хотя начало ГБ можно предсказать, исследуя наследование длины TNR, начало может варьироваться в четыре раза в зависимости от пациента, что приводит к возможности существования возрастных модифицирующих факторов начала заболевания; в этом поиске были предприняты заметные усилия. [14] [15] В настоящее время длина повтора CAG считается самым большим модификатором возраста начала заболеваний TNR. [16] [17]

Обнаружение TNR на раннем этапе было затруднено из-за ограниченности технологий и методов, и прошли годы, прежде чем были разработаны достаточные способы измерения повторов. [6] Когда впервые была предпринята попытка ПЦР для обнаружения TNR, в результатах преобладали множественные артефакты полос, и это затрудняло распознавание TNR; в то время споры велись вокруг того, вызвано ли заболевание меньшим количеством коротких расширений или небольшим количеством длинных расширений. [6] [18] С тех пор за прошедшие годы были созданы точные методы. В совокупности следующие клинически необходимые протоколы имеют точность измерения TNR 99%. [6]

  • Полимеразная цепная реакция с малым пулом (SP-PCR) позволяет распознавать повторяющиеся изменения и возникла из-за растущей необходимости в методе, который обеспечил бы более точное измерение TNR. Это было полезно для изучения того, как TNR различаются у человека и мышей в крови, сперме и соматических клетках. [19] [20]
  • Саузерн-блоттинг используется для измерения повторов CGG, поскольку области, богатые CG, ограничивают движение полимеразы в ПЦР . [21] [22]

Общая структура

[ редактировать ]

Эти повторяющиеся последовательности приводят к нестабильности цепей ДНК после достижения определенного порогового числа повторов, что может привести к проскальзыванию ДНК во время репликации. [23] Наиболее распространенными и известными триплетными повторами являются CAG, GCG, CTG, CGG и GAA. Во время репликации ДНК синтезируемая цепь может не совпадать с цепью матрицы из-за динамической природы и гибкости этих триплетных повторов. [24] Это проскальзывание позволяет цепи найти между собой стабильное промежуточное звено посредством спаривания оснований, образуя вторичную структуру, отличную от дуплекса. [24]

Расположение

[ редактировать ]

Что касается местоположения, эти триплетные повторы можно найти как в кодирующих, так и в некодирующих областях. Повторы CAG и GCN, которые приводят к полиглутаминовому и полиаланиновому тракту соответственно, обычно обнаруживаются в кодирующих областях. [25] В 5'-нетранслируемой области обнаружены повторы CGG и CAG, ответственные за синдром ломкой Х-хромосомы и спиноцеребеллярную атаксию 12. [25] В 3'-нетранслируемой области обнаружены повторы CTG, а повторы GAA расположены в интронной области. Другие болезнетворные повторы, но не триплетные повторы, были расположены в области промотора. [25] Как только количество повторов превышает нормальный уровень, расширение тройных повторов (TRE) становится более вероятным, и количество триплетных повторов обычно может увеличиваться примерно до 100 в кодирующих областях и до тысяч в некодирующих областях. [25] Эта разница обусловлена ​​сверхэкспрессией глутамина и аланина, против которых происходит отбор из-за клеточной токсичности. [26]

Промежуточные продукты

[ редактировать ]
Изображения некоторых возможных промежуточных вторичных структур: (A) Внутримолекулярный триплекс, (B) Трипетля, (C) Тетрапетля.

Известно, что в зависимости от последовательности повтора образуются как минимум три интермедиата с различной вторичной структурой. [27] Повтор CGG образует G-квадруплекс из-за спаривания оснований Хугстина, тогда как повтор GAA образует триплекс из-за отрицательной суперспирализации. [25] [27] Повторы CAG, CTG и CGG образуют шпильку. После образования шпильки праймер выравнивается с 3'-концом вновь синтезированной цепи и продолжает синтез, что приводит к расширению триплетного повтора. [23] Структура шпильки основана на ножке и петле, которая содержит как пары оснований Уотсона-Крика, так и несовпадающие пары. [25] В повторах CTG и CAG количество нуклеотидов, присутствующих в петле, зависит от того, является ли количество триплетных повторов нечетным или четным. [28] Четное количество повторов образует структуру тетрапетли, а нечетное число приводит к образованию трехпетли. [28] [29]

нестабильность

[ редактировать ]

Порог

[ редактировать ]

При расширении тринуклеотидных повторов существует определенный порог или максимальное количество повторов, которое может возникнуть, прежде чем последовательность станет нестабильной. Как только этот порог будет достигнут, повторы начнут быстро расширяться, вызывая все более и более продолжительное расширение в будущих поколениях. [30] Как только он достигнет этого минимального размера аллеля, который обычно составляет около 30-40 повторов, можно заразиться болезнями и нестабильностью, но если количество повторов, обнаруженных в последовательности, ниже порога, она останется относительно стабильной. [30] До сих пор недостаточно исследований, чтобы понять молекулярную природу, вызывающую пороговые значения, но исследователи продолжают изучать возможность формирования вторичной структуры при возникновении этих повторов. Установлено, что заболевания, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов, содержат вторичные структуры со шпильками, триплексами и дуплексами со смещенной цепью. [30] Эти наблюдения привели к гипотезе, что порог определяется количеством повторов, которые должны произойти для стабилизации образования этих нежелательных вторичных структур, в связи с тем, что при формировании этих структур происходит повышенное количество мутаций. [31] это сформируется в последовательности, что приведет к большему расширению тринуклеотидов.

Родительское влияние

[ редактировать ]

Исследования показывают, что существует прямая и важная корреляция между полом родителя, передающего мутацию, и степенью и фенотипом расстройства у ребенка. [32] [33] Степень экспансии повторов и то, произойдет ли экспансия, напрямую связана с полом передающего родителя при нарушениях как некодирующих, так и кодирующих тринуклеотидных повторов. [32] Например, исследование корреляции между тринуклеотидным повтором CAG при болезни Хантингтона и передачей инфекции от родителей показало, что между ними существует сильная корреляция с различиями в передаче инфекции от матери и отца. [32] Было замечено, что материнская передача состоит только из увеличения количества повторных единиц на 1, тогда как отцовская передача обычно включает от 3 до 9 дополнительных повторов. [32] Передача от отца почти всегда является причиной крупных повторных передач, приводящих к раннему началу болезни Хантингтона, в то время как передача от матери приводит к тому, что у пораженных людей появление симптомов повторяется у их матери. [32] [34] Хотя эта передача расширения тринуклеотидных повторов считается результатом «мейотической нестабильности», степень, в которой мейоз играет роль в этом процессе, и механизм не ясны, и предполагается, что многие другие процессы одновременно будут играть роль в этом процессе. процесс. [32]

Механизмы

[ редактировать ]

Неравный гомологичный обмен

[ редактировать ]

Один предложенный, но весьма маловероятный механизм, который играет роль в передаче экспансии тринуклеотидов, происходит во время мейотической или митотической рекомбинации. [32] Предполагается, что во время этих процессов возможно смещение гомологичных повторов, обычно известное как вызывающее делеции локуса альфа-глобина, вызывающее мейотическую нестабильность расширения тринуклеотидных повторов. [32] Этот процесс вряд ли будет способствовать передаче и наличию экспансии тринуклеотидных повторов из-за различий в механизмах экспансии. [32] Расширение тринуклеотидных повторов обычно благоприятствует расширению области CAG, но для того, чтобы неравный гомологичный обмен был правдоподобным предположением, эти повторы должны пройти через события расширения и сокращения одновременно. [32] Кроме того, многочисленные заболевания, возникающие в результате передачи экспансии тринуклеотидных повторов, такие как синдром ломкой Х-хромосомы, включают нестабильные тринуклеотидные повторы на Х-хромосоме, которые нельзя объяснить мейотической рекомбинацией. [32] Исследования показали, что, хотя неравная гомологичная рекомбинация вряд ли является единственной причиной расширения передаваемых тринуклеотидных повторов, эта гомологичная рекомбинация, вероятно, играет незначительную роль в длине некоторых расширений тринуклеотидных повторов. [32]

репликация ДНК

[ редактировать ]

Предполагается, что ошибки репликации ДНК будут основным виновником передачи расширения тринуклеотидных повторов во многих предсказанных моделях из-за сложности расширения тринуклеотидных повторов (TRE). [32] Было показано, что TRE возникают во время репликации ДНК как в исследованиях in vitro, так и in vivo, что позволяет этим длинным участкам триплетных повторов быстро собираться по различным механизмам, что может привести как к мелкомасштабному, так и к крупномасштабному расширению. [25]

Небольшие расширения

[ редактировать ]

Эти расширения могут происходить либо за счет проскальзывания нитей, либо за счет перевязки лоскута. [25] Фрагменты Окадзаки являются ключевым элементом предполагаемой ошибки репликации ДНК. [32] Предполагается, что небольшой размер фрагментов Окадзаки, обычно длиной от 150 до 200 нуклеотидов, повышает вероятность их отпадения или «соскальзывания» с отстающей цепи, что создает пространство для тринуклеотидных повторов для прикрепления к копии отстающей цепи. [32] В дополнение к этой возможности изменений расширения тринуклеотидных повторов, происходящих из-за проскальзывания фрагментов Оказаки, в эту модель вносит свой вклад способность CG-богатых последовательностей расширения тринуклеотидных повторов образовывать особые шпильковые, тороидальные и триплексные структуры ДНК, что позволяет предположить, что ошибка возникает во время ДНК. репликация. [32] Структуры «шпильки» могут образовываться в результате свободы отстающей цепи во время репликации ДНК, и обычно наблюдается образование чрезвычайно длинных последовательностей тринуклеотидных повторов. [32] Исследования показали, что образование шпильки зависит от ориентации тринуклеотидных повторов внутри каждой цепи тринуклеотида CAG/CTG. [32] Наблюдается, что цепи, которые образуют дуплекс с помощью повторов CTG в ведущей цепи, приводят к появлению дополнительных повторов, тогда как цепи без повторов CTG в ведущей цепи приводят к делеции повторов. [32] Эти промежуточные соединения могут приостанавливать активность репликационной вилки за счет их взаимодействия с ДНК-полимеразами посредством проскальзывания цепи. [25] Сокращение происходит, когда репликационная вилка пропускает промежуточный фрагмент фрагмента Оказаки. Расширение происходит, когда вилка разворачивается и перезапускается, образуя структуру «цыплячьей лапки». [25] Эта структура приводит к образованию нестабильного промежуточного продукта на зарождающейся ведущей цепи, что приводит к дальнейшему TRE. [25] Более того, это промежуточное соединение позволяет избежать репарации ошибочного спаривания благодаря его сродству к комплексу MSH-2-MSH3, который стабилизирует шпильку, а не восстанавливает ее. [25] [27] В неделящихся клетках за TRE может быть ответственен процесс, называемый лигированием лоскута. [25] [27] 8-оксо-гуанин ДНК-гликозилаза удаляет гуанин и образует разрыв в последовательности. [25] Кодирующая цепь затем образует лоскут из-за смещения, что предотвращает удаление эндонуклеазой. Когда процесс восстановления для любого механизма завершается, длина расширения эквивалентна количеству триплетных повторов, участвующих в образовании промежуточного шпильки. [25]

Масштабные расширения

[ редактировать ]

Для крупномасштабных повторов были предложены два механизма: переключение матрицы и репликация, индуцированная разрывом. [27]

Было предложено переключение шаблонов - механизм крупномасштабных повторов GAA, который может удвоить количество триплетных повторов. [27] Повторы GAA расширяются, когда длина их повтора превышает длину фрагмента Оказаки. [27] Эти повторы участвуют в остановке репликационной вилки, поскольку эти повторы образуют триплекс, когда 5'-клапан повторов TTC откидывается назад. [27] Синтез фрагмента Окадзаки продолжается, когда матрица переключается на возникающую ведущую цепь. [27] Фрагмент Оказаки в конечном итоге лигируется обратно к 5'-лоскуту, что приводит к TRE. [27]

Другой механизм, основанный на репликации, индуцированной разрывом, был предложен для крупномасштабных CAG-повторов и также может возникать в неделящихся клетках. [27] Сначала этот механизм следует тому же процессу, что и механизм мелкомасштабного проскальзывания цепи до разворота репликационной вилки. [27] Затем эндонуклеаза расщепляет структуру куриной лапки, что приводит к одностороннему двухцепочечному разрыву. [27] CAG-повтор этой разорванной дочерней цепи образует шпильку и вторгается в CAG-цепь сестринской хроматиды, что приводит к расширению этого повтора при синтезе мигрирующей D-петли ДНК. [27] Этот синтез продолжается до тех пор, пока не достигнет репликационной вилки и не будет расщеплен, в результате чего образуется расширенная сестринская хроматида. [27]

расстройства

[ редактировать ]

Синдром ломкой Х-хромосомы

[ редактировать ]

Фон

[ редактировать ]

Синдром ломкой Х-хромосомы — вторая по распространенности форма умственной отсталости, от которой страдает 1 из 2000–4000 женщин и 1 из 4000–8000 мужчин, причем женщины в два раза чаще унаследуют эту инвалидность из-за своих ХХ-хромосом. [35] Эта инвалидность возникает из-за мутации на конце Х-хромосомы в гене FMR1 (ген хрупкой Х- умственной отсталости), который производит белок, необходимый для развития мозга, называемый FMRP. [35] Люди с синдромом хрупкой Х-хромосомы испытывают множество симптомов различной степени тяжести, которые зависят от пола и степени мутации, такие как синдром дефицита внимания, раздражительность, чувствительность к раздражителям, различные тревожные расстройства, депрессия и/или агрессивное поведение. [35] Некоторые методы лечения этих симптомов, наблюдаемых у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, включают СИОЗС , антипсихотические препараты, стимуляторы, фолиевую кислоту и стабилизаторы настроения. [35]

Генетическая причинно-следственная связь

[ редактировать ]

Значительное увеличение тринуклеотидного элемента CGG является единственной причиной мужского генетического заболевания, называемого синдромом ломкой Х-хромосомы. У мужчин без синдрома ломкой Х-хромосомы число повторов CGG колеблется от 53 до 200, в то время как у больных имеется более 200 повторов этой тринуклеотидной последовательности, расположенных на конце Х-хромосомы в полосе Xq28.3.1 . [36] Говорят, что носители, повторы которых попадают в диапазон повторов от 53 до 200, имеют «аллели премутации», поскольку аллели в этом диапазоне приближаются к 200, вероятность экспансии до полной мутации увеличивается, а уровни мРНК повышаются в пять раз. [36] Исследования показали, что люди с аллелями премутации в диапазоне 59–69 повторов имеют примерно 30% риск развития полной мутации по сравнению с людьми с высоким диапазоном ≥ 90 повторов. [37] Носители синдрома ломкой Х-хромосомы (те, которые попадают в диапазон премутации) обычно имеют неметилированные аллели, нормальный фенотип и нормальные уровни мРНК FMR1 и белка FMRP. [36] Мужчины с синдромом ломкой Х-хромосомы обладают аллелями в полном диапазоне мутаций (> 200 повторов) с уровнями белка FMRP намного ниже, чем обычно, и испытывают гиперметилирование промоторной области гена FMR1. [36] У некоторых мужчин с аллелями в полном диапазоне мутаций наблюдается частичное метилирование или его отсутствие, что приводит лишь к незначительному аномальному фенотипу из-за лишь незначительного снижения транскрипции гена FMR1. [36] Неметилированные и частично метилированные аллели в диапазоне мутаций имеют повышенные и нормальные уровни мРНК FMR1 по сравнению с нормальным контролем. [36] Напротив, когда неметилированные аллели достигают числа повторов примерно 300, уровни транскрипции относительно не изменяются и работают на нормальных уровнях; уровни транскрипции повторов, превышающих 300, в настоящее время неизвестны. [36]

Промоутер замалчивает

[ редактировать ]

Расширение тринуклеотидных повторов CGG присутствует в мРНК FMR1, и его взаимодействия ответственны за молчание промотора . [36] Расширение тринуклеотида CGG находится в пределах 5'-нетранслируемой области мРНК, которая подвергается гибридизации с образованием комплементарной части повтора CGG. [36] Связывание этого геномного повтора с мРНК приводит к молчанию промотора. [36] За пределами этого момента механизм молчания промотора неизвестен и все еще исследуется. [36]

болезнь Хантингтона

[ редактировать ]

Фон

[ редактировать ]

Болезнь Хантингтона (БГ) — это неврологическое заболевание, передающееся преимущественно по отцовской линии, которое поражает 1 из 15 000–20 000 человек во многих западных популяциях. [38] БГ поражает базальные ганглии и кору головного мозга и проявляется такими симптомами, как когнитивные, двигательные и/или психические нарушения. [38]

Причинно-следственная связь

[ редактировать ]

Это аутосомно-доминантное заболевание возникает в результате расширения тринуклеотидного повтора, который включает CAG в экзоне 1 гена IT15. [39] Большинство всех случаев ювенильной HD связано с передачей большого количества тринуклеотидных повторов CAG, что является результатом отцовского гаметогенеза . [40] В то время как у человека без БГ количество повторов CAG находится в диапазоне от 9 до 37, у человека с БГ обычно обнаруживается, что количество повторов CAG находится в диапазоне от 37 до 102. [39] Исследования показали обратную зависимость между количеством тринуклеотидных повторов и возрастом начала заболевания, однако не наблюдалось никакой связи между количеством тринуклеотидных повторов и скоростью прогрессирования ГБ и/или массой тела пострадавшего человека. [39] Было обнаружено, что тяжесть функционального снижения одинакова у широкого круга людей с разным количеством CAG-повторов и разным возрастом начала заболевания, поэтому предполагается, что скорость прогрессирования заболевания также связана с факторами, отличными от CAG-повторов, такими как как экологические и/или генетические факторы. [39]

Миотоническая дистрофия

[ редактировать ]

Фон

[ редактировать ]

Миотоническая дистрофия — редкое мышечное заболевание, при котором поражаются многочисленные системы организма. Существует четыре формы миотонической дистрофии: легкий фенотип с поздним началом, начало в подростковом/молодом взрослом возрасте, раннее детство, характеризующееся только нарушениями обучаемости, и врожденная форма. [41] Люди с миотонической дистрофией испытывают серьезные, изнурительные физические симптомы, такие как мышечная слабость, проблемы с сердцебиением и затрудненное дыхание, которые можно улучшить с помощью лечения, позволяющего максимизировать мобильность пациентов и повседневную активность, чтобы облегчить некоторый стресс у тех, кто за ними ухаживает. [42] В мышцах людей с миотонической дистрофией наблюдается увеличение количества волокон 1-го типа, а также повышенное разрушение этих волокон 1-го типа. [42] В дополнение к этим физическим недугам было обнаружено, что люди с миотонической дистрофией испытывают различные внутренние расстройства, такие как тревога и расстройства настроения, а также когнитивные задержки, расстройства дефицита внимания , расстройства аутистического спектра , низкий IQ и визуально-пространственные трудности. [42] Исследования показали, что существует прямая корреляция между количеством повторов расширения, IQ и степенью зрительно-пространственных нарушений у человека. [42]

Причинно-следственная связь

[ редактировать ]

Миотоническая дистрофия возникает в результате расширения (CTG)n тринуклеотидного повтора, который находится в 3'-нетранслируемой области транскрипта, кодирующего серин/треониновую киназу . [43] Этот тринуклеотидный повтор (CTG)n расположен внутри лейкоцитов ; Было обнаружено, что длина повтора и возраст человека напрямую связаны с прогрессированием заболевания и преобладанием мышечных волокон 1 типа . [43] Возраст и длина (CTG)n имеют лишь небольшие коэффициенты корреляции с прогрессированием заболевания. Исследования показывают, что в прогрессировании заболевания играют роль и другие факторы, такие как изменения в пути передачи сигнала , соматической экспрессии и клеточной гетерогенности в повторах (CTG)n. [43]

Атаксия Фридрейха

[ редактировать ]

Фон

[ редактировать ]

Атаксия Фридрейха — прогрессирующее неврологическое заболевание. Люди испытывают нарушения походки и речи из-за дегенерации спинного мозга и периферических нервов. Другие симптомы могут включать сердечные осложнения и диабет. Типичный возраст появления симптомов составляет 5–15 лет, при этом симптомы со временем ухудшаются. [44]

Причинно-следственная связь

[ редактировать ]

Атаксия Фридрейха — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое экспансией GAA в интроне гена FXN . Этот ген кодирует белок фратаксин , митохондриальный белок, участвующий в гомеостазе железа. Мутация нарушает транскрипцию белка, поэтому пораженные клетки производят лишь 5-10% фратаксина здоровых клеток. [45] Это приводит к накоплению железа в митохондриях и делает клетки уязвимыми к окислительному повреждению.Исследования показывают, что длина повторов GAA коррелирует с тяжестью заболевания. [46]

Точка возникновения

[ редактировать ]

Синдром ломкой Х-хромосомы

[ редактировать ]

Точные сроки возникновения TNR варьируются в зависимости от заболевания. Хотя точное время возникновения FXS не установлено, исследования показали, что самые ранние экспансии CGG при этом заболевании наблюдаются в первичных ооцитах . [47] [48] Было высказано предположение, что расширение повторов происходит в материнском ооците во время остановки мейотического клеточного цикла в профазе I , однако механизм остается неясным. [49] [50] Унаследованные по материнской линии премутационные аллели могут расширяться до полных мутационных аллелей (более 200 повторов), что приводит к снижению выработки продукта гена FMR-1 FMRP и вызывает синдром хрупкой X- умственной отсталости. [51] У женщин расширение больших повторов основано на репарации, тогда как у мужчин укорочение расширения длинных повторов происходит за счет репликации; следовательно, в их сперматозоидах эти повторы отсутствуют, и отцовское наследование расширений длинных повторов не происходит. [52] [53] [54] Между 13 и 17 неделями развития плода человека большие повторы CGG укорачиваются. [54]

Миотоническая дистрофия 1 типа

[ редактировать ]

Между СД1 и FXS можно провести много общего, включая аспекты мутации. Полное материнское наследование присутствует при СД1, длина экспансии повторов связана с возрастом матери, а самый ранний случай экспансии наблюдается на двухклеточной стадии предимплантационных эмбрионов. [55] [56] Существует положительная корреляция между мужской наследственностью и длиной аллеля. [57] Исследование на мышах показало, что точное время расширения повторов CTG приходится на период развития сперматогоний . [58] Предполагается, что при DM1 и FXS экспансия TNR происходит за счет множественных ошибок ДНК-полимеразы при репликации. [59] [60] Неспособность ДНК-полимеразы правильно перемещаться через TNR может вызвать трансактивацию полимераз трансповреждения (TLP), которые попытаются завершить процесс репликации и преодолеть блокировку. Понятно, что, поскольку ДНК-полимераза выходит из строя таким образом, образующиеся одноцепочечные петли, оставшиеся в цепи матрицы, подвергаются делеции, что влияет на длину TNR. Этот процесс оставляет возможность расширения TNR. [15]

болезнь Хантингтона

[ редактировать ]

При болезни Хантингтона (БГ) точное время не установлено; однако существует ряд предполагаемых точек во время развития зародышевых клеток, в которых, как полагают, происходит расширение. [61] [62]

  • В четырех исследованных образцах HD длина расширения повторов CAG была более изменчивой в зрелых сперматозоидах, чем в сперматозоидах, находящихся в стадии развития в семенниках , что привело к выводу, что расширение повторов имеет вероятность происходить на более позднем этапе развития сперматозоидов. [61]
  • Было замечено, что повторные расширения происходят до завершения мейоза у людей, особенно первого деления. [63]
  • Данные свидетельствуют о том, что в зародышевых клетках, подвергающихся дифференцировке, возможно возникновение экспансии и после завершения мейоза, поскольку более крупные мутации HD были обнаружены в постмейотических клетках. [63] [62]

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа

[ редактировать ]

Спиноцеребеллярная атаксия типа 1 (SCA1). CAG-повторы чаще всего передаются по отцовской наследственности, и можно увидеть сходство с HD. [15] Размер тракта потомства матерей с этими повторами не демонстрирует каких-либо изменений. [64] Поскольку нестабильность TNR отсутствует у молодых самок мышей, а возраст и нестабильность самок SCA1 напрямую связаны, расширение должно происходить в неактивных ооцитах. [65] По-видимому, возникла тенденция к более крупному расширению, происходящему в клетках, неактивных в делении, и к меньшему расширению, происходящему в активно делящихся или неделящихся клетках. [15]

Терапия

[ редактировать ]

Экспансия тринуклеотидных повторов — это мутация ДНК, которая вызывает любой тип расстройства, классифицируемого как нарушение тринуклеотидных повторов. Эти расстройства прогрессируют и влияют на последовательности генома человека, часто в нервной системе. Пока доступные методы лечения дают в лучшем случае лишь скромные результаты. [66] с упором на исследования и изучение геномных манипуляций. Наиболее передовые доступные методы лечения направлены на воздействие на экспрессию мутированных генов с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) или РНК-интерференции (RNAi) для воздействия на информационную РНК (мРНК). [66] Хотя решения для лечения этого заболевания являются приоритетом, RNAi и ASO только достигли стадии клинических испытаний.

РНК-интерференция (РНКи)

[ редактировать ]

РНК-интерференция — это механизм, который можно использовать для подавления экспрессии генов. РНКи — это естественный процесс, который используется с использованием синтетических малых интерферирующих РНК (миРНК), которые используются для изменения действия и продолжительности естественного процесса РНКи. [67] Другая синтетическая РНК — это короткие шпильковые РНК (shRNA). [67] их также можно использовать для мониторинга действия и предсказуемости процесса РНКи.

РНКи начинается с того, что РНКаза Dicer расщепляет участок двухцепочечной РНК-субстрата длиной 21–25 нуклеотидов на небольшие фрагменты. Этот процесс приводит к созданию дуплексов siRNA, которые будут использоваться комплексом РНК-индуцированного молчания (RISC). [67] RISC содержит антисмысл, который будет связываться с комплементарными нитями мРНК. Как только они связываются, они расщепляются белком, обнаруженным в комплексе RISC, называемым Argonaute 2 (Ago2), между основаниями 10 и 11 относительно 5'-конца. Перед расщеплением цепи мРНК двухцепочечная антисмысловая миРНК также расщепляется комплексом Ago2, в результате чего в соединении RISC остается одноцепочечный проводник, который будет использоваться для поиска желаемой цепи мРНК, что приведет к тому, что этот процесс приобретет специфичность. [68] Некоторые проблемы, которые могут возникнуть, заключаются в том, что направляющая одноцепочечная миРНК в комплексе RISC может стать нестабильной при расщеплении и начать раскручиваться, что приводит к связыванию с неблагоприятной цепью мРНК. Идеальные дополнительные проводники для целевых РНК легко распознаются и расщепляются внутри комплекса RISC; если существует только частичное комплементарное спаривание между направляющей цепью и целевой мРНК, это может привести к неправильной трансляции или дестабилизации в целевых сайтах. [68]

Антисмысловые олигонуклеотиды

[ редактировать ]

Антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) представляют собой небольшие одноцепочечные олигодезоксинуклеотиды длиной примерно 15-20 нуклеиновых кислот, которые могут изменять экспрессию белка. [69] Целью использования этих антисмысловых олигонуклеотидов является снижение экспрессии белка конкретной мишени, обычно за счет ингибирования эндонуклеазы РНКазы H, а также ингибирования образования 5'-кэпа или изменения процесса сплайсинга. [70] В нативном состоянии АСО быстро перевариваются, что требует использования порядка фосфорилирования для прохождения АСО через клеточные мембраны.

Несмотря на очевидные преимущества, которые антисмысловая терапия может принести миру благодаря своей способности подавлять нервные заболевания, существует множество проблем с развитием этой терапии. Одна из проблем заключается в том, что АСО очень восприимчивы к деградации нуклеазами. [71] внутри тела. Это приводит к большому количеству химических модификаций при изменении химического состава, позволяющему нуклеазам превзойти деградацию этих синтетических нуклеиновых кислот. Нативные АСО имеют очень короткий период полураспада даже до того, как фильтруются по всему организму, особенно в почках, и из-за высокого отрицательного заряда очень затрудняют прохождение через сосудистую систему или мембраны при попытке достичь целевых нитей ДНК или мРНК. Несмотря на все эти барьеры, химические модификации могут привести к разрушительным последствиям при попадании в организм, в результате чего каждая проблема вызывает все больше и больше побочных эффектов.

Синтетические олигонуклеотиды представляют собой отрицательно заряженные молекулы, химически модифицированные для того, чтобы молекула могла регулировать экспрессию генов внутри клетки. Некоторые проблемы, возникающие в этом процессе, — это токсичность и изменчивость, которые могут возникнуть в результате химической модификации. [70] Цель ASO — модулировать экспрессию генов с помощью белков, что можно сделать двумя сложными способами; а) РНКаза H-зависимые олигонуклеотиды, которые индуцируют деградацию мРНК, и (б) олигонуклеотиды-стерические блокаторы, которые физически предотвращают или ингибируют прогрессирование сплайсинга или механизма трансляции. Большинство исследованных ASO используют первый механизм с помощью фермента РНКазы H, который гидролизует цепь РНК, когда этому ферменту помогают олигонуклеотиды, снижение экспрессии РНК эффективно снижается на 80-95% и все еще может ингибировать экспрессию в любой области мРНК.

Ссылки

[ редактировать ]
В Wikimedia Commons есть средства массовой информации, связанные с расширением тринуклеотидных повторов .
  1. ^ Ричардс Р.И., Сазерленд Г.Р. (1997). «Динамическая мутация: возможные механизмы и значение в заболеваниях человека». Тенденции биохимии. Наука . 22 (11): 432–6. дои : 10.1016/S0968-0004(97)01108-0 . ПМИД   9397685 .
  2. ^ Салинас-Риос В., Белоцерковский Б.П., Ханавальт ПК (2011). «Выскальзывания ДНК вызывают остановку РНК-полимеразы II in vitro: потенциальные последствия генетической нестабильности» . Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (15): 1–11. дои : 10.1093/nar/gkr429 . ПМК   3177194 . ПМИД   21666257 .
  3. ^ МакИвор Э.И., Полак У., Напиерала М. (2010). «Новый взгляд на нестабильность повторов: роль гибридов РНК • ДНК» . РНК Биол . 7 (5): 551–8. дои : 10.4161/rna.7.5.12745 . ПМЦ   3073251 . ПМИД   20729633 .
  4. ^ Jump up to: а б с Усдин К., House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторяющаяся нестабильность во время восстановления ДНК: данные модельных систем» . Крит. Преподобный Биохим. Мол. Биол . 50 (2): 142–67. дои : 10.3109/10409238.2014.999192 . ПМЦ   4454471 . ПМИД   25608779 .
  5. ^ Пресс-релиз, Научный институт Вейцмана: «Ученые из Института Вейцмана, используя компьютерное моделирование, предоставили объяснение, почему некоторые генетические заболевания, вызванные повторами в коде, являются «генетическими бомбами замедленного действия», начало и развитие которых можно точно определить. предсказано», 21 ноября 2007 г., http://80.70.129.162/site/en/weizman.asp?pi=371&doc_id=5042. Архивировано 31 мая 2011 г. на Wayback Machine . Проверено 30 декабря 2007 г.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г Будворт, Хелен; МакМюррей, Синтия Т. (2013). «Краткая история триплетных повторных заболеваний». Протоколы тринуклеотидных повторов . Методы молекулярной биологии. Том. 1010. стр. 3–17. дои : 10.1007/978-1-62703-411-1_1 . ISBN  978-1-62703-410-4 . ISSN   1064-3745 . ПМЦ   3913379 . ПМИД   23754215 .
  7. ^ Веркерк, Эй Джей; Пьеретти, М.; Сатклифф, Дж. С.; Фу, Ю.Х.; Куль, ДП; Пиццути, А.; Райнер, О.; Ричардс, С.; Виктория, МФ; Чжан, ФП (31 мая 1991 г.). «Идентификация гена (FMR-1), содержащего повтор CGG, совпадающий с областью кластера точки разрыва, демонстрирующей изменение длины при синдроме ломкой Х-хромосомы» . Клетка . 65 (5): 905–914. дои : 10.1016/0092-8674(91)90397-h . ISSN   0092-8674 . ПМИД   1710175 . S2CID   21463845 .
  8. ^ Ла Спада, Арканзас; Уилсон, Э.М.; Любан, Д.Б.; Хардинг, А.Е.; Фишбек, К.Х. (4 июля 1991 г.). «Мутации гена рецептора андрогена при Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии» . Природа . 352 (6330): 77–79. Бибкод : 1991Natur.352...77S . дои : 10.1038/352077a0 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   2062380 . S2CID   1678351 .
  9. ^ Jump up to: а б с Ла Спада, Альберт Р.; Тейлор, Дж. Пол (апрель 2010 г.). «Болезнь повторного расширения: прогресс и загадки патогенеза заболеваний» . Обзоры природы. Генетика . 11 (4): 247–258. дои : 10.1038/nrg2748 . ISSN   1471-0056 . ПМК   4704680 . ПМИД   20177426 .
  10. ^ «Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширен и нестабильен на хромосомах при болезни Хантингтона. Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона» . Клетка . 72 (6): 971–983. 26 марта 1993 г. дои : 10.1016/0092-8674(93)90585-е . hdl : 2027.42/30901 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   8458085 . S2CID   802885 .
  11. ^ Ли, До-Ага; МакМюррей, Синтия Т. (июнь 2014 г.). «Экспансия тринуклеотидов при заболеваниях: почему существует порог длины?» . Текущее мнение в области генетики и развития . 26 : 131–140. дои : 10.1016/j.где.2014.07.003 . ISSN   0959-437X . ПМК   4252851 . ПМИД   25282113 .
  12. ^ Филла, А.; Де Мишель, Г.; Кавальканти, Ф.; Пьянезе, Л.; Монтичелли, А.; Кампанелла, Г.; Кокоцца, С. (сентябрь 1996 г.). «Взаимосвязь между длиной повторов тринуклеотида (GAA) и клиническими особенностями атаксии Фридрейха» . Американский журнал генетики человека . 59 (3): 554–560. ISSN   0002-9297 . ЧВК   1914893 . ПМИД   8751856 .
  13. ^ Дуяо, М.; Амвросий, К.; Майерс, Р.; Новеллетто, А.; Персикетти, Ф.; Фронтали, М.; Фольштейн, С.; Росс, К.; Франц, М.; Эбботт, М. (август 1993 г.). «Нестабильность длины тринуклеотидных повторов и возраст начала болезни Хантингтона» . Природная генетика . 4 (4): 387–392. дои : 10.1038/ng0893-387 . ISSN   1061-4036 . ПМИД   8401587 . S2CID   7044715 .
  14. ^ Ли, Цзянь-Лян; Хайден, Майкл Р.; Уорби, Саймон С; Дурр, Александра; Моррисон, Патрик Дж; Нэнси, Марта; Росс, Кристофер А; Марголис, Рассел Л; Розенблатт, Адам; Сквитьери, Фердинандо; Фрати, Луиджи (17 августа 2006 г.). «Общегеномное значение модификатора возраста неврологического дебюта болезни Хантингтона в 6q23-24: исследование HD MAPS» . BMC Медицинская генетика . 7:71 . дои : 10.1186/1471-2350-7-71 . ISSN   1471-2350 . ПМК   1586197 . ПМИД   16914060 .
  15. ^ Jump up to: а б с д МакМюррей, Синтия Т. (ноябрь 2010 г.). «Механизмы нестабильности тринуклеотидных повторов в процессе развития человека» . Обзоры природы. Генетика . 11 (11): 786–799. дои : 10.1038/nrg2828 . ISSN   1471-0064 . ПМК   3175376 . ПМИД   20953213 .
  16. ^ Вейтч, Никола Дж.; Эннис, Маргарет; Макэбни, Джон П.; Совместный исследовательский проект США и Венесуэлы; Шелбурн, Пегги Ф.; Монктон, Даррен Г. (1 июня 2007 г.). «Наследственная длина аллеля CAG.CTG является основным модификатором вариабельности длины соматических мутаций при болезни Хантингтона» . Восстановление ДНК . 6 (6): 789–796. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.01.002 . ISSN   1568-7864 . ПМИД   17293170 .
  17. ^ Ли, Ж.-М.; Рамос, ЕМ; Ли, Дж.-Х.; Гиллис, Т.; Майсур, Дж. С.; Хайден, MR; Уорби, Южная Каролина; Моррисон, П.; Нэнс, М.; Росс, Калифорния; Марголис, РЛ (6 марта 2012 г.). «Экспансия CAG-повторов при болезни Хантингтона полностью доминантно определяет возраст начала болезни» . Неврология . 78 (10): 690–695. дои : 10.1212/WNL.0b013e318249f683 . ISSN   0028-3878 . ПМК   3306163 . ПМИД   22323755 .
  18. ^ Бово, Д.; Ругге, М.; Шиао, Ю.Х. (февраль 1999 г.). «Происхождение ложных множественных полос при амплификации микросателлитных последовательностей» . Молекулярная патология . 52 (1): 50–51. дои : 10.1136/mp.52.1.50 . ISSN   1366-8714 . ПМЦ   395672 . ПМИД   10439841 .
  19. ^ Лифланг, EP; Чжан, Л.; Таваре, С.; Хьюберт, Р.; Шринидхи, Дж.; Макдональд, Мэн; Майерс, Р.Х.; де Янг, М.; Векслер, Н.С.; Гуселла, Дж. Ф. (сентябрь 1995 г.). «Анализ тринуклеотидных повторов одного сперматозоида в гене болезни Хантингтона: количественная оценка спектра частот мутаций» . Молекулярная генетика человека . 4 (9): 1519–1526. дои : 10.1093/hmg/4.9.1519 . ISSN   0964-6906 . ПМИД   8541834 .
  20. ^ Монктон, генеральный директор; Вонг, LJ; Асидзава, Т.; Каски, Коннектикут (январь 1995 г.). «Соматический мозаицизм, расширение зародышевой линии, реверсия зародышевой линии и уменьшение из поколения в поколение у мужчин с миотонической дистрофией: ПЦР-анализ небольшого пула» . Молекулярная генетика человека . 4 (1): 1–8. дои : 10.1093/hmg/4.1.1 . ISSN   0964-6906 . ПМИД   7711720 .
  21. ^ Фрей, Ульрих Х.; Бахманн, Хаген С.; Петерс, Юрген; Зифферт, Винфрид (24 июля 2008 г.). «ПЦР-амплификация регионов, богатых GC: «замедленная ПЦР» » . Протоколы природы . 3 (8): 1312–1317. дои : 10.1038/nprot.2008.112 . ISSN   1750-2799 . ПМИД   18714299 . S2CID   22707736 – через Nature.
  22. ^ Ёсинори, Кохви (2013). Протоколы тринуклеотидных повторов . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN  978-1-62703-410-4 .
  23. ^ Jump up to: а б Осима, Кэйичи; Уэллс, Роберт Д. (4 июля 1997 г.). «Формирование шпильки во время реорганизации праймера синтеза ДНК in vitro в триплетных повторных последовательностях из генов наследственных заболеваний человека» . Журнал биологической химии . 272 (27): 16798–16806. дои : 10.1074/jbc.272.27.16798 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   9201985 . S2CID   22220445 .
  24. ^ Jump up to: а б Алмейда, Бруно; Фернандес, Сара; Абреу, Изабель А.; Маседо-Рибейро, Сандра (2013). «Тринуклеотидные повторы: структурная перспектива» . Границы в неврологии . 4 : 76. doi : 10.3389/fneur.2013.00076 . ISSN   1664-2295 . ПМК   3687200 . ПМИД   23801983 .
  25. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Миркин, Сергей М. (июнь 2007 г.). «Расширяемые повторы ДНК и болезни человека» . Природа . 447 (7147): 932–940. Бибкод : 2007Natur.447..932M . дои : 10.1038/nature05977 . ISSN   1476-4687 . ПМИД   17581576 . S2CID   4397592 .
  26. ^ Мосбах, Валентин; Поджи, Люси; Ричард, Гай-Франк (февраль 2019 г.). «Нестабильность тринуклеотидных повторов при репарации двухцепочечных разрывов: от механизмов к генной терапии» . Современная генетика . 65 (1): 17–28. дои : 10.1007/s00294-018-0865-1 . ISSN   0172-8083 . ПМИД   29974202 . S2CID   49571068 .
  27. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Нил, Александр Дж.; Ким, Джейн С.; Миркин, Сергей М. (сентябрь 2017 г.). «Неустойчивое поддержание простых повторов ДНК у эукариот» . Биоэссе . 39 (9): 1700077. doi : 10.1002/bies.201700077 . ПМК   5577815 . ПМИД   28703879 .
  28. ^ Jump up to: а б Сюй, Пэннин; Пан, Фэн; Роланд, Кристофер; Саги, Селеста; Венингер, Кейт (18 марта 2020 г.). «Динамика проскальзывания цепей в шпильках ДНК, образованных CAG-повторами: роль четности последовательностей и тринуклеотидных прерываний» . Исследования нуклеиновых кислот . 48 (5): 2232–2245. дои : 10.1093/nar/gkaa036 . ISSN   0305-1048 . ПМК   7049705 . ПМИД   31974547 .
  29. ^ Мариаппан, СВ; Гаркоа, AE; Гупта, Дж. (15 февраля 1996 г.). «Структура и динамика шпилек ДНК, образованных тандемно повторяющимися триплетами КТГ, связанными с миотонической дистрофией» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (4): 775–783. дои : 10.1093/нар/24.4.775 . ISSN   0305-1048 . ПМК   145682 . ПМИД   8604323 .
  30. ^ Jump up to: а б с «Нарушения повторения расширения» . Расширяющая терапия . Проверено 9 декабря 2020 г.
  31. ^ Лю, Вивиан Ф.; Бхаумик, Дипа; Ван, Тереза ​​С.-Ф. (февраль 1999 г.). «Фенотип мутатора, индуцированный аберрантной репликацией» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1126–1135. дои : 10.1128/mcb.19.2.1126 . ISSN   0270-7306 . ПМК   116042 . ПМИД   9891047 .
  32. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Ла Спада, Нестабильность тринуклеотидных повторов: генетические особенности и молекулярные механизмы. Патология мозга 1997; 7:943-963
  33. ^ Фу Ю. Х. Куль, Д. П. Пьюти, А. Пьеретти, М. Сатклифф, Дж. С. Ричардс, С. Веркерк, Эй. Джей Холден, Джей Джей Фенвик, Р. Г. младший. Уоррен, С.Т. Остра, Б.А. Нельсон, Д.Л. Кэски, К.Т. Изменение повтора CGG в хрупком сайте X приводит к генетической нестабильности: разрешение парадокса Шермана. Ячейка 1991 г.; 67:1047-5
  34. ^ Ранен, Н.Г. Сине, О.К. Эбботт, М.Х. Шерр, М. Кодори. А.М. Франц, М.Л. Чао, Н.И. Чунг, А.С. Плезант, Н. Каллахан, К. и др. Ожидание и нестабильность повторов IT-15 (CAG)n в парах родитель-потомок с болезнью Хантингтона. Ам Джей Хум Жене, 1995; 57:593-602
  35. ^ Jump up to: а б с д Циурис, Дж. А. Браун, В.Т. Нейропсихиатрические симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы. Препараты для ЦНС 2004; 18: 687–703
  36. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Тассоне, Ф. Хагерман, Р. Дж. Леш, Д. З. Лачиевикс, А. Тейлор, А. К. Хагерман, П. Дж. Хрупкие самцы X с неметилированным расширением тринуклеотидных повторов с полной мутацией имеют повышенные уровни информационной РНК FMR1. Американский журнал медицинской генетики, 2000 г.; 94: 232-236
  37. ^ Нолин С.Л., Льюис Френч III A, Ye LL и др. Семейная передача повтора FMR1 CGG. Ам Джей Хум Жене, 1996 год; 59: 1252–6
  38. ^ Jump up to: а б Колак, Д. Занинович, Н. Коэн, М. С. Розенвакс, З. Янг, В. Герхардт, Дж. Дисней, доктор медицинских наук Джеффри, С. Р. Связанная с промотором тринуклеотидная повторная мРНК приводит к эпигенетическому молчанию при синдроме хрупкой Х-хромосомы. Наука 2014; 343(6174):1002-1005
  39. ^ Jump up to: а б с д Панагопулос, И. Лассен, К. Кристофферсон, У. Оман, П. Новый основанный на ПЦР подход к обнаружению расширения тринуклеотидных повторов, связанного с болезнью Хантингтона. Мутация человека, 1999 г.; 13:232-236
  40. ^ Лакконе, Ф. Кристиан, В. Рекуррентное расширение материнской аллели с 36 повторами CAG вызывает болезнь Хантингтона у двух сестер. Американский журнал генетики человека, 2000. 66 (3): 1145–1148.
  41. ^ Зелиха, У. Миотоническая дистрофия. Медицинский и стоматологический журнал Meandros 2019; 20(18):186-190
  42. ^ Jump up to: а б с д Кледзик, А.М. Данн, Д.В. Важность скрининга симптомов интернализации, невнимательности и когнитивных трудностей при миотонической дистрофии, начинающейся в детстве.
  43. ^ Jump up to: а б с Тоги, Х. Уцугисава, К. Каваморита, А. Ямагата, М. Сайто, К. Хашимото, К. Влияние расширения тринуклеотидных повторов CTG в лейкоцитах на количественную гистопатологию мышц при миотонической дистрофии. Мышечный нерв 1997; 20:232-234
  44. ^ Кук, А.; Джунти, П. (2017). «Атаксия Фридрейха: клинические особенности, патогенез и лечение» . Британский медицинский бюллетень . 124 (1): 19–30. дои : 10.1093/bmb/ldx034 . ПМЦ   5862303 . ПМИД   29053830 .
  45. ^ Лазаропулос М., Донг Ю., Кларк Э., Грили Н.Р., Сейер Л.А., Бригатти К.В. и др. (август 2015 г.). «Уровни фратаксина в периферических тканях при атаксии Фридрейха» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 2 (8): 831–42. дои : 10.1002/acn3.225 . ПМЦ   4554444 . ПМИД   26339677 .
  46. ^ Дюрр А., Косси М., Аджид Ю., Кампусано В., Миньяр С., Пенет С. и др. (октябрь 1996 г.). «Клинические и генетические отклонения у больных атаксией Фридрейха» . Медицинский журнал Новой Англии . 335 (16): 1169–75. дои : 10.1056/nejm199610173351601 . ПМИД   8815938 .
  47. ^ Рифе, М.; Баденас, Дж.; Пятый, Лл; Пуйгориоль, Э.; Тасон, Б.; Родригес-Ревенга, Л.; Хименес, Л.; Санчес, А.; Мила, М. (октябрь 2004 г.). «Анализ вариаций CGG через 642 мейоза в семьях Fragile X» . Молекулярная репродукция человека . 10 (10): 773–776. дои : 10.1093/моль/гах102 . ISSN   1360-9947 . ПМИД   15322225 .
  48. ^ Проповедь, К.; Сенека, С.; Вандерфейли, А.; Лиссенс, В.; Йорис, Х.; Вандерворст, М.; Ван Стейртегем, А.; Либерс, И. (декабрь 1999 г.). «Преимплантационная диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы на основе обнаружения нерасширенного отцовского и материнского ХГГ» . Пренатальная диагностика . 19 (13): 1223–1230. doi : 10.1002/(SICI)1097-0223(199912)19:13<1223::AID-PD724>3.0.CO;2-0 . ISSN   0197-3851 . ПМИД   10660959 . S2CID   40581707 .
  49. ^ Трипати, Анима; Кумар, К.В. Прем; Чаубе, Шаил К. (июнь 2010 г.). «Арест мейотического клеточного цикла в ооцитах млекопитающих» . Журнал клеточной физиологии . 223 (3): 592–600. дои : 10.1002/jcp.22108 . ISSN   1097-4652 . ПМИД   20232297 . S2CID   33819727 .
  50. ^ МакМюррей, Синтия Т. (ноябрь 2010 г.). «Механизмы нестабильности тринуклеотидных повторов в процессе развития человека» . Обзоры природы. Генетика . 11 (11): 786–799. дои : 10.1038/nrg2828 . ISSN   1471-0056 . ПМК   3175376 . ПМИД   20953213 .
  51. ^ Энтезам, Али; Бьячи, Ри; Оррисон, Бонни; Саха, Тапас; Хоффман, Глория Э.; Грабчик, Эд; Нуссбаум, Роберт Л.; Усдин, Карен (15 июня 2007 г.). «Региональный дефицит FMRP и большие расширения повторов в полном диапазоне мутаций в новой модели мышей с премутацией Fragile X» . Джин . 395 (1–2): 125–134. дои : 10.1016/j.gene.2007.02.026 . ISSN   0378-1119 . ПМЦ   1950257 . ПМИД   17442505 .
  52. ^ Фу, Ю.Х.; Куль, ДП; Пиццути, А.; Пьеретти, М.; Сатклифф, Дж. С.; Ричардс, С.; Веркерк, Эй Джей; Холден, Джей-Джей; Фенвик, Р.Г.; Уоррен, ST (20 декабря 1991 г.). «Изменение повтора CGG в хрупком сайте X приводит к генетической нестабильности: разрешение парадокса Шермана» . Клетка . 67 (6): 1047–1058. дои : 10.1016/0092-8674(91)90283-5 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   1760838 . S2CID   21970859 .
  53. ^ Рейньерс, Э.; Витс, Л.; Де Буль, К.; Ван Рой, Б.; Ван Велзен, Д.; де Грааф, Э.; Веркерк, Эй Джей; Йоренс, Х.З.; Дарби, Дж. К.; Оостра, Б. (июнь 1993 г.). «Полная мутация в гене FMR-1 у мужчин с хрупкой Х-хромосомой отсутствует в их сперме» . Природная генетика . 4 (2): 143–146. дои : 10.1038/ng0693-143 . ISSN   1061-4036 . ПМИД   8348152 . S2CID   9857049 .
  54. ^ Jump up to: а б Мальтер, HE; Ибер, JC; Виллемсен, Р.; де Грааф, Э.; Тарлтон, Джей Си; Лейсти, Дж.; Уоррен, Северная Каролина; Оостра, бакалавр наук (февраль 1997 г.). «Характеристика полной мутации синдрома хрупкой Х-хромосомы в гаметах плода» . Природная генетика . 15 (2): 165–169. дои : 10.1038/ng0297-165 . ISSN   1061-4036 . ПМИД   9020841 . S2CID   2836586 .
  55. ^ Дин, Никола Л.; Тан, Шон Лин; Ао, Асангла (июль 2006 г.). «Нестабильность передачи повтора CTG миотонической дистрофии в ооцитах человека и предимплантационных эмбрионах» . Фертильность и бесплодие . 86 (1): 98–105. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.12.025 . ISSN   1556-5653 . ПМИД   16716318 .
  56. ^ Теммерман, Неле Де; Проповедь, Карен; Сенека, Сара; Де Райк, Мартина; Хильвен, Пьер; Лиссенс, Вилли; Ван Стейртегем, Андре; Либерс, Инге (август 2004 г.). «Межпоколенческая нестабильность расширенного повтора CTG в гене DMPK: исследования на гаметах человека и предимплантационных эмбрионах» . Американский журнал генетики человека . 75 (2): 325–329. дои : 10.1086/422762 . ISSN   0002-9297 . ПМК   1216067 . ПМИД   15185171 .
  57. ^ Марторелл, Л.; Гамес, Дж.; Каюэла, ML; Гулд, ФК; Макэбни, JP; Асидзава, Т.; Монктон, генеральный директор; Байгет, М. (27 января 2004 г.). «Мутационная динамика зародышевой линии у мужчин с миотонической дистрофией 1 типа: влияние длины аллеля и возраста» . Неврология . 62 (2): 269–274. дои : 10.1212/wnl.62.2.269 . ISSN   1526-632X . ПМИД   14745066 . S2CID   28115656 .
  58. ^ Савуре, Седрик; Гарсиа-Кордье, Коринн; Мегре, Жером; те Риле, Хейн; Жюньен, Клодин; Гурдон, Женевьева (январь 2004 г.). «MSH2-зависимые расширения зародышевых повторов CTG непрерывно производятся в сперматогониях трансгенных мышей DM1» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (2): 629–637. дои : 10.1128/MCB.24.2.629-637.2004 . ISSN   0270-7306 . ПМЦ   343816 . ПМИД   14701736 .
  59. ^ Мол, Роберт В.; Саттон, Марк Д. (ноябрь 2005 г.). «Роль белка RecA Escherichia coli и глобального SOS-ответа в осуществлении селекции ДНК-полимеразы in vivo» . Журнал бактериологии . 187 (22): 7607–7618. дои : 10.1128/JB.187.22.7607-7618.2005 . ISSN   0021-9193 . ПМК   1280315 . ПМИД   16267285 .
  60. ^ Го, Цайся; Косарек-Стансель, Дж. Николь; Тан, Те-Шань; Фридберг, Эррол К. (июль 2009 г.). «ДНК-полимеразы Y-семейства в клетках млекопитающих» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (14): 2363–2381. дои : 10.1007/s00018-009-0024-4 . ISSN   1420-9071 . ПМЦ   11115694 . ПМИД   19367366 . S2CID   8350634 .
  61. ^ Jump up to: а б Телениус, Х.; Кремер, Б.; Гольдберг, Ю.П.; Тейлманн, Дж.; Эндрю, SE; Зейслер, Дж.; Адам, С.; Гринберг, К.; Айвз, Э.Дж.; Кларк, Луизиана (апрель 1994 г.). «Соматический и гонадный мозаицизм повтора CAG гена болезни Хантингтона в мозге и сперме» . Природная генетика . 6 (4): 409–414. дои : 10.1038/ng0494-409 . ISSN   1061-4036 . ПМИД   8054984 . S2CID   22191363 .
  62. ^ Jump up to: а б Лифланг, EP; Таваре, С.; Майоран, П.; Нил, Колорадо; Шринидхи, Дж.; Макфарлейн, Х.; Макдональд, Мэн; Гуселла, Дж. Ф.; де Янг, М.; Векслер, Н.С.; Арнгейм, Н. (февраль 1999 г.). «Анализ спектров мутаций зародышевой линии в локусе болезни Хантингтона подтверждает механизм митотической мутации» . Молекулярная генетика человека . 8 (2): 173–183. дои : 10.1093/hmg/8.2.173 . ISSN   0964-6906 . ПМИД   9931325 .
  63. ^ Jump up to: а б Юн, Сон-Ро; Дюбо, Луи; де Янг, Марго; Векслер, Нэнси С.; Арнгейм, Норман (22 июля 2003 г.). «Мутации распространения болезни Хантингтона у людей могут возникать до завершения мейоза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (15): 8834–8838. Бибкод : 2003PNAS..100.8834Y . дои : 10.1073/pnas.1331390100 . ISSN   0027-8424 . ПМК   166399 . ПМИД   12857955 .
  64. ^ Коэфед, П.; Хашолт, Л.; Фенгер, К.; Нильсен, Дж. Э.; Эйберг, Х.; Бушард, К.; Соренсен, SA (ноябрь 1998 г.). «Митотическая и мейотическая нестабильность тринуклеотидного повтора CAG при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа» . Генетика человека . 103 (5): 564–569. дои : 10.1007/s004390050870 . ISSN   0340-6717 . ПМИД   9860298 . S2CID   20659803 .
  65. ^ Кайтор, доктор медицины; Беррайт, EN; Дувик, Луизиана; Зогби, HY; Орр, ХТ (ноябрь 1997 г.). «Повышение нестабильности тринуклеотидных повторов с возрастом матери» . Молекулярная генетика человека . 6 (12): 2135–2139. дои : 10.1093/hmg/6.12.2135 . ISSN   0964-6906 . ПМИД   9328478 .
  66. ^ Jump up to: а б Гонсалес-Алегри, Педро (01 октября 2019 г.). «Последние достижения в молекулярной терапии неврологических заболеваний: нарушения триплетных повторов» . Молекулярная генетика человека . 28 (R1): R80–R87. дои : 10.1093/hmg/ddz138 . ISSN   0964-6906 . ПМК   6796999 . ПМИД   31227833 .
  67. ^ Jump up to: а б с Бамкрот, Дэвид; Манохаран, Мутиа; Котелянский, Виктор; Сах, Дина, Вайоминг (декабрь 2006 г.). «РНКи-терапия: потенциальный новый класс фармацевтических препаратов» . Химическая биология природы . 2 (12): 711–719. дои : 10.1038/nchembio839 . ISSN   1552-4469 . ПМК   7097247 . ПМИД   17108989 .
  68. ^ Jump up to: а б Огард, Ларс; Росси, Джон Дж. (30 марта 2007 г.). «РНКи-терапия: принципы, перспективы и проблемы» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 59 (2–3): 75–86. дои : 10.1016/j.addr.2007.03.005 . ISSN   0169-409X . ЧВК   1978219 . ПМИД   17449137 .
  69. ^ Ринальди, Карло; Вуд, Мэтью Дж. А. (январь 2018 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды: следующий рубеж в лечении неврологических расстройств» . Обзоры природы Неврология . 14 (1): 9–21. дои : 10.1038/nrneurol.2017.148 . ISSN   1759-4766 . ПМИД   29192260 . S2CID   28579577 .
  70. ^ Jump up to: а б Ди Фуско, Давиде; Диналло, Винченцо; Марафини, Ирен; Фиглюцци, Мишель М.; Романо, Барбара; Монтелеоне, Джованни (2019). «Антисмысловой олигонуклеотид: основные концепции и терапевтическое применение при воспалительных заболеваниях кишечника» . Границы в фармакологии . 10 :305. дои : 10.3389/fphar.2019.00305 . ISSN   1663-9812 . ПМК   6450224 . ПМИД   30983999 .
  71. ^ Верма, Ашок (2018). «Последние достижения в терапии антисмысловыми олигонуклеотидами при генетических нервно-мышечных заболеваниях» . Анналы Индийской академии неврологии . 21 (1): 3–8. дои : 10.4103/aian.AIAN_298_17 . ISSN   0972-2327 . ПМК   5909143 . ПМИД   29720791 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Trinucleotide_repeat_expansion&oldid=1225861061"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 70bc428b4718e121cae4b6d76a447a7a__1716774840
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/70/7a/70bc428b4718e121cae4b6d76a447a7a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Trinucleotide repeat expansion - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)