Неправильное распаривание выскользнувшей пряди
Неправильное спаривание цепи ( SSM , также известное как проскальзывание репликации ) – это мутационный процесс, который происходит во время репликации ДНК . Он включает денатурацию и смещение цепей ДНК , что приводит к неправильному спариванию комплементарных оснований. Неправильное спаривание цепей является одним из объяснений происхождения и эволюции повторяющихся последовательностей ДНК . [1]
Это форма мутации , которая приводит к расширению или иногда сокращению тринуклеотидов или динуклеотидов во время репликации ДНК . [2] последовательность повторяющихся нуклеотидов ( тандемные повторы Событие проскальзывания обычно происходит, когда в месте репликации обнаруживается ). Тандемные повторы представляют собой нестабильные участки генома, в которых могут происходить частые вставки и делеции нуклеотидов, приводящие к перестройкам генома. [3] ДНК-полимераза , основной фермент, катализирующий полимеризацию свободных дезоксирибонуклеотидов во вновь образующуюся цепь ДНК, играет значительную роль в возникновении этой мутации. Когда ДНК-полимераза встречает прямой повтор, она может подвергнуться проскальзыванию репликации. [4]
Проскальзывание цепи также может происходить на этапе синтеза ДНК в процессах репарации ДНК . В последовательностях тринуклеотидных повторов ДНК восстановление повреждений ДНК с помощью процессов гомологичной рекомбинации , негомологичного соединения концов , восстановления несоответствия ДНК или восстановления вырезания оснований может включать в себя неправильное спаривание цепей, приводящее к расширению тринуклеотидных повторов после завершения восстановления. [5]
Также было показано, что неправильное спаривание выскользнувших нитей действует как механизм фазового изменения у некоторых бактерий. [6]
Этапы
[ редактировать ]Проскальзывание происходит через пять основных стадий:
- На первом этапе ДНК-полимераза встречает прямой повтор в процессе репликации.
- Полимеразный комплекс приостанавливает репликацию и временно высвобождается из цепи матрицы.
- Вновь синтезированная цепь затем отделяется от цепи матрицы и соединяется с другим прямым повтором, расположенным выше.
- ДНК-полимераза восстанавливает свое положение на цепи матрицы и возобновляет нормальную репликацию, но в ходе повторной сборки полимеразный комплекс возвращается и повторяет вставку дезоксирибонуклеотидов, которые были добавлены ранее. Это приводит к тому, что некоторые повторы, обнаруженные в цепи матрицы, дважды реплицируются в дочернюю цепь. Это расширяет область репликации за счет новых вставленных нуклеотидов. Матрица и дочерняя цепь больше не могут правильно соединяться. [4]
- Белки эксцизионной репарации нуклеотидов мобилизуются в этой области, где одним вероятным результатом является увеличение количества нуклеотидов в матричной цепи, а другим - отсутствие нуклеотидов. Хотя сокращение тринуклеотидов возможно, экспансия тринуклеотидов происходит чаще. [2]
Эффекты
[ редактировать ]Тандемные повторы (основное влияние на репликацию со скольжением) можно обнаружить в кодирующих и некодирующих областях. Если эти повторы обнаружены в кодирующих областях, то изменения в полинуклеотидной последовательности могут привести к образованию аномальных белков у эукариот. Сообщалось, что многие заболевания человека связаны с экспансией тринуклеотидных повторов, включая болезнь Хантингтона . [7] Ген HD [8] обнаружен во всех геномах человека. В случае возникновения события проскальзывания может произойти значительное расширение тандемных повторов гена HD. [8] У человека, не страдающего болезнью Хантингтона, в локусе HD будет от 6 до 35 тандемных повторов. Однако у пораженного человека будет присутствовать от 36 до 121 повтора. [7] Расширение локуса HD приводит к дисфункции белка, что приводит к болезни Хантингтона.
Ассоциации заболеваний
[ редактировать ]Болезнь Гентингтона обычно прогрессирует и приводит к двигательным, когнитивным и психическим расстройствам. Эти расстройства могут серьезно повлиять на повседневную деятельность человека, затрудняя правильное общение и самостоятельные действия. [9] Проскальзывание репликации может также привести к другим нейродегенеративным заболеваниям у человека. К ним относятся спинальная и бульбарная мышечная атрофия (экспансия тринуклеотидов в гене AR), зубно-паллидолуизовая атрофия (экспансия тринуклеотидов в гене DRPLA), спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (экспансия тринуклеотидов в гене SCA1), болезнь Мачадо-Джозефа (экспансия тринуклеотидов в гене SCA1). ген SCA3), миотоническая дистрофия (тринуклеотидная экспансия в гене DMPK) и атаксия Фридрейха (тринуклеотидная экспансия в гене X25). [7] Следовательно, проскальзывание репликации приводит к некоторой форме экспансии тринуклеотидов, что приводит к серьезным изменениям в структуре белка.
Самоускорение
[ редактировать ]События SSM могут привести как к вставке, так и к удалению. Считается, что вставки являются самоускоряющимися: по мере увеличения длины повторов увеличивается вероятность последующих событий неправильного спаривания. Инсерции могут расширять простые тандемные повторы на одну или несколько единиц. В длинных повторах расширения могут включать две или более единиц. Например, вставка одной повторяющейся единицы в GAGAGA расширяет последовательность до GAGAGAGA, тогда как вставка двух повторяющихся единиц в [GA] 6 приведет к образованию [GA] 8 . Области генома с высокой долей повторяющихся последовательностей ДНК ( тандемные повторы , микросателлиты ) склонны к проскальзыванию цепей во время репликации ДНК и репарации ДНК .
Расширение тринуклеотидных повторов является причиной ряда заболеваний человека, включая синдром ломкой Х-хромосомы , болезнь Хантингтона , несколько спиноцеребеллярных атаксий , миотоническую дистрофию и атаксию Фридриха . [5]
Эволюция разнообразных соседних повторов
[ редактировать ]Считается , что сочетание событий SSM с точечной мутацией объясняет эволюцию более сложных повторяющихся единиц. Мутации, сопровождаемые экспансией, могут привести к образованию новых типов соседних коротких тандемных повторяющихся единиц. Например, трансверсия может изменить простой двухосновной повтор [GA] 10 на [GA] 4 GATA[GA] 2 . Затем это можно было бы расширить до [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 двумя последующими событиями SSM. Простые повторяющиеся последовательности ДНК, содержащие множество соседних коротких тандемных повторов, обычно наблюдаются в некодирующих белок областях эукариот геномов .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Левинсон Г., Гутман Г.А. (май 1987 г.). «Неправильное спаривание выскользнувшей цепи: основной механизм эволюции последовательности ДНК» . Мол. Биол. Эвол . 4 (3): 203–21. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040442 . ПМИД 3328815 .
- ^ Jump up to: а б Хартл Л.Д. и Руволо М., 2012, Генетический анализ генов и геномов, Jones & Bartlett Learning, Берлингтон, стр. 529
- ^ Ловетт, ST; Драпкин, ПТ; Сутера, Вирджиния младший; Глюкман-Пескинд, Ти Джей (1993). «Механизм обмена сестринских цепей для независимой от RecA делеции повторяющихся последовательностей ДНК в Escherichia coli» . Генетика . 135 (3): 631–642. дои : 10.1093/генетика/135.3.631 . ПМК 1205708 . ПМИД 8293969 .
- ^ Jump up to: а б Вигера, Э; Канселл, Д; Эрлих, С.Д. (2001). «Проскальзывание репликации включает в себя остановку и диссоциацию ДНК-полимеразы» . Журнал ЭМБО . 20 (10): 2587–2595. дои : 10.1093/emboj/20.10.2587 . ПМК 125466 . ПМИД 11350948 .
- ^ Jump up to: а б Усдин К., House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторяющаяся нестабильность во время восстановления ДНК: данные модельных систем» . Крит. Преподобный Биохим. Мол. Биол . 50 (2): 142–67. дои : 10.3109/10409238.2014.999192 . ПМЦ 4454471 . ПМИД 25608779 .
- ^ Торрес-Круз Дж., ван дер Вауде М.В. (декабрь 2003 г.). «Неправильное спаривание выскользнувших цепей может функционировать как механизм фазовых изменений в Escherichia coli» . Дж. Бактериол . 185 (23): 6990–4. дои : 10.1128/jb.185.23.6990-6994.2003 . ПМЦ 262711 . ПМИД 14617664 .
- ^ Jump up to: а б с Браун ТА. Геномы. 2-е издание. Оксфорд: Вили-Лисс; 2002. Глава 14, Мутация, репарация и рекомбинация. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21114/ По состоянию на 3 ноября 2012 г.
- ^ Jump up to: а б Петрушка Дж., Хартенстайн М.Дж., Гудман М.Ф. (февраль 1998 г.). «Анализ проскальзывания цепи в расширениях ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG/CTG, связанных с нейродегенеративными заболеваниями» . Ж. Биол. Хим . 273 (9): 5204–10. дои : 10.1074/jbc.273.9.5204 . ПМИД 9478975 .
- ^ «Этапы HD» . Архивировано из оригинала 1 ноября 2013 г. Проверено 30 октября 2013 г. Болезнь Хантингтона
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Левинсон, Джин (2020). Переосмысление эволюции: революция, которая скрывается на виду . Всемирная научная. ISBN 9781786347268 .