Ожидание (генетика)
В генетике — это явление, при котором по мере того , ожидание как генетическое заболевание передается следующему поколению, симптомы генетического нарушения становятся очевидными в более раннем возрасте с каждым поколением . В большинстве случаев также отмечается усиление выраженности симптомов. Ожидание часто встречается при нарушениях тринуклеотидных повторов , таких как болезнь Хантингтона и миотоническая дистрофия , при которых происходит динамическая мутация в ДНК. Все эти заболевания имеют неврологические симптомы. До понимания генетического механизма предвкушения обсуждалось, является ли предвкушение истинным биологическим феноменом или более ранний возраст постановки диагноза связан с повышенной осведомленностью о симптомах заболевания в семье.
Тринуклеотидные повторы и экспансия
[ редактировать ]Тринуклеотидные повторы обнаруживаются в ряде локусов генома человека . Они были обнаружены в интронах , экзонах и 5'- или 3'-UTR . Они состоят из структуры из трех нуклеотидов (например, CGG), которая повторяется несколько раз. Во время мейоза нестабильные повторы могут подвергаться тройному расширению (см. следующий раздел); при этом образующиеся половые клетки имеют большее количество повторов, чем обнаружено в соматических тканях. [ нужна ссылка ]
Механизм расширения триплетных повторов недостаточно изучен. Одна из гипотез заключается в том, что увеличение числа повторов влияет на общую форму ДНК , что может влиять на ее взаимодействие с ДНК-полимеразой и, следовательно, на экспрессию гена. [ нужна ссылка ]
Механизмы заболевания
[ редактировать ]Для многих локусов экспансия тринуклеотидов безвредна. [ нужна ссылка ] но в некоторых районах расширение имеет пагубные последствия, вызывающие симптомы. Когда тринуклеотидный повтор присутствует в кодирующей белок области, расширение повтора приводит к образованию мутантного белка с усилением функции . Так обстоит дело с болезнью Хантингтона , при которой тринуклеотидный повтор кодирует длинный участок остатков глутамина. Когда повтор присутствует в нетранслируемой области, он может влиять на , в экспрессию гена котором обнаружен повтор (например, хрупкий X ) или многих генов посредством доминантного негативного эффекта (например, миотоническая дистрофия ). [ нужна ссылка ]
Чтобы оказать вредный эффект, количество повторов должно пересечь определенный порог. Например, у нормальных людей имеется от 5 до 30 повторов CTG в 3'-UTR DMPK , гена, который изменяется при миотонической дистрофии . Если количество повторов составляет от 50 до 100, у человека наблюдается лишь легкая степень поражения – возможно, у него только катаракта. Однако мейотическая нестабильность может привести к динамической мутации , которая увеличивает количество повторов у потомства, наследующего мутантный аллель. Как только число копий превысит 100, заболевание проявится в более раннем возрасте (хотя человек все равно достигнет зрелого возраста, прежде чем симптомы станут очевидными), и симптомы будут более серьезными, включая электрическую миотонию . По мере того, как число превышает 400, симптомы проявляются в детстве или младенчестве. [ нужна ссылка ]
Примеры заболеваний, свидетельствующих о предвкушении
[ редактировать ]К заболеваниям, вызывающим ожидание, относятся:
- Аутосомно-доминантный
- Несколько спиноцеребеллярных атаксий
- Болезнь Хантингтона – CAG
- Миотоническая дистрофия – КТГ
- Врожденный дискератоз – TTAGGG (последовательность теломерных повторов) [1]
- Аутосомно-рецессивный
- Атаксия Фридрейха – ГАА (Примечание: атаксия Фридрейха обычно не проявляется ожиданием, поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание. [2] )
- X-связанный
- Синдром ломкой Х-клетки – CGG
- Без типа выражения
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Арманиос М., Чен Дж.Л., Чанг Ю.П., Бродский Р.А., Хокинс А., Гриффин К.А., Эшлиман Дж.Р., Коэн А.Р., Чакраварти А., Хамош А., Грейдер К.В. (2005). «Гаплонедостаточность обратной транскриптазы теломеразы приводит к предвосхищению врожденного аутосомно-доминантного дискератоза» . Proc Natl Acad Sci США . 102 (44): 15960–4. Бибкод : 2005PNAS..10215960A . дои : 10.1073/pnas.0508124102 . ПМЦ 1276104 . ПМИД 16247010 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Текст ссылки , Книжная полка NCBI: Фридрейх Атаксия.
- ^ Полито, Дж. М.; Менделов, А.И.; Харрис, ML; Бэйлесс, ТМ; Чайлдс, Бартон; Рис, Р.К. (23 марта 1996 г.). «Предварительные данные о генетическом предвидении болезни Крона» . Ланцет . 347 (9004): 798–800. дои : 10.1016/S0140-6736(96)90870-3 . ПМИД 8622336 . S2CID 21921598 .
- ^ Фреско, Я; М Соя; В Хамурюдан; С Юрдакул; Ш Явуз; З Тюмерд; Х. Язычи (1998). «Генетическое ожидание при синдроме Бехчета» . Энн Реум Дис . 57 (1): 45–48. дои : 10.1136/ard.57.1.45 . ПМЦ 1752455 . ПМИД 9536823 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Генетика + ожидание в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)