Врожденный дискератоз
| Врожденный дискератоз | |
|---|---|
| Другие имена | синдром Цинссера-Коула-Энгмана , [1] [2] : 570 |
 | |
| Врожденный дискератоз наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Врожденный дискератоз ( ВКС ), также известный как синдром Цинссера-Энгмана-Коула , представляет собой редкое прогрессирующее врожденное заболевание с весьма вариабельным фенотипом . [3] Это заболевание классически определялось триадой аномальной пигментации кожи, дистрофии ногтей и лейкоплакии полости рта слизистой оболочки , а также МДС/ОМЛ, но эти компоненты встречаются не всегда. [3] ДКС характеризуется короткими теломерами . Некоторые проявления напоминают преждевременное старение (похоже на прогерию ), а особенностью могут быть когнитивные нарушения. Заболевание первоначально поражает в основном кожу , но основным последствием является прогрессирующая недостаточность костного мозга , которая встречается более чем в 80% случаев, вызывая раннюю смертность. [3]
Презентация
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( апрель 2024 г. ) |
ДКС может характеризоваться кожной пигментацией, преждевременным поседением, дистрофией ногтей у , лейкоплакией слизистой оболочки полости рта, постоянным слезотечением вследствие атрезии , слезных путей нередко тромбоцитопенией , анемией , атрофией яичек мужчин-носителей, предрасположенностью к раку . [4] [5] Многие из этих симптомов характерны для пожилых людей , а у тех, кто является носителем более серьезных форм заболевания, продолжительность жизни часто значительно сокращается. Кроме того, с этим синдромом связаны нарушения печени, узловая регенеративная гипоплазия печени, хотя и редко, но это одно из многих проявлений заболеваний печени, которые могут вызывать короткие теломеры. [6]
Предрасположенность к раку
[ редактировать ]Восприимчивость к раку кажется нелогичной, поскольку во многих известных видах рака реактивация теломеразы на самом деле является необходимым шагом для злокачественного новообразования развития (см. теломеры ). Из заболевания, при котором поражается теломераза, не следует, что рак станет осложнением. Авторы отмечают парадоксальную природу предрасположенности к раку у лиц, у которых, по-видимому, отсутствует один из необходимых компонентов для формирования рака. Это мысль [7] что без функциональной теломеразы хромосомы, скорее всего, будут соединяться друг с другом на своих концах посредством негомологичного пути соединения концов. Если это окажется достаточно частым явлением, возможно злокачественное новообразование даже без присутствия теломеразы. Миелодиспластический синдром связан с этим синдромом, обычно проявляющимся в виде гипопластического костного мозга, который может напоминать апластическую анемию, но может быть дифференцирован с дисплазией> 10% в пораженных клеточных линиях, хотя иногда это невозможно из-за наблюдаемого гипопластического костного мозга, уменьшающего количество клеток крови. генетические клоны обычно отсутствуют при гипопластическом миелодиспластическом заболевании, связанном с врожденным дискератозом.
Генетика
[ редактировать ]Из компонентов теломеразного компонента РНК (TERC) одним из ключевых является бокс-домен H/ACA . Этот домен H/ACA отвечает за созревание и стабильность TERC и, следовательно, теломеразы в целом. Рибонуклеопротеин содержит H/ACA млекопитающих четыре белковые субъединицы: дискерин, Gar1, Nop10 и Nhp2. Мутации в Nop10, [8] № 2 [9] и дискерин1 [10] Было показано, что все они приводят к симптомам, подобным DKC.
X-связанный
[ редактировать ]Наиболее охарактеризованная форма врожденного дискератоза является результатом одной или нескольких мутаций в длинном плече Х-хромосомы гена DKC1. [7] [10] Это приводит к Х-сцепленной рецессивной форме заболевания, при которой основным поражаемым белком является дискерин. Из пяти мутаций, описанных Хейссом и его коллегами в журнале Nature Genetics , [10] четыре были однонуклеотидными полиморфизмами, все приводившими к замене высококонсервативных аминокислот . Одним из случаев была делеция в рамке считывания, приводящая к потере лейцина остатка , также консервативного у млекопитающих. В трёх случаях затронутые специфические аминокислоты ( фенилаланин , пролин , глицин ) обнаруживаются в том же локусе у человека, что и у дрожжей ( S. Cerevisiae ) и коричневой крысы ( R. Norvegicus ). [10] Это устанавливает сохранение последовательности и важность дискерина внутри эукариот. Природа дискерина у большинства видов заключается в том, что он катализирует посттранскрипционное псевдоуридилирование специфических уридинов , обнаруженных в некодирующих РНК, таких как рибосомальная РНК (рРНК). Действительно известно, что Cbf5, дрожжевой аналог человеческого дискерина, связан с процессингом и созреванием рРНК. [7] У человека эту роль можно отнести дискерину. [10] Таким образом, Х-сцепленная форма этого заболевания может привести к специфическим проблемам, связанным с дисфункцией РНК и, возможно, к более серьезному фенотипу. У позвоночных, в отличие от одноклеточных эукариот, дискерин является ключевым компонентом теломеразного компонента РНК (TERC) в форме мотива H/ACA. [11] Эта X-сцепленная разновидность, как и мутации Nop10 и Nhp2, демонстрирует укороченные теломеры в результате более низких концентраций TERC. [12]
Аутосомно-доминантный
[ редактировать ]3 гена: TERC, TERT, TINF2.Доказательств, подтверждающих важность домена H/ACA в теломеразе человека, имеется множество. Хотя бы одно исследование [13] показали, что эти мутации влияют на активность теломеразы, отрицательно влияя на сборку пре-РНП и созревание теломеразной РНК человека. Тем не менее, мутации, которые непосредственно влияют на компоненты теломеразной РНК, предположительно существуют и также должны вызывать преждевременное старение или DKC-подобные симптомы. Действительно, три семьи с мутациями человеческого гена TERC были изучены с интригующими результатами. [7] В двух из этих семей присутствовали два специфичных для семейства однонуклеотидных полиморфизмов, в то время как в другом сохранялась крупномасштабная делеция (821 пара оснований ДНК) на хромосоме 3 , которая включает 74 основания, кодирующих участок домена H/ACA. . Эти три различные мутации приводят к легкой форме врожденного дискератоза, которая однозначно следует аутосомно-доминантному типу наследования. Для этого заболевания по-прежнему характерны преждевременное поседение, ранняя потеря зубов, предрасположенность к раку кожи, а также укорочение длины теломер. [14]
Аутосомно-рецессивный
[ редактировать ]6 генов:Истинный фенотип людей с DKC может зависеть от того, какой белок подвергся мутации. Одна документированная аутосомно-рецессивная мутация. [8] в семье, носящей DKC, был обнаружен в NOP10. В частности, мутация представляет собой замену основания с цитозина на тимин в высококонсервативной области последовательности NOP10. Эта мутация в хромосоме 15 приводит к замене аминокислоты с аргинина на триптофан . У гомозиготных рецессивных особей симптомы врожденного дискератоза проявляются в полном объеме. По сравнению с нормальными людьми того же возраста, у людей, страдающих ДКС, теломеры гораздо короче. Более того, гетерозиготы, то есть те, у кого есть один нормальный аллель и один, кодирующий заболевание, также имеют относительно укороченные теломеры. Причиной этого было установлено снижение уровня TERC у лиц с мутацией Nop10. Предполагается, что при снижении уровня TERC поддержание теломер, особенно в процессе развития, соответственно пострадает. Это привело бы к описанному укорочению теломер. [8]
Мутации NHP2 по характеристикам аналогичны NOP10. три специфических однонуклеотидных полиморфизма Эти мутации также являются аутосомно-рецессивными, при этом распознаются , которые приводят к врожденному дискератозу. Кроме того, как и NOP10, у людей с этими мутациями NHP2 наблюдается снижение количества компонента теломеразной РНК (TERC), присутствующего в клетке. Опять же, можно предположить, что снижение TERC приводит к аберрантному поддержанию теломер и, следовательно, к укорочению теломер. Гомозиготные рецессивные по мутациям NHP2 действительно имеют более короткие теломеры по сравнению с нормальными людьми того же возраста. [9]
Патофизиология
[ редактировать ]Врожденный дискератоз – нарушение теломер. поддержания [7] главным образом из-за ряда генных мутаций , которые приводят к нарушению функции рибосом, называемому рибосомопатией . В частности, заболевание связано с одной или несколькими мутациями, которые прямо или косвенно влияют на позвоночных компонент теломеразной РНК (TERC). [15]
Теломераза — это обратная транскриптаза , которая поддерживает специфическую повторяющуюся последовательность ДНК — теломеры — во время развития. Теломеры размещаются теломеразой на обоих концах линейных хромосом, чтобы защитить линейную ДНК от общих форм химического повреждения и исправить укорочение концов хромосом , которое происходит во время нормальной репликации ДНК . [16] Это укорочение концов является результатом того, что у эукариотических ДНК-полимераз нет механизма синтеза конечных нуклеотидов , присутствующих на конце «отстающей цепи» двухцепочечной ДНК. ДНК-полимераза может синтезировать новую ДНК только из старой цепи ДНК в направлении 5'→3'. Учитывая, что ДНК имеет две комплементарные цепи, одна цепь должна быть 5’→3’, а другая – 3’→5’. Эта неспособность синтезировать в направлении 3'→5' компенсируется использованием фрагментов Окадзаки , коротких участков ДНК, которые синтезируются 5'→3' из 3'→5' при движении репликационной вилки. Поскольку ДНК-полимераза требует РНК-праймеров для связывания ДНК, чтобы начать репликацию, каждому фрагменту Оказаки, таким образом, предшествует РНК-праймер на синтезируемой цепи. Когда достигается конец хромосомы, на этот нуклеотидный участок помещается последний праймер РНК, и он неизбежно удаляется. К сожалению, после удаления праймера ДНК-полимераза не может синтезировать оставшиеся основания. [16] [17]
Было показано, что у страдающих DKC наблюдается снижение уровня TERC, что неизменно влияет на нормальную функцию теломеразы, которая поддерживает эти теломеры. [7] [8] [10] При снижении уровня TERC соответственно страдает поддержание теломер во время развития. У людей теломераза неактивна в большинстве типов клеток после раннего развития (за исключением крайних случаев, таких как рак). [11] Таким образом, если теломераза не способна эффективно воздействовать на ДНК в начале жизни, хромосомная нестабильность становится серьезной возможностью у людей гораздо раньше, чем можно было бы ожидать. [18]
Исследование показывает, что пролиферативные дефекты в кератиноцитах кожи ДК корректируются за счет экспрессии теломеразной обратной транскриптазы , TERT, или за счет активации эндогенной теломеразы посредством экспрессии папилломавирусом E6/E7 компонента теломеразной РНК , TERC. [19]
Диагностика
[ редактировать ]Поскольку заболевание имеет широкий спектр симптомов из-за поражения нескольких систем организма, диагностическое тестирование зависит от клинических данных у каждого отдельного пациента. Обычно используемые тесты включают общий анализ крови (ОАК), исследование костного мозга, тест длины теломер лейкоцитов (например, Flow FISH), тест функции легких и генетическое тестирование . [20] [21]
Управление
[ редактировать ]Основой лечения врожденного дискератоза является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Наилучший результат достигается при использовании донора-братья или сестры. Краткосрочная терапия на начальных стадиях включает анаболические стероиды [оксиметолон, даназол] или эритропоэтиноподобные гормоны или гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор [филграстим). Все эти методы лечения направлены на борьбу с последствиями недостаточности костного мозга, которые проявляются снижением красного и количество лейкоцитов. Эти лекарства помогают увеличить содержание компонентов в крови и восполнить дефицит, вызванный недостаточностью костного мозга. Врожденный дискератоз в связи с трансплантацией стволовых клеток необходимо очень осторожно лечить с помощью облучения/химиотерапии низкой интенсивности, чтобы избежать потенциально катастрофических последствий реакции «хозяин против трансплантата» и токсичности для других органов, пораженных короткими теломерами, что делает их очень чувствительными к любому излучению, особенно легким. и печень. [22]
Прогноз
[ редактировать ]DC ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни, но многие доживают как минимум до 60 лет. [23] Основная причина смертности этих больных связана с недостаточностью костного мозга. Почти у 80% больных врожденным дискератозом развивается недостаточность костного мозга. [24]
Исследовать
[ редактировать ]Недавние исследования использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для изучения механизмов заболевания у людей и обнаружили, что перепрограммирование соматических клеток восстанавливает удлинение теломер в клетках врожденного дискератоза (DKC), несмотря на генетические повреждения, влияющие на теломеразу. Перепрограммированные клетки DKC смогли преодолеть критическое ограничение уровней TERC и восстановить функцию (поддержание теломер и самообновление). Терапевтически методы, направленные на увеличение экспрессии TERC, могут оказаться полезными при ДКК. [25]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 305000
- ^ Джеймс В., Бергер Т., Элстон Д. (2005). Кожные заболевания Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. ISBN 0-7216-2921-0 . .
- ^ Jump up to: а б с Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 127550
- ^ Кирван М., Докал I (апрель 2009 г.). «Врожденный дискератоз, стволовые клетки и теломеры» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1792 (4): 371–379. дои : 10.1016/j.bbadis.2009.01.010 . ПМК 2686081 . ПМИД 19419704 .
- ^ Докал И., Туммала Х., Вуллиами Т. (август 2022 г.). «Наследственная недостаточность костного мозга у педиатрических больных» . Кровь . 140 (6): 556–570. дои : 10.1182/blood.2020006481 . ПМЦ 9373017 . ПМИД 35605178 .
- ^ Питерс Джей-Джей (1988). «Модуль № 4: Гериатрические синдромы» (PDF) . Учебная программа по гериатрии, паллиативной помощи и межпрофессиональной командной работе . 4 : 27. Архивировано (PDF) из оригинала 22 декабря 2016 г. Получено 20 августа 2022 г. - через сеть здравоохранения Нью-Йорка и Нью-Джерси, штат Вирджиния.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Вуллиами Т., Маррон А., Голдман Ф., Дирлав А., Бесслер М., Мейсон П.Дж. и др. (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирует при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе». Природа . 413 (6854): 432–435. Бибкод : 2001Natur.413..432V . дои : 10.1038/35096585 . ПМИД 11574891 . S2CID 4348062 .
- ^ Jump up to: а б с д Уолн А.Дж., Вуллиами Т., Маррон А., Бесвик Р., Кирван М., Масунари Ю. и др. (июль 2007 г.). «Генетическая гетерогенность при аутосомно-рецессивном врожденном дискератозе с одним подтипом из-за мутаций в связанном с теломеразой белке NOP10» . Молекулярная генетика человека . 16 (13): 1619–1629. дои : 10.1093/hmg/ddm111 . ПМЦ 2882227 . ПМИД 17507419 .
- ^ Jump up to: а б Вуллиами Т., Бесвик Р., Кирван М., Маррон А., Дигвид М., Уолн А. и др. (июнь 2008 г.). «Мутации в теломеразном компоненте NHP2 вызывают синдром преждевременного старения врожденный дискератоз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (23): 8073–8078. дои : 10.1073/pnas.0800042105 . ПМЦ 2430361 . ПМИД 18523010 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Хейсс Н.С., Найт С.В., Вуллиами Т.Дж., Клаук С.М., Виманн С., Мейсон П.Дж. и др. (май 1998 г.). «Врожденный Х-сцепленный дискератоз вызван мутациями высококонсервативного гена с предполагаемыми ядрышковыми функциями». Природная генетика . 19 (1): 32–38. дои : 10.1038/ng0598-32 . ПМИД 9590285 . S2CID 205342127 .
- ^ Jump up to: а б Вонг Дж. М., Коллинз К. (октябрь 2006 г.). «Уровень теломеразной РНК ограничивает поддержание теломер при Х-сцепленном врожденном дискератозе» . Гены и развитие . 20 (20): 2848–2858. дои : 10.1101/gad.1476206 . ПМК 1619937 . ПМИД 17015423 .
- ^ Вонг Дж. М., Коллинз К. (октябрь 2006 г.). «Уровень теломеразной РНК ограничивает поддержание теломер при Х-сцепленном врожденном дискератозе» . Гены и развитие . 20 (20): 2848–2858. дои : 10.1101/gad.1476206 . ПМК 1619937 . ПМИД 17015423 .
- ^ Трэхан С., Дракон F (февраль 2009 г.). «Мутации врожденного дискератоза в домене H/ACA теломеразной РНК человека влияют на ее сборку в пре-РНП» . РНК . 15 (2): 235–243. дои : 10.1261/rna.1354009 . ПМК 2648702 . ПМИД 19095616 .
- ^ Кирван М., Докал I (апрель 2009 г.). «Врожденный дискератоз, стволовые клетки и теломеры» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1792 (4): 371–379. дои : 10.1016/j.bbadis.2009.01.010 . ПМК 2686081 . ПМИД 19419704 .
- ^ Доргалеле С., Нагипур К., Хаджимохаммади З., Даставиз Ф., Оладнаби М. (февраль 2022 г.). «Молекулярное понимание врожденного дискератоза: дефекты гомеостаза длины теломер» . Журнал клинических и трансляционных исследований . 8 (1): 20–30. ПМЦ 8791241 . ПМИД 35097237 .
- ^ Jump up to: а б Грейдер CW (май 1996 г.). «Регуляция длины теломер». Ежегодный обзор биохимии . 65 : 337–365. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.002005 . ПМИД 8811183 . S2CID 45169518 .
- ^ Уотсон Дж.Д., Бейкер Т.А., Белл С.П., Ганн А., Левин М., Лосик Р.М. (2004). Молекулярная биология гена (5-е изд.). Сан-Франциско: Пирсон/Бенджамин Каммингс. OCLC 1256524135 .
- ^ Сарек Г., Маржец П., Маргалеф П., Бултон С.Дж. (ноябрь 2015 г.). «Молекулярные основы дисфункции теломер при генетических заболеваниях человека». Структурная и молекулярная биология природы . 22 (11): 867–874. дои : 10.1038/nsmb.3093 . ПМИД 26581521 . S2CID 205523942 .
- ^ Гуррон Ф.А., Робертсон М.М., Херриг А.К., Лансдорп П.М., Гольдман Ф.Д., Клингельхуц А.Дж. (март 2010 г.). «Пролиферативные дефекты в кератиноцитах кожи врожденного дискератоза корректируются путем экспрессии обратной транскриптазы теломеразы, TERT, или путем активации эндогенной теломеразы посредством экспрессии папилломавируса E6/E7 или компонента теломеразной РНК, TERC» . Экспериментальная дерматология . 19 (3): 279–288. дои : 10.1111/j.1600-0625.2009.00916.x . ПМЦ 2852488 . ПМИД 19558498 .
- ^ Фернандес Гарсия М.С., Теруя-Фельдштейн Дж. (21 августа 2014 г.). «Диагностика и лечение врожденного дискератоза: обзор» . Журнал медицины крови . 5 : 157–167. дои : 10.2147/JBM.S47437 . ПМК 4145822 . ПМИД 25170286 .
- ^ Сэвидж С.А., Нивиш М.Р. (21 ноября 2019 г.). «Врожденный дискератоз и связанные с ним нарушения биологии теломер» . В Адаме М.П., Ардингере Х.Х., Пагоне Р.А., Уоллесе С.Е. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301779 . Проверено 27 декабря 2020 г.
- ^ Фьоредда Ф., Якобелли С., Кортхоф Э.Т., Кнол С., ван Бизен А., Брестерс Д. и др. (октябрь 2018 г.). «Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при врожденном дискератозе» . Британский журнал гематологии . 183 (1): 110–118. дои : 10.1111/bjh.15495 . ПМИД 29984823 . S2CID 51602130 .
- ^ Альтер Б.П., Розенберг П.С., Гири Н., Baerlocher GM, Lansdorp PM, Savage SA (март 2012 г.). «Длина теломер связана с тяжестью заболевания и снижается с возрастом при врожденном дискератозе» . Гематологическая . 97 (3): 353–359. дои : 10.3324/haematol.2011.055269 . ПМЦ 3291588 . ПМИД 22058220 .
- ^ Докаль I (10 декабря 2011 г.). «Врожденный дискератоз». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2011 (1): 480–486. doi : 10.1182/asheducation-2011.1.480 . ПМИД 22160078 .
- ^ Агарвал С., Ло Й.Х., Маклафлин Э.М., Хуанг Дж., Парк И.Х., Миллер Дж.Д. и др. (март 2010 г.). «Удлинение теломер в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках пациентов с врожденным дискератозом» . Природа . 464 (7286): 292–296. Бибкод : 2010Natur.464..292A . дои : 10.1038/nature08792 . ПМК 3058620 . ПМИД 20164838 .