синдром Костелло
| синдром Костелло | |
|---|---|
| Другие имена | Лицево-кожно-скелетный синдром |
 | |
| Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу. | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Костелло , также называемый лицевого-кожно-скелетным синдромом или синдромом FCS , представляет собой редкое генетическое заболевание , поражающее многие части тела. Он характеризуется задержкой развития и умственными отклонениями , характерными чертами лица, необычайно гибкими суставами и рыхлыми складками лишней кожи, особенно на кистях и стопах. [ 1 ] : 571 Часто встречаются нарушения со стороны сердца , в том числе очень учащенное сердцебиение ( тахикардия ), структурные пороки сердца и разрастание сердечной мышцы ( гипертрофическая кардиомиопатия ). Младенцы с синдромом Костелло могут быть крупными при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и испытывают трудности с кормлением. В более позднем возрасте люди с этим заболеванием имеют относительно низкий рост , и у многих из них снижается уровень гормонов роста . Это РАСопатия . [ нужна ссылка ]
Начиная с раннего детства, люди со специфическими мутациями варианта гена синдрома Костелло имеют повышенный риск развития определенных раковых и нераковых опухолей. Небольшие наросты, называемые папилломами, являются наиболее распространенными нераковыми опухолями, наблюдаемыми при этом заболевании. Обычно они развиваются вокруг носа и рта. Наиболее частой раковой опухолью, связанной с синдромом Костелло, является опухоль мягких тканей, называемая рабдомиосаркомой . У детей и подростков с этим заболеванием также сообщалось о других видах рака, включая опухоль, возникающую в развивающихся нервных клетках ( нейробластома ) и форму рака мочевого пузыря ( переходноклеточная карцинома ).
Синдром Костелло был открыт Джеком Костелло, новозеландским педиатром, в 1977 году. [ 2 ] [ 3 ] Ему приписывают первое сообщение об этом синдроме в Австралийском педиатрическом журнале, том 13, № 2, в 1977 году. [ 4 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Это состояние характеризуется задержкой развития и умственной отсталостью, рыхлыми складками кожи (особенно заметными на руках и ногах), необычайно подвижными суставами и характерными чертами лица, включая большой рот с полными губами. Другие также включают аномалии сердца. Младенцы, рожденные с этим заболеванием, могут быть крупными при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и испытывают трудности с кормлением. В более позднем возрасте люди с этим заболеванием имеют относительно низкий рост, и у многих из них снижается уровень гормонов роста.
Генетика
[ редактировать ]Синдром Костелло вызывается любой из по меньшей мере пяти различных мутаций гена HRAS на хромосоме 11 . Этот ген дает инструкции по созданию белка H-Ras, который помогает контролировать клеток рост и деление . Мутации, вызывающие синдром Костелло, приводят к выработке белка H-Ras, который постоянно активен. Вместо того, чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне клетки, сверхактивный белок заставляет клетки постоянно расти и делиться. Это неконтролируемое деление клеток может предрасполагать пострадавших к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей. Остается неясным, как мутации HRAS вызывают другие особенности синдрома Костелло, но многие признаки и симптомы могут быть результатом избыточного роста клеток и аномального клеточного деления. [ нужна ссылка ]
HRAS — это протоонкоген , соматические мутации которого у здоровых людей могут способствовать развитию рака. В то время как дети с синдромом Костелло обычно имеют мутацию HRAS в каждой клетке своего тела, у здорового человека с опухолью, частично вызванной мутацией HRAS, будет только мутантный HRAS внутри опухоли. Тест на мутацию в раковых опухолях также можно использовать для проверки детей на синдром Костелло. [ нужна ссылка ]
Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. Почти все случаи возникли в результате новых мутаций и наблюдаются у людей, в семье которых не было случаев заболевания. Это состояние встречается редко; по состоянию на 20 апреля 2007 г. во всем мире зарегистрировано от 200 до 300 случаев. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Врачам может быть сложно сразу клинически диагностировать синдром Костелло, поскольку существуют схожие состояния, напоминающие этот синдром. Врач начнет с оценки роста ребенка, размера головы и веса при рождении. [ нужна ссылка ]
Полногеномное тестирование ДНК и экзома следующего поколения является основным инструментом диагностики синдрома Костелло. [ нужна ссылка ]
Лечение
[ редактировать ]На Американского общества генетики человека собрании в 2005 году Фрэнсис Коллинз выступил с докладом о методе лечения, который он разработал для детей, больных прогерией . Он обсудил, как ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) влияют на H-Ras. После его презентации члены Семейной сети синдрома Костелло обсудили возможность помощи FTI детям с синдромом Костелло. Марк Киран, выступавший на 1-м Международном симпозиуме по исследованию синдрома Костелло в 2007 году, согласился с тем, что ИФТ могут помочь детям с синдромом Костелло. Он обсудил с защитниками Костелло то, чему он научился при организации и проведении клинического исследования Прогерии с FTI, чтобы помочь им обдумать следующие шаги. [ нужна ссылка ]
Еще одним препаратом, влияющим на H-Ras, является ловастатин , который планируется использовать для лечения нейрофиброматоза I типа . Когда об этом сообщили в основных новостях, Профессиональный консультативный совет по синдрому Костелло спросили о его использовании при синдроме Костелло. Исследование эффектов ловастатина было связано с Альчино Сильвой , который представил свои выводы на симпозиуме 2007 года. Сильва также считал, что лекарство, которое он изучал, может помочь детям с синдромом Костелло улучшить когнитивные функции. [ нужна ссылка ]
Третье лекарство, которое может помочь детям с синдромом Костелло, — это ингибитор МЕК, который помогает ингибировать путь, ведущий к ядру клетки. [ нужна ссылка ]
Исследовать
[ редактировать ]Испанские исследователи сообщили о развитии мыши Костелло с мутацией G12V в начале 2008 года. [ 5 ] Хотя мутация G12V редко встречается у детей с синдромом Костелло, а у мышей G12V, по-видимому, не развиваются опухоли, как ожидалось, информация о сердце мышиной модели может быть перенесена на человека.
В конце 2008 года итальянские и японские исследователи опубликовали свою разработку рыбки данио Костелло, также с мутацией G12V. [ 6 ] Появление моделей на животных может ускорить определение вариантов лечения.
Исторический
[ редактировать ]О том, что генетические мутации HRAS вызывают синдром Костелло , впервые сообщалось в 2005 году. [ 7 ] Эти мутации, наряду с мутациями, вызывающими кардиофациально-кожный синдром , обнаруженные вскоре после этого, удивили генетиков и изменили способ группировки генетических синдромов. [ нужна ссылка ] До этого генетики искали новые мутации в генах с мутациями, вызывающими синдромы, подобные неизвестному синдрому. [ нужна ссылка ] Например, исследователи изучили наиболее распространенную мутацию синдрома Нунан , PTPN11 , но не обнаружили ничего, связанного с синдромом Костелло или кардиофациально-кожным синдромом. [ нужна ссылка ] Первая мутация, которая теперь идентифицирована как один из аллелей синдрома Костелло , была неожиданно обнаружена, когда японские исследователи использовали ДНК детей с синдромом Костелло в качестве контроля в поисках другого гена Нунан.
Генетики поняли, что синдромы, которые они клинически группировали в соответствии с их признаками и симптомами, были связаны между собой так, как они никогда не осознавали: мутации, вызывающие синдром Костелло, синдром Нунан и кардио-кожные синдромы, связаны между собой клеточными функциями, а не тем, что они включены или включены. близко к гену с известной мутацией. Клеточная функция, которая их связывает, представляет собой общий сигнальный путь , который доставляет информацию извне клетки в ядро. Этот путь называется путем передачи сигнала Ras-MAP-киназы (путь Ras-MAPK). [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . (10-е изд.). Сондерс. ISBN 0-7216-2921-0 .
- ^ «Описание Cs» . Архивировано из оригинала 21 ноября 2010 г. Проверено 29 декабря 2010 г.
- ^ «Открытие предлагает ключ к детским болезням» . Новозеландский Вестник . 24 октября 2003 года . Проверено 26 сентября 2011 г.
- ^ Костелло Дж. М. (июнь 1977 г.). «Новый синдром: психическая отсталость и папилломы носа». Ауст Педиатр Дж . 13 (2): 114–8. дои : 10.1111/j.1440-1754.1977.tb01135.x . ПМИД 907573 . S2CID 24745057 .
- ^ Шумахер, А.; Герра, К.; Созо, В.; Каньямеро, М.; Бустело, X.; Барбацид, М. (2008). «Мышиная модель синдрома Костелло демонстрирует гипертоническое состояние, опосредованное Ang II» (PDF) . Журнал клинических исследований . 118 (6): 2169–2179. дои : 10.1172/JCI34385 . ПМЦ 2381749 . ПМИД 18483625 .
- ^ Санториелло, К.; Дефлориан, Г.; Пеццименти, Ф.; Каваками, К.; Ланфранконе, Л.; Д'адда Ди Фаганья, Ф.; Миона, М. (2009). «Экспрессия H-RASV12 в модели синдрома Костелло у рыбок данио вызывает клеточное старение во взрослых пролиферирующих клетках» . Модели и механизмы заболеваний . 2 (1–2): 56–67. дои : 10.1242/dmm.001016 . ПМК 2615164 . ПМИД 19132118 .
- ^ Аоки, Ю.; Ниихори, Т.; Каваме, Х.; Куросава, К.; Охаси, Х.; Танака, Ю.; Филокамус, М.; Като, К.; Сузуки, Ю.; Куре, С.; Мацубара, Ю. (2005). «Зародышевые мутации в протоонкогене HRAS вызывают синдром Костелло». Природная генетика . 37 (10): 1038–1040. дои : 10.1038/ng1641 . ПМИД 16170316 . S2CID 22119631 .
- ^ Лиза Шойер, медицинский симпозиум по синдрому Костелло, 2007 г.
Некоторый текст в этой статье изначально был взят из http://ghr.nlm.nih.gov/condition=costellosyndrome , общедоступного источника.