Миотонин протеинкиназа
| ДМПК | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ДМПК , ДМ, ДМ1, ДМ1ПК, ДМК, МДПК, МТ-ПК, Дм15, протеинкиназа дистрофии миотонической, протеинкиназа ДМ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 605377 ; МГИ : 94906 ; Гомологен : 3247 ; GeneCards : ДМПК ; ОМА : ДМПК - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Миотонин-протеинкиназа (MT-PK), также известная как протеинкиназа миотонической дистрофии (MDPK) или протеинкиназа миотонической дистрофии (DMPK), представляет собой фермент , который у человека кодируется DMPK геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Продукт гена DMPK представляет собой протеинкиназу Ser/Thr, гомологичную киназам, активируемым MRCK p21, и семейству киназ Rho. [ 8 ] Данные, полученные с использованием антител, обнаруживающих специфические изоформы ДМПК, показывают, что наиболее распространенной изоформой ДМПК является белок массой 80 кДа, экспрессирующийся почти исключительно в гладких, скелетных и сердечных мышцах. [ 9 ] Эта киназа существует как в мембраносвязанной, так и в растворимой форме в образцах левого желудочка человека. Различные С-концы DMPK, возникающие в результате альтернативного сплайсинга, определяют его локализацию в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях или цитозоле в трансфицированных клетках COS-1. [ 10 ] Среди субстратов DMPK, предложенных в исследованиях in vitro, - фосфолемман, дигидропиридиновый рецептор и субъединица, нацеливающая миозинфосфатазу. Однако демонстрация in vivo фосфорилирования этих субстратов с помощью DMPK еще предстоит установить, и связь между этими субстратами и клиническими проявлениями миотонической дистрофии (СД) неясна. [ 11 ] [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Миотонин-протеинкиназа представляет собой серин-треониновую киназу , которая тесно связана с другими киназами, которые взаимодействуют с членами семейства Rho малых ГТФаз . Субстратами этого фермента являются миогенин , бета-субъединица кальциевых каналов L-типа и фосфолемман . [ 7 ] Хотя конкретная функция этого белка неизвестна, он, по-видимому, играет важную роль в клетках мышц, сердца и мозга. Этот белок может участвовать в общении внутри клеток. Он также, по-видимому, регулирует производство и функцию важных структур внутри мышечных клеток путем взаимодействия с другими белками. Например, было показано, что протеинкиназа миотонической дистрофии выключает (ингибирует) часть мышечного белка, называемого миозинфосфатазой. Миозинфосфатаза — это фермент, который играет роль в напряжении (сокращении) и расслаблении мышц. [ 13 ]
Структура
[ редактировать ]Протеинкиназа Dystropia myotonica (DMPK) представляет собой серин/треониновую киназу, состоящую из киназного домена и спирально-спирального домена, участвующих в мультимеризации. Кристаллическая структура киназного домена DMPK, связанного с ингибитором бисиндолилмалеимидом VIII (BIM-8), выявила димерный фермент, связанный консервативным доменом димеризации. Сродство димеризации предполагает, что одного киназного домена недостаточно для димеризации in vivo и что спирально-спиральные домены необходимы для образования стабильного димера. Киназный домен находится в активной конформации, с полностью упорядоченной и правильно расположенной спиралью aC, а каталитические остатки находятся в конформации, пригодной для катализа. Консервативный гидрофобный мотив на С-концевом участке киназного домена связан с N-концевой долей киназного домена, несмотря на то, что он нефосфорилирован. [ 14 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]3'-нетранслируемая область этого гена содержит 5-37 копий тринуклеотидного повтора CTG. Расширение этого нестабильного мотива до 50-5000 копий вызывает миотоническую дистрофию I типа, тяжесть которой возрастает с увеличением числа копий повторяющегося элемента. Расширение повторов связано с конденсацией локальной структуры хроматина, что нарушает экспрессию генов в этом регионе. По мере репликации повтора DMPK образующаяся шпилька приводит к расширению повтора (а) или сокращению (б). [ 7 ]
Миотоническая дистрофия (СД) 1 — аутосомно-доминантное нервно-мышечное заболевание, поражающее примерно 1 из 8000 человек. У больных проявляется широкий спектр симптомов, включая миотонию, слабость и атрофию скелетных мышц, нарушения сердечной проводимости и катаракту. Несмотря на клонирование локуса, сложный фенотип заболевания при СД оказался трудным для интерпретации, а точная роль ДМПК в патогенезе СД остается неясной. [ 15 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что протеинкиназа миотонической дистрофии взаимодействует с HSPB2. [ 16 ] [ 17 ] и RAC1 . [ 18 ]
Регулирование
[ редактировать ]Тесное родство DMPK с Rho-киназами привело к предположению, может ли активность DMPK регулироваться in vivo с помощью небольших G-белков, особенно семейства Rho. Хотя в DMPK отсутствуют очевидные сайты связывания для известного G, олигомеры DMPK-1 проявляют низкую базальную каталитическую активность из-за присутствия C-концевого аутоингибирующего домена (AI). Протеаза (P) внутри мембраны расщепляет DMPK-1, удаляя C-концевые аутоингибирующие домены и домены мембранной ассоциации и высвобождая цитозольную, базально активную DMPK-2. Это событие обработки приведет к долгосрочной активации киназы. Кратковременная активация DMPK-1 и -2 может быть опосредована временным взаимодействием с небольшой ГТФазой (G).
Предложена общая модель, учитывающая олигомеризацию, переработку и регулирование ДМПК. В этой модели временная активация киназной активности будет происходить в ответ на вторичные мессенджеры G-белка, в то время как долговременная активация DMPK может быть опосредована мембраносвязанной протеазой, которая расщепляет DMPK-1 с высвобождением цитозольной DMPK-2 в персистентно активированной форме. Было показано, что постоянная активация серин/треониновых киназ играет роль в определении судьбы клеток, а также в производстве памяти в нервной системе. В этом отношении DMPK может быть подобна PKA и PKC, двум киназам, которые могут временно активироваться в ответ на вторичные мессенджеры или персистентно активироваться за счет протеолитического удаления аутоингибирующего домена. Таким образом, эта модель предполагает, что две эндогенные формы DMPK могут обладать различной активностью, локализацией, регуляторами и субстратами и выполнять разные физиологические функции. [ 15 ] [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000104936 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000030409 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Махадеван М., Цильфидис С., Сабурин Л., Шатлер Г., Амемия С., Янсен Г., Невилл С., Наранг М., Барсело Дж., О'Хой К. (март 1992 г.). «Мутация миотонической дистрофии: нестабильный повтор CTG в 3'-нетранслируемой области гена». Наука . 255 (5049): 1253–5. Бибкод : 1992Sci...255.1253M . дои : 10.1126/science.1546325 . ПМИД 1546325 .
- ^ Фу Ю.Х., Пиццути А., Фенвик Р.Г., Кинг Дж., Раджнараян С., Данн П.В., Дюбель Дж., Нассер Г.А., Ашизава Т., де Йонг П. (март 1992 г.). «Нестабильный триплетный повтор в гене, связанном с миотонической мышечной дистрофией». Наука . 255 (5049): 1256–8. Бибкод : 1992Sci...255.1256F . дои : 10.1126/science.1546326 . ПМИД 1546326 .
- ^ Jump up to: а б с «Ген Энтрез: миотоническая протеинкиназа дистрофии DMPK» .
- ^ Амано М., Чихара К., Накамура Н., Канеко Т., Мацуура Ю., Кайбучи К. (ноябрь 1999 г.). «СООН-конец Rho-киназы отрицательно регулирует активность rho-киназы» . Журнал биологической химии . 274 (45): 32418–24. дои : 10.1074/jbc.274.45.32418 . ПМИД 10542285 .
- ^ Лам Л.Т., Фам Ю.К., Нгуен Т.М., Моррис Дж.Е. (сентябрь 2000 г.). «Характеристика панели моноклональных антител показывает, что протеинкиназа миотонической дистрофии, DMPK, экспрессируется почти исключительно в мышцах и сердце» . Молекулярная генетика человека . 9 (14): 2167–73. дои : 10.1093/hmg/9.14.2167 . ПМИД 10958655 .
- ^ Вансинк Д.Г., ван Херпен Р.Э., Кервинкель-Дриссен М.М., Гроенен П.Дж., Хеммингс Б.А., Виринга Б. (август 2003 г.). «Альтернативный сплайсинг контролирует структуру протеинкиназы миотонической дистрофии, ферментативную активность и субклеточную локализацию» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (16): 5489–501. дои : 10.1128/mcb.23.16.5489-5501.2003 . ПМК 166319 . ПМИД 12897125 .
- ^ Тимченко Л., Настаинчик В., Шнайдер Т., Патель Б., Хофманн Ф., Кэски К.Т. (июнь 1995 г.). «Полноразмерная миотониновая протеинкиназа (72 кДа) проявляет активность сериновой киназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (12): 5366–70. Бибкод : 1995PNAS...92.5366T . дои : 10.1073/pnas.92.12.5366 . ПМК 41695 . ПМИД 7777513 .
- ^ Калиман П., Каталуччи Д., Лам Дж.Т., Кондо Р., Гутьеррес Х.К., Редди С., Паласин М., Зорсано А., Чьен КР, Руис-Лозано П. (март 2005 г.). «Протеинкиназа миотонической дистрофии фосфорилирует фосфоламбан и регулирует поглощение кальция в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов» . Журнал биологической химии . 280 (9): 8016–21. дои : 10.1074/jbc.M412845200 . ПМИД 15598648 .
- ^ «Ген ДМПК» . Национальные институты здравоохранения.
- ^ Элкинс Дж.М., Амос А., Нисен Ф.Х., Пайк А.С., Федоров О., Кнапп С. (апрель 2009 г.). «Структура протеинкиназы дистрофии миотонической» . Белковая наука . 18 (4): 782–91. дои : 10.1002/pro.82 . ПМЦ 2762590 . ПМИД 19309729 .
- ^ Jump up to: а б Буш Э.В., Хельмке С.М., Бирнбаум Р.А., Перриман М.Б. (июль 2000 г.). «Домены протеинкиназы миотонической дистрофии опосредуют локализацию, олигомеризацию, новую каталитическую активность и аутоингибирование». Биохимия . 39 (29): 8480–90. дои : 10.1021/bi992142f . ПМИД 10913253 .
- ^ Сузуки А., Сугияма Ю., Хаяси Ю., Ню-и Н., Ёсида М., Нонака И., Ишиура С., Арахата К., Оно С. (март 1998 г.). «MKBP, новый член семейства малых белков теплового шока, связывает и активирует протеинкиназу миотонической дистрофии» . Журнал клеточной биологии . 140 (5): 1113–24. дои : 10.1083/jcb.140.5.1113 . ПМК 2132705 . ПМИД 9490724 .
- ^ Сугияма Й, Сузуки А, Кисикава М, Акуцу Р, Хиросе Т, Вэй ММ, Цуи СК, Ёсида С, Оно С (январь 2000 г.). «Во время миогенной дифференцировки в мышцах вырабатывается специфическая форма небольшого белкового комплекса теплового шока, состоящего из MKBP/HSPB2 и HSPB3» . Журнал биологической химии . 275 (2): 1095–104. дои : 10.1074/jbc.275.2.1095 . ПМИД 10625651 .
- ^ Симидзу М., Ван В., Уолч Э.Т., Данн П.В., Эпштейн Х.Ф. (июнь 2000 г.). «Киназы Rac-1 и Raf-1, компоненты различных сигнальных путей, активируют протеинкиназу миотонической дистрофии». Письма ФЭБС . 475 (3): 273–7. дои : 10.1016/S0014-5793(00)01692-6 . ПМИД 10869570 . S2CID 46238883 .
- ^ Эдлунд Т., Джесселл Т.М. (январь 1999 г.). «Прогресс от внешней к внутренней передаче сигналов в спецификации судьбы клеток: взгляд со стороны нервной системы» . Клетка . 96 (2): 211–24. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80561-9 . ПМИД 9988216 . S2CID 15113604 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Гроенен П., Виринга Б. (ноябрь 1998 г.). «Расширяющаяся сложность миотонической дистрофии». Биоэссе . 20 (11): 901–12. doi : 10.1002/(SICI)1521-1878(199811)20:11<901::AID-BIES5>3.0.CO;2-0 . ПМИД 9872056 . S2CID 24160357 .
- Янсен Г., Махадеван М., Амемия С., Вормскамп Н., Сегерс Б., Хендрикс В., О'Хой К., Бэрд С., Сабурин Л., Леннон Г. (июль 1992 г.). «Характеристика области миотонической дистрофии позволяет предсказать множественные мРНК, кодирующие изоформы белка». Природная генетика . 1 (4): 261–6. дои : 10.1038/ng0792-261 . ПМИД 1302022 . S2CID 26072532 .
- Цильфидис С., Маккензи А.Е., Меттлер Г., Барсело Дж., Корнелюк Р.Г. (июнь 1992 г.). «Корреляция между длиной тринуклеотидного повтора CTG и частотой тяжелой врожденной миотонической дистрофии». Природная генетика . 1 (3): 192–5. дои : 10.1038/ng0692-192 . ПМИД 1303233 . S2CID 24399657 .
- Брук Дж.Д., МакКуррач М.Э., Харли Х.Г., Баклер А.Дж., Черч Д., Абуратани Х., Хантер К., Стэнтон В.П., Тирион Дж.П., Хадсон Т. (февраль 1992 г.). «Молекулярная основа миотонической дистрофии: расширение тринуклеотидного (CTG) повтора на 3'-конце транскрипта, кодирующего члена семейства протеинкиназ». Клетка . 68 (4): 799–808. дои : 10.1016/0092-8674(92)90154-5 . ПМИД 1310900 . S2CID 19296009 .
- Харли Х.Г., Уолш К.В., Рандл С., Брук Дж.Д., Сарфарази М., Кох М.К., Флойд Дж.Л., Харпер П.С., Шоу DJ (май 1991 г.). «Локализация локуса миотонической дистрофии на 19q13.2-19q13.3 и его связь с двенадцатью полиморфными локусами на 19q». Генетика человека . 87 (1): 73–80. дои : 10.1007/BF01213096 . ПМИД 2037285 . S2CID 31229908 .
- Дженнарелли М., Лукарелли М., Зелано Г., Пиццути А., Новелли Г., Даллапиккола Б. (ноябрь 1995 г.). «Различная экспрессия гена миотониновой протеинкиназы в отдельных областях человеческого мозга». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 216 (2): 489–94. дои : 10.1006/bbrc.1995.2649 . ПМИД 7488138 .
- Шоу DJ, МакКеррах М., Рандл С.А., Харли Х.Г., Кроу С.Р., Сон Р., Тирион Дж.П., Хэмшир М.Г., Баклер А.Дж., Харпер П.С. (декабрь 1993 г.). «Геномная организация и транскрипционные единицы в локусе миотонической дистрофии». Геномика . 18 (3): 673–9. дои : 10.1016/S0888-7543(05)80372-6 . ПМИД 7905855 .
- Сасагава Н., Соримачи Х., Маруяма К., Арахата К., Исиура С., Сузуки К. (август 1994 г.). «Экспрессия нового клона кДНК миотониновой протеинкиназы человека (MtPK), который кодирует белок с тимопоэтин-подобным доменом в клетках COS» . Письма ФЭБС . 351 (1): 22–6. дои : 10.1016/0014-5793(94)00808-6 . ПМИД 8076686 . S2CID 30863317 .
- ван дер Вен П.Ф., Янсен Г., ван Куппевельт Т.Х., Перриман М.Б., Лупа М., Данн П.В., тер Лаак Х.Дж., Яп П.Х., Веркамп Дж.Х., Эпштейн Х.Ф. (ноябрь 1993 г.). «Киназа миотонической дистрофии является компонентом нервно-мышечных соединений». Молекулярная генетика человека . 2 (11): 1889–94. дои : 10.1093/hmg/2.11.1889 . ПМИД 8281152 .
- Каранго П., Ноубл Дж.Э., Маркс Х.Г., Фунанаж В.Л. (ноябрь 1993 г.). «Отсутствие мРНК протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK) в результате расширения триплетных повторов при миотонической дистрофии». Геномика . 18 (2): 340–8. дои : 10.1006/geno.1993.1474 . ПМИД 8288237 .
- Янсен Г., Бартоломей М., Калшойер В., Меркс Г., Вормскамп Н., Мариман Э., Смитс Д., Роперс Х.Х., Виринга Б. (август 1993 г.). «Импринтинг не участвует в экспрессии мРНК DM-киназы в тканях мыши и человека». Молекулярная генетика человека . 2 (8): 1221–7. дои : 10.1093/hmg/2.8.1221 . ПМИД 8401505 .
- Фу Ю.Х., Фридман Д.Л., Ричардс С., Перлман Дж.А., Гиббс Р.А., Пиццути А., Ашизава Т., Перриман М.Б., Скарлато Г., Фенвик Р.Г. (апрель 1993 г.). «Снижение экспрессии информационной РНК и белка миотонин-протеинкиназы при миотонической дистрофии у взрослых». Наука 260 (5105): 235–8. Бибкод : 1993Sci...260..235F . дои : 10.1126/science.8469976 . ПМИД 8469976 .
- Махадеван М.С., Амемия К., Янсен Г., Сабурин Л., Бэрд С., Невилл С.Э., Вормскамп Н., Сегерс Б., Батцер М., Ламердин Дж. (март 1993 г.). «Структура и геномная последовательность гена миотонической дистрофии (ДМ-киназы)». Молекулярная генетика человека . 2 (3): 299–304. дои : 10.1093/hmg/2.3.299 . ПМИД 8499920 .
- Баучер К.А., Кинг С.К., Кэри Н., Крахе Р., Винчестер К.Л., Рахман С., Кревин Т., Мегджи П., Бэйли М.Э., Чартье, Флорида (октябрь 1995 г.). «Новый ген, кодирующий гомеодомен, связан с большим островком CpG, прерываемым повтором нестабильной миотонической дистрофии (CTG)n». Молекулярная генетика человека . 4 (10): 1919–25. дои : 10.1093/hmg/4.10.1919 . ПМИД 8595416 .
- Робертс Р., Тимченко Н.А., Миллер Дж.В., Редди С., Кэски К.Т., Суонсон М.С., Тимченко Л.Т. (ноябрь 1997 г.). «Измененное фосфорилирование и внутриклеточное распределение РНК-связывающего белка с триплетным повтором (CUG) n у пациентов с миотонической дистрофией и у мышей с нокаутом миотониновой протеинкиназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (24): 13221–6. Бибкод : 1997PNAS...9413221R . дои : 10.1073/pnas.94.24.13221 . ПМК 24290 . ПМИД 9371827 .
- Сузуки А., Сугияма Ю., Хаяси Ю., Ню-и Н., Ёсида М., Нонака И., Ишиура С., Арахата К., Оно С. (март 1998 г.). «MKBP, новый член семейства малых белков теплового шока, связывает и активирует протеинкиназу миотонической дистрофии» . Журнал клеточной биологии . 140 (5): 1113–24. дои : 10.1083/jcb.140.5.1113 . ПМК 2132705 . ПМИД 9490724 .
- Фам Ю.К., Ман Н., Лам Л.Т., Моррис Дж.Е. (ноябрь 1998 г.). «Локализация протеинкиназы миотонической дистрофии в тканях человека и кролика с использованием новой панели моноклональных антител» . Молекулярная генетика человека . 7 (12): 1957–65. дои : 10.1093/hmg/7.12.1957 . ПМИД 9811941 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]галерея PDB |
|---|
