Синдром Ван дер Вуда
| Синдром Ван дер Вуда | |
|---|---|
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Ван дер Вуда (VDWS) — генетическое заболевание, характеризующееся сочетанием ямок нижней губы , расщелины губы с расщелиной неба или без нее (CL/P) и расщелины только неба (CPO). [1] Частота орофациальных расщелин колеблется от 1:1000 до 1:500 рождений во всем мире, и существует более 400 синдромов, связанных с CL/P. [2] СВВ отличается от других синдромов расщелины из-за сочетания расщелины губы и неба (CLP) и CPO в пределах одной семьи. Другие особенности, часто связанные с СВВ, включают гиподонтию в 10–81% случаев, узкое арочное небо, врожденный порок сердца, шумы в сердце и церебральные аномалии, синдактилию кистей, полителию, анкилоглоссию и спайки между верхними и нижними подушечками десен. [3]
Связь между ямками нижней губы и расщелиной губы и/или неба была впервые описана Анной Ван дер Вуд в 1954 году. Заболеваемость во всем мире колеблется от 1:100 000 до 1:40 000. [4]
Генетика
[ редактировать ]Синдром Ван дер Вуда наследуется как аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией одного гена с равным распределением между полами. Заболевание имеет высокую пенетрантность (около 96%), но фенотипическое проявление варьирует от ямок на нижней губе с расщелиной губы и неба до отсутствия видимых отклонений. [2] [4] Примерно у 88% пациентов с СВВ наблюдаются ямки на нижней губе, и примерно в 64% случаев ямки на губах являются единственным видимым дефектом. Сообщается о расщелине широкого спектра, включая подслизистую расщелину неба, неполную одностороннюю КЛ, расщепленный язычок и полную двустороннюю КЛП. СВ является наиболее распространенным синдромом орофациальной расщелины, на его долю приходится 2% случаев ХЛП. [3]
Большинство случаев СВВ вызваны гаплонедостаточностью из-за мутаций в гене регуляторного фактора интерферона 6 ( IRF6 ) на хромосоме 1 в области 1q32-q41, известной как локус 1 СВВ. Второй, менее распространенный, причинный локус обнаруживается в 1p34, известный как локус 2 VWS (VWS2). Более поздние исследования показали, что GRHL3 является геном VWS2. Grhl3 находится ниже Irf6 в эпителии полости рта, что указывает на общий молекулярный путь, ведущий к VWS. Предыдущие исследования также предлагали WDR65 в качестве гена-кандидата. [4] [5] IRF6 содержит два некодирующих и семь кодирующих экзонов и является частью семейства из девяти транскрипционных факторов с высококонсервативным ДНК-связывающим доменом спираль-поворот-спираль, называемым доменом связывания регуляторного фактора Smad-интерферона (SMIR). Мутации в кодирующих или некодирующих экзонах IRF6 могут привести к синдрому Ван дер Вуда. [2] Из-за широкого спектра экспрессивности считается также, что развитию заболевания способствуют и другие неидентифицированные локусы. [4]
Примером явной фенотипической изменчивости является исследование монозиготных близнецов, проведенное Джоблингом и соавт. (2010). Две монозиготные близнецы женского пола имели одинаковую IRF6 мутацию ; однако Близнец А родился с двусторонней расщелиной губы, тогда как Близнец Б имел двусторонние ямки на губах и не имел орофациальной расщелины. У обоих близнецов был диагностирован VWS. У отца близнецов были только ямки на губах и в семейном анамнезе были CLP, CP, CL и/или ямки на губах. У обоих близнецов был диагностирован VWS. Амплификация полимеразной цепной реакции (ПЦР) была проведена для всех экзонов IRF6 , и миссенс-мутация была обнаружена в экзоне 4. Тирозин в нормальном белке в этом положении консервативен у млекопитающих, лягушек и кур, поэтому, несмотря на то, что он была ранее не зарегистрированной мутацией, ожидалось, что она будет вредной. Это исследование — не первый случай возникновения разных фенотипов между монозиготными близнецами. Возможные причины фенотипической изменчивости включают изменения внутриутробной среды, эпигенетические различия или случайные эффекты. [6]
Патофизиология
[ редактировать ]О ямках на губах впервые сообщил в 1845 году Демарке, который считал, что это углубления, оставленные верхними резцами. Сегодня известно, что они возникают в ходе эмбриогенеза вследствие мутаций IRF6 . На 32-й день эмбрионального развития имеются четыре центра роста нижней губы, разделенные двумя латеральными бороздками и одной срединной. К 38-му дню нормального развития бороздки исчезли. Однако, когда рост отростка нижней челюсти затруднен, возникает губная ямка. Ямочки на губах начинают развиваться на 36-й день. Заячья губа начинает развиваться на 40-й день, а расщелина неба появляется на 50-й день развития. [3]
Существует три типа губных ямок, которые классифицируются в зависимости от их расположения: срединная верхняя, комиссуральная и нижняя губа. Наиболее распространенным фенотипом являются две симметричные ямки на нижней губе, обрамляющие обе стороны средней линии в двусторонних парамедиальных синусах. Ямочки на нижней губе также могут быть двусторонними, односторонними или медиально асимметричными. Появление единственной ямки на губе считается неполным проявлением и обычно возникает на левой стороне нижней губы. Есть также три различные формы ямок для губ, наиболее распространенными являются круглая или овальная; менее распространенные формы включают щелевидную или поперечную. Губные ямки доходят до круговой мышцы рта и заканчиваются слепыми мешочками, окруженными слизистыми железами. В некоторых случаях слизь выделяется при сокращении мышц. [3]
Диагностика
[ редактировать ]Клинический диагноз, основанный на орофациальных расщелинах и губных ямках, обычно ставится вскоре после рождения. Некоторые дефекты бывает трудно диагностировать, особенно подслизистую расщелину неба. Эту форму ДЦП можно обнаружить только при пальцевой пальпации, поскольку слизистая оболочка, покрывающая небо, не повреждена, но мышцы под ней утратили свои надлежащие крепления. Проблемы с питанием, нарушение речи и потеря слуха являются симптомами подслизистой расщелины неба. [4] Более того, примерно 15% случаев СВВ с орофациальными расщелинами при отсутствии выступающих губных ямок невозможно легко отличить от несиндромальных форм орофациальных расщелин. [7] Поэтому очень важно внимательно обследовать этих пациентов, а также их родственников на наличие ямок на губах, особенно при наличии в семейном анамнезе смешанной расщелины, чтобы поставить диагноз СВ. [3] Стоматологи также могут играть важную роль в диагностике случаев, не выявленных при рождении, поскольку они выявляют гиподонтию, обычно связанную с СВ. У пациентов чаще всего отсутствуют вторые верхние премоляры, за которыми следуют нижние вторые премоляры и верхние боковые резцы. Отсутствие этих зубов может играть роль в сужении зубных рядов. [3] [4]
Клинические признаки, наблюдаемые при СВВ, аналогичны симптомам синдрома подколенного птеригиума (ППС), который также является аутосомно-доминантным заболеванием. Примерно у 46% больных имеются ямки на губах; другие особенности включают аномалии половых органов, аномальную кожу возле ногтей, синдактилию пальцев рук и ног и перепончатую кожу. Заболевание также вызвано мутациями в IRF6 ; однако они происходят в ДНК-связывающем домене IRF6 и приводят к доминантному негативному эффекту, при котором мутировавший фактор транскрипции IRF6 мешает способности копии дикого типа функционировать в случае гетерозиготного индивидуума. [2]
Генетическое консультирование
[ редактировать ]Генетическое консультирование по поводу СВВ включает обсуждение передачи заболевания по аутосомно-доминантному типу и возможностей пенетрантности и экспрессии у потомства. [3] Аутосомное доминирование означает, что у больных родителей есть 50%-ная вероятность передать мутировавший IRF6 аллель своему ребенку. Более того, если у пациента с расщелиной губы есть ямки на губе, риск рождения ребенка с расщелиной губы с расщелиной неба или без нее в десять раз выше, чем у пациента с расщелиной губы, у которого нет ямок на губе. [4] Типы расщелины между родителями и пораженными детьми существенно связаны; однако в пределах одной и той же родословной могут встречаться разные типы расщелин, горизонтальные и вертикальные. В случаях, когда расщелина является единственным симптомом, необходимо собрать полный семейный анамнез, чтобы убедиться, что у пациента нет несиндромальной расщелины. [3]
Уход
[ редактировать ]Губные ямки могут быть удалены хирургическим путем либо по эстетическим соображениям, либо из-за дискомфорта из-за воспаления, вызванного бактериальными инфекциями или хроническим выделением слюны, хотя в некоторых редких случаях происходит самопроизвольное сморщивание губных ямок. Сообщалось также, что хроническое воспаление может вызывать плоскоклеточный рак . Крайне важно полностью удалить весь канал губной ямки, так как если не удалить слизистые железы, могут развиться мукоидные кисты. Возможным побочным эффектом удаления ямок на губах является ослабление мышц губ. Другие состояния, связанные с СВВ, включая КЛ, ХП, врожденные пороки сердца и т. д., корректируются хирургическим путем или лечатся иным способом, как если бы они не были синдромальными. [3]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Синдром Ван дер Вуда | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д Малик С., Какар Н., Хаснайн С., Ахмад Дж., Уилкокс Э.Р., Наз С. (2010). «Эпидемиология синдрома Ван дер Вуда на основе мутационного анализа больных пациентов из Пакистана». Клиническая генетика . 78 (3): 247–256. дои : 10.1111/j.1399-0004.2010.01375.x . ПМИД 20184620 . S2CID 205407851 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ризос М., Спиропулос М.Н. (2004). «Синдром Ван дер Вуда: обзор. Кардинальные признаки, эпидемиология, сопутствующие особенности, дифференциальный диагноз, экспрессивность, генетическое консультирование и лечение» . Европейский журнал ортодонтии . 26 (1): 17–24. дои : 10.1093/ejo/26.1.17 . ПМИД 14994878 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Лам А.К., Дэвид DJ, Таунсенд Г.К., Андерсон П.Дж. (2010). «Синдром Ван дер Вуда: зубочелюстные особенности и значение для клинической практики» . Австралийский стоматологический журнал . 55 (1): 51–58. дои : 10.1111/j.1834-7819.2009.01178.x . ПМИД 20415912 .
- ^ [1] , OMIM Синдром Ван дер Вуда 2
- ^ Джоблинг Р., Ферье Р.А., Маклеод Р., Петрин А.Л., Мюррей Дж.К., Томас М.А. (2011). «Монозиготные близнецы с вариабельным проявлением синдрома Ван дер Вуда» . Американский журнал медицинской генетики . 155А (8): 2008–2010 гг. дои : 10.1002/ajmg.a.34022 . ПМК 3140610 . ПМИД 21739575 .
- ^ Салахшурифар I, Сулейман В.А., Халим А.С., Зилфалил Б.А. (2012). «Скрининг мутаций IRF6 среди семей с несиндромальными расщелинами рта и идентификация двух новых вариантов: обзор литературы». Европейский журнал медицинской генетики . 55 (6–7): 389–393. дои : 10.1016/j.ejmg.2012.02.006 . ПМИД 22440537 .
