синдром ATR-X

Синдром умственной отсталости альфа-талассемия
Синдром умственной отсталости альфа-талассемия
Другие имена	синдром ATR-X
	Ребенок 8 лет с характерными чертами лица для синдрома ATR-X. Обратите внимание на вздернутую линию роста волос на лбу, гипертелоризм, эпикантические складки, плоскую переносицу, небольшой треугольный вздернутый нос, вздернутую верхнюю губу, вывернутую нижнюю губу и гипотоническое лицо.

Синдром умственной отсталости альфа-талассемии (ATRX), также называемый синдромом умственной отсталости, сцепленным с альфа-талассемией, неделеционным типом или синдромом ATR-X , ^[1] представляет собой Х-сцепленное рецессивное заболевание, связанное с мутацией гена ATRX . ^[2] Мужчины с этим заболеванием, как правило, имеют умеренную умственную отсталость и имеют физические характеристики, включая грубые черты лица , микроцефалию (маленький размер головы), гипертелоризм (широко расставленные глаза), вдавленную переносицу, вздернутую верхнюю губу и вывернутую нижнюю губу. ^[3] Легкая или умеренная анемия , связанная с альфа-талассемией , является частью этого заболевания. ^[4] У женщин с этим мутировавшим геном нет специфических признаков или особенностей, но если они есть, у них может наблюдаться искаженная инактивация Х-хромосомы .

Синдром Atr-X также может сопровождаться проблемами с регуляцией уровня CO ₂ и нормальной регуляцией температуры тела. Причина этого широко обсуждается, но в настоящее время неизвестна. Многие дети с Atr-X могут нуждаться в длительной кислородной поддержке на протяжении всей своей жизни, но случаи, которые требуют длительный кислород редок, однако многим детям с Atr-x потребуется помощь при кормлении, например, при кормлении через зонд NG/NJ, однако это происходит не во всех случаях. У многих детей также возникают серьезные проблемы с рефлюксом, что может потребовать регулярных медицинских отсасываний.

Эпигенетика

«Роль ATRX как регулятора динамики гетерохроматина повышает вероятность того, что мутации в ATRX могут привести к последующим транскрипционным эффектам в комплексе генов или повторяющихся областях, вовлеченных в глобальный контекст заболевания, в дополнение к объяснению фенотипических различий у этих пациентов. Например, мутации ATRX влияют на экспрессию альфа-глобина кластера генов , вызывая альфа-талассемию». ^[5] ATRX взаимодействует с кофактором транскрипции DAXX и кластером генов альфа-глобина. ^[5]^[6] Вместе они ответственны за отложение гистона H3.3 в теломерных и перицентромерных областях. Они также отвечают за регулирование экспрессии генов в этих регионах. ^[5] Для ATRX характерны гипо- и гиперметилированные участки. ^[5] Важно осознавать, что наличие мутации в гене ATRX не обязательно гарантирует наличие у пациента синдрома ATR-X. ^[5] Однако у пациентов с ATR-X часто наблюдается глобальное гиперметилирование обычно неметилированных областей, таких как CpG-островки и промоторы . ^[5] Некоторые гены, претерпевающие изменения метилирования, отвечают за процессы биосинтеза , метаболизма и метилирования, и 42,5% этих генов присутствуют в теломерных и прицентромерных областях. ^[5] Некоторые из этих генов включают: PRDM9 и 2- BHMT2 . ^[5] PRDM9 кодирует триметилтрансферазу лизин-4 гистона H3, которая является известной мишенью для ATRX , а 2-BHMT2 кодирует бетаин-гомоцистеинметилтрансферазу, которая катализирует метилирование гомоцистеина . ^[5]

Ассоциацию ATR можно разделить на две группы. Пациенты с синдромом ATR-16 имеют делецию размером 1-2 Мб на вершине p-плеча хромосомы 16 и связаны с менделевским наследованием а-талассемии. ^[7] У пациентов с синдромом ATR-X делеции в хромосоме 16 нет, а-талассемия встречается редко, и этот синдром соответствует Х-сцепленному рецессивному наследованию. ^[8] Однако обе группы имеют схожие фенотипы. ^[9] Фенотипы, возникающие в результате ATR-X, обусловлены искаженной инактивацией x. ^[9] Когда Х-инактивация происходит случайно, половина клеток женщины-носителя будет содержать аномалию. ^[9] Когда Х-инактивация искажена, более 50% одной Х-хромосомы становятся неактивными, и если эта Х-хромосома передается мужчине, у них будет более высокий процент гетерохроматина. ^[9] Локус ATR-X охватывает центр управления Xist , который регулирует X-инактивацию. ^[10] Когда в локусе ATR-X возникает мутация XH2, это указывает на то, что Xist инактивирует хромосому, увеличивая количество гетерохроматина у мужчин. ^[10]

Эпигенетика также присутствует среди регуляторов транскрипции. ATR-X вызван мутациями XH2 в регионе Xq13.3, а XH2 принадлежит к подгруппе SNF2. ^[10] Эта группа важна для регуляции транскрипции альфа-генов. ^[10]

Диагностика

Если на основании симптомов подозревается ATR-X, диагноз можно поставить с помощью геномного тестирования. Если результаты будут убедительными в отношении синдрома ATR-X, женщин-членов одной семьи часто будут просить принять участие в тестировании генома, чтобы узнать, может ли кто-нибудь еще в семье обладать этим геном. ^{[ нужна ссылка ]}

Примечания

^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 301040
^ Медина С.Ф., Мазероль С., Ван Ю. и др. (март 2009 г.). «Измененная зрительная функция и выживаемость интернейронов у мышей с нокаутом Atrx: вывод о человеческом синдроме» . Хм. Мол. Жене . 18 (5): 966–77. дои : 10.1093/hmg/ddn424 . ПМИД 19088125 .
^ Роберт Дж. Горлин; Мейер Майкл Коэн; Рауль С.М. Хеннекам (2001). Синдромы головы и шеи . Издательство Оксфордского университета. п. 986. ИСБН 0-19-511861-8 .
^ Стивенсон, Роджер Э. (1 января 1993 г.). Пагон, Роберта А.; Адам, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Уоллес, Стефани Э.; Амемия, Энн; Бин, Лора Дж. Х.; Берд, Томас Д.; Долан, Синтия Р.; Фонг, Чин-То (ред.). Альфа-талассемия, Х-сцепленный синдром умственной отсталости . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301622 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я (Шенкель и др., 2017)
^ (Ивасе и др., 2011)
^ (Хиггс и др. 1989)
^ (Харви и др. 1990)
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д (Гиббонс и др., 1992 г.)
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д (Гиббонс, Пикетс, Виллард и Хиггс, 1995 г.)

Ссылки

Шенкель, Лейла; Керноан, Кристин; Макбрайд, Арран; Рейна, Дитта; Ходж, Аманда; Эйнсворт, Питер; Роденхайзер, Дэвид; Паре, Гийом; Берубе, Натали; Скиннер, Синди; Бойкот, Ким; Шварц, Чарльз; Садикович, Беким (2017). «Идентификация эпигенетических признаков, связанных с альфа-талассемией/синдромом Х-сцепленной умственной отсталости» . Эпигенетика и хроматин . 10 (1): 10. дои : 10.1186/s13072-017-0118-4 . ПМЦ 5345252 . ПМИД 28293299 .
Гиббонс, Р; Сазерс, Дж; Уилки, А; Пряжка, В; Хиггс, Д. (1992). «Синдром X-сцепленной альфа-талассемии/умственной отсталости (ATR-X): локализация Xq12-q21.31 с помощью инактивации X и анализа сцепления» . Американский журнал генетики человека . 51 (5): 1136–1149. ПМК 1682840 . ПМИД 1415255 .
Гиббонс, Ричард; Пикеттс, Дэвид; Виллар, Лоран; Хиггс, Дуглас (1995). «Мутации в предполагаемом глобальном регуляторе транскрипции вызывают Х-сцепленную умственную отсталость с альфа-талассемией (синдром ATR-X)» . Клетка . 80 (6): 837–845. дои : 10.1016/0092-8674(95)90287-2 . ПМИД 7697714 . S2CID 16411046 .
Ивасе, Сигеки; Сян, Бинь; Гош, Шармиштха; Рен, Тинг; Льюис, Питер; Кокрейн, Джесси; Эллис, К; Пикеттс, Дэвид; Патель, Диншоу; Ли, Хайтао; Ши, Ян (2011). «Домен ATRX ADD связывает механизм распознавания атипичного метилирования гистонов с синдромом умственной отсталости человека» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (7): 769–776. дои : 10.1038/nsmb.2062 . ПМК 3130887 . ПМИД 21666679 .
Хиггс, Д; Викерс, М; Уилки, А; Преториус, я; Джарман, А; Уэзеролл, Д. (1989). «Обзор молекулярной генетики кластера альфа-глобинных генов человека» . Кровь . 73 (5): 1081–1104. дои : 10.1182/blood.V73.5.1081.1081 . ПМИД 2649166 .
Харви, М; Кирни, А; Смит, А; Трент, Р. (1990). «Возникновение синдрома альфа-талассемии и умственной отсталости (неделеционный тип) у австралийского мужчины» . Журнал медицинской генетики . 27 (9): 577–581. дои : 10.1136/jmg.27.9.577 . ПМК 1017221 . ПМИД 2231651 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

[1] Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 301040

[pmid19088125-2] Медина С.Ф., Мазероль С., Ван Ю. и др. (март 2009 г.). «Измененная зрительная функция и выживаемость интернейронов у мышей с нокаутом Atrx: вывод о человеческом синдроме» . Хм. Мол. Жене . 18 (5): 966–77. дои : 10.1093/hmg/ddn424 . ПМИД 19088125 .

[3] Роберт Дж. Горлин; Мейер Майкл Коэн; Рауль С.М. Хеннекам (2001). Синдромы головы и шеи . Издательство Оксфордского университета. п. 986. ИСБН 0-19-511861-8 .

[4] Стивенсон, Роджер Э. (1 января 1993 г.). Пагон, Роберта А.; Адам, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Уоллес, Стефани Э.; Амемия, Энн; Бин, Лора Дж. Х.; Берд, Томас Д.; Долан, Синтия Р.; Фонг, Чин-То (ред.). Альфа-талассемия, Х-сцепленный синдром умственной отсталости . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301622 .

[:0-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я (Шенкель и др., 2017)

[6] (Ивасе и др., 2011)

[7] (Хиггс и др. 1989)

[8] (Харви и др. 1990)

[:1-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д (Гиббонс и др., 1992 г.)

[:2-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д (Гиббонс, Пикетс, Виллард и Хиггс, 1995 г.)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]