Атаксия-телеангиэктазия

Атаксия-телеангиэктазия ( АТ или А-Т ), также называемая синдромом атаксии-телеангиэктазии или синдромом Луи-Бара , — редкое нейродегенеративное заболевание, приводящее к тяжелой инвалидности. Атаксия означает плохую координацию, а телеангиэктазия - мелкие расширенные кровеносные сосуды, оба из которых являются признаками заболевания. АТ влияет на многие части тела:

• Он повреждает определенные области мозга, включая мозжечок , вызывая трудности с движением и координацией.
• Он ослабляет иммунную систему , вызывая предрасположенность к инфекции.
• Он предотвращает восстановление поврежденной ДНК, увеличивая риск развития рака.

Симптомы чаще всего появляются в раннем детстве (стадия малыша), когда дети начинают сидеть или ходить. Хотя они обычно начинают ходить в нормальном возрасте, при ходьбе, стоянии или сидении они раскачиваются или раскачиваются. В позднем дошкольном и раннем школьном возрасте у них возникают трудности с естественным перемещением глаз с одного места на другое ( глазодвигательная апраксия ). У них развивается невнятная или искаженная речь, а также проблемы с глотанием. У некоторых наблюдается повышенное количество инфекций дыхательных путей (ушные инфекции, синусит , бронхит и пневмония ). Поскольку не все дети развиваются одинаково и с одинаковой скоростью, может пройти несколько лет, прежде чем будет правильно диагностирован АТ. У большинства детей с А-Т наблюдаются стабильные неврологические симптомы в течение первых 4-5 лет жизни, но в раннем школьном возрасте проблемы начинают проявляться.

Причины

А-Т имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

А-Т вызван дефектом гена АТМ , названного в честь этого заболевания. который участвует в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК. Гетерозиготы не испытывают характерных симптомов, но сообщается, что у них более высокий риск развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность А-Т оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 человек.

Симптомы и признаки

Существует значительная вариабельность тяжести проявлений А-Т среди больных и в разном возрасте. Следующие симптомы или проблемы являются либо общими, либо важными особенностями А-Т:

• Атаксия (трудности с контролем движений), которая проявляется рано, но ухудшается в школе и до подросткового возраста.
• Глазодвигательная апраксия (трудности с координацией движений головы и глаз при переводе взгляда с одного места на другое)
• Непроизвольные движения
• Телеангиэктазии (расширенные кровеносные сосуды) на белке (склере) глаз, из-за чего они кажутся налитыми кровью. Они не проявляются в младенчестве и могут впервые появиться в возрасте 5–8 лет. Телеангиэктазии также могут появляться на участках кожи, подвергающихся воздействию солнечных лучей.
• Проблемы с инфекциями, особенно ушей, носовых пазух и легких.
• Увеличение заболеваемости раком (в первую очередь, но не исключительно лимфомами и лейкозами ).
• Задержка начала или неполное половое развитие и очень ранняя менопауза.
• Замедленная скорость роста (вес и/или рост)
• Слюнотечение, особенно у маленьких детей, когда они устали или концентрируются на занятиях.
• Дизартрия (невнятная, медленная или искаженная речь)
• Диабет в подростковом возрасте или позже
• Преждевременные изменения волос и кожи

Многим детям изначально ошибочно ставят диагноз церебральный паралич . Диагноз А-Т не может быть поставлен до дошкольного возраста, когда появляются или ухудшаются неврологические симптомы нарушения походки, координации рук, речи и движений глаз и впервые появляются телеангиэктазии. Поскольку А-Т встречается очень редко, врачи могут быть не знакомы с симптомами или методами постановки диагноза. Позднее появление телеангиэктазий может стать препятствием для диагностики. Также может пройти некоторое время, прежде чем врачи рассмотрят возможность АТ из-за ранней стабильности симптомов и признаков. Есть пациенты, у которых АТ был диагностирован только во взрослом возрасте из-за аттенуированной формы заболевания, и это коррелировало с типом мутации их гена.

Атаксия и другие неврологические проблемы

Первые признаки А-Т обычно возникают в детстве. Дети начинают ходить в нормальном возрасте, но их первоначальная шаткая походка может не сильно улучшиться. Иногда им трудно стоять или сидеть на месте, и они склонны раскачиваться назад или из стороны в сторону. В младшем школьном возрасте ходьба становится более трудной, и детям приходится использовать дверные проемы и стены в качестве опоры. Дети с A–T часто выглядят лучше, когда бегают или быстро ходят, по сравнению с теми, когда они ходят медленно или стоят на одном месте. Примерно в начале второго десятилетия жизни дети с более тяжелой («классической») формой А–Т начинают пользоваться инвалидной коляской для передвижения на большие расстояния. В школьные годы у детей могут возрастать трудности с чтением из-за нарушения координации движений глаз. В то же время могут возникнуть другие проблемы с мелкой моторикой (письмо, рисование, использование посуды для приема пищи) и речью (дизартрия). Большинство этих неврологических проблем перестают прогрессировать примерно в возрасте 12–15 лет, хотя непроизвольные движения могут начаться в любом возрасте и со временем могут ухудшаться. Эти дополнительные движения могут принимать разные формы, включая небольшие подергивания рук и ног, похожие на ерзание ( хорея ), замедление скручивающих движений верхней части тела ( атетоз ), принятие скованных и скрюченных поз ( дистония ), периодические неконтролируемые подергивания ( миоклонические подергивания ), различные ритмичные и неритмичные движения с попытками согласованных действий ( тремор ).

Телеангиэктазия

Глазная телеангиэктазия у человека с A – T

Выступающие кровеносные сосуды (телеангиэктазии) над белком ( склерой ) глаз обычно возникают к 5–8 годам, но иногда появляются позже или не появляются вовсе. Отсутствие телеангиэктазий не исключает диагноз А–Т. Потенциально косметическая проблема: глазные телеангиэктазии не кровоточат и не зудят, хотя иногда их ошибочно принимают за хронический конъюнктивит. Именно их постоянная природа, не меняющаяся со временем, погодой или эмоциями, отличает их от других видимых кровеносных сосудов. Телеангиэктазии также могут появляться на участках кожи, подвергающихся воздействию солнечных лучей, особенно на лице и ушах. Они возникают в мочевом пузыре как позднее осложнение химиотерапии циклофосфамидом. были замечены глубоко в мозгу пожилых людей с А-Т, и иногда возникают в печени и легких.

Иммунные проблемы

Около двух третей людей с А-Т имеют нарушения иммунной системы. Наиболее распространенными отклонениями являются низкие уровни одного или нескольких классов иммуноглобулинов (подклассы IgA, IgM и IgG), отсутствие выработки антител в ответ на вакцины или инфекции и низкое количество лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов) в крови. У некоторых людей часто наблюдаются инфекции верхних (простуда, инфекции носовых пазух и ушей) и нижних (бронхит и пневмония) дыхательных путей. У всех детей с А-Т следует оценить иммунную систему, чтобы выявить детей с серьезными проблемами, требующими лечения, чтобы минимизировать количество или тяжесть инфекций. Некоторым людям с А-Т необходимы дополнительные прививки (особенно вакцинами против пневмонии и гриппа), антибиотики для защиты (профилактики) от инфекций и/или инфузии иммуноглобулинов (гамма-глобулинов). Необходимость такого лечения должен определить специалист в области иммунодефицитов или инфекционных заболеваний.

Рак

У людей с А-Т значительно повышается заболеваемость раком (приблизительно 25% риска в течение жизни), особенно лимфомами и лейкемией , но могут возникать и другие виды рака.

Женщины-носители А-Т (имеющие одну мутированную копию гена АТМ) имеют примерно двукратный повышенный риск развития рака молочной железы по сравнению с населением в целом. Сюда входят все матери детей A–T и некоторые родственницы женского пола. В настоящее время существует мнение, что специальные скрининговые тесты бесполезны, но все женщины должны проходить регулярное наблюдение за раком.

Кожа

A–T может вызывать признаки раннего старения, такие как преждевременное поседение волос. Это также может вызвать витилиго (аутоиммунное заболевание, вызывающее потерю пигмента кожи, приводящее к пятнистому виду «брызгов отбеливателя») и бородавки, которые могут быть обширными и трудно поддающимися лечению. У небольшого числа людей развивается хроническое воспалительное заболевание кожи (гранулемы).

Заболевания легких

Хроническое заболевание легких развивается более чем у 25% людей с А–Т.

Функциональные тесты легких (спирометрия) должны проводиться не реже одного раза в год у детей, достаточно взрослых для их проведения, лицам, имеющим на это право, должны быть сделаны вакцины против гриппа и пневмококковой инфекции, а синопульмональные инфекции следует проводить агрессивно, чтобы ограничить развитие хронических заболеваний легких.

Кормление, глотание и питание

По мере взросления людям с А-Т может стать затруднительно кормление и глотание.

Непроизвольные движения могут затруднить кормление или сделать его беспорядочным, а также могут чрезмерно продлить время приема пищи. Возможно, проще кормить руками, чем пользоваться кухонными принадлежностями (например, ложкой или вилкой). Жидкости зачастую легче пить из закрытой емкости с соломинкой, чем из открытой чашки. Лицам, осуществляющим уход, возможно, потребуется предоставить еду или жидкости, чтобы было возможно самостоятельное питание, или им может потребоваться накормить человека A–T. Как правило, прием пищи должен быть завершен примерно в течение 30 минут. Длительный прием пищи может вызывать стресс, мешать другим повседневным занятиям и ограничивать потребление необходимых жидкостей и питательных веществ.

Если возникают проблемы с глотанием ( дисфагия ), они обычно появляются во втором десятилетии жизни. Дисфагия распространена из-за неврологических изменений, которые мешают координации движений рта и глотки (горла), необходимых для безопасного и эффективного глотания. Проблемы с координацией во рту могут затруднить жевание и увеличить продолжительность приема пищи. Проблемы, связанные с глоткой, могут привести к попаданию жидкости, пищи и слюны в дыхательные пути (аспирация). Люди с дисфагией могут не кашлять при аспирации (тихая аспирация). Проблемы с глотанием и особенно проблемы с глотанием при бесшумной аспирации могут вызвать проблемы с легкими из-за неспособности кашлять и выводить пищу и жидкости из дыхательных путей.

Предупреждающие признаки проблем с глотанием

• Удушье или кашель во время еды или питья
• Плохой набор веса (в возрасте ожидаемого роста) или потеря веса в любом возрасте.
• Чрезмерное слюнотечение
• Прием пищи продолжительностью более 40–45 минут, регулярно.
• Еда или напитки, которые раньше нравились, теперь отказываются или вызывают затруднения.
• Проблемы с жеванием
• Увеличение частоты или продолжительности дыхания или проблемы с дыханием
• Увеличение легочных инфекций

Глаз и зрение

• развиваются телеангиэктазии (выступающие кровеносные сосуды). У большинства людей в оболочке, покрывающей белую часть ( склеру ) глаза,
• Зрение (способность видеть предметы в фокусе) нормальное.
• Контроль движений глаз часто нарушается, что влияет на зрительные функции, требующие быстрых и точных движений глаз от точки к точке (например, чтение).
• Смещение глаз ( косоглазие ) встречается часто, но поддается лечению.
• Могут возникнуть трудности с координацией положения глаз и формированием хрусталика, позволяющего видеть объекты вблизи.

Ортопедия

У многих людей с А-Т развиваются деформации стоп, которые усугубляют трудности при ходьбе из-за нарушения координации. Раннее лечение может замедлить прогрессирование этой деформации. Фиксация или хирургическая коррекция иногда улучшают стабильность голеностопного сустава, достаточную для того, чтобы человек мог ходить с поддержкой или переносить вес во время перехода с одного места на другое с помощью стоя. Тяжелый сколиоз встречается относительно редко, но, вероятно, встречается чаще, чем у людей без А-Т. Спондилодез показан лишь в редких случаях.

Генетика

А-Т наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

А-Т вызван мутациями в гене АТМ (серин/треониновая киназа АТМ или мутация атаксии-телеангиэктазии), который был клонирован в 1995 году. АТМ расположен на 11-й хромосоме человека (11q22.3) и состоит из 69 экзонов, распределенных по 150 КБ геномной ДНК.

Тип наследования А-Т – аутосомно-рецессивный . Каждый родитель является носителем, то есть у него есть одна нормальная копия гена A–T (ATM) и одна мутированная копия. А-Т возникает, если ребенок наследует мутировавший ген А-Т от каждого родителя, поэтому в семье с двумя родителями-носителями существует 1 шанс из 4, что у ребенка, рожденного от родителей, будет расстройство. Пренатальная диагностика (и выявление носительства) может проводиться в семьях, если выявлены ошибки (мутации) в двух генах ATM больного ребенка. Процесс этого может быть сложным и, поскольку он требует времени, его следует организовать до зачатия.

Поиск мутаций в гене ATM у человека, не являющегося родственником (например, супруга известного носителя A–T), представляет собой серьезную проблему. Гены часто имеют варианты написания (полиморфизмы), которые не влияют на функцию. В гене такого размера, как ATM, такие варианты написания вероятны, и врачи не всегда могут предсказать, будет ли конкретный вариант вызывать заболевание или нет. Генетическое консультирование может помочь членам семьи пациента с А-Т понять, что можно, а что нельзя тестировать, и как следует интерпретировать результаты теста.

Носители A–T, например, родители человека с A–T, имеют одну мутированную копию гена ATM и одну нормальную копию. В целом они здоровы, но у женщин повышен риск рака молочной железы. Этот вывод был подтвержден различными способами и является предметом текущих исследований. Рекомендуется стандартное наблюдение (включая ежемесячный самообследование молочных желез и маммографию по обычному для возраста графику), если только не показаны дополнительные тесты, поскольку у человека есть другие факторы риска (например, семейный анамнез рака молочной железы).

Патофизиология

Как потеря белка АТМ создает мультисистемное заболевание

Характеристики белка АТМ

AT был описан как синдром нестабильности генома, нарушение репарации ДНК и синдром реакции на повреждение ДНК (DDR). ATM , ген, ответственный за это мультисистемное заболевание, кодирует одноименный белок, который координирует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB). Лучевая терапия, химиотерапия, действующая как радиация (радиомиметические препараты), а также определенные биохимические процессы и метаболиты могут вызывать DSB. Когда происходят эти разрывы, АТМ останавливает клетку от создания новой ДНК (остановка клеточного цикла), а также привлекает и активирует другие белки для устранения повреждений. Таким образом, АТМ позволяет клетке восстановить свою ДНК до завершения клеточного деления. Если повреждение ДНК слишком серьезное, АТМ будет опосредовать процесс запрограммированной гибели клеток (апоптоз), чтобы уничтожить клетку и предотвратить нестабильность генома.

Рак и радиочувствительность

В отсутствие белка ATM регуляция контрольных точек клеточного цикла и запрограммированная гибель клеток в ответ на DSB являются дефектными. Результатом является геномная нестабильность, которая может привести к развитию рака.

Облучение и радиомиметические соединения вызывают DSB, которые не могут быть надлежащим образом восстановлены при отсутствии ATM. Следовательно, такие агенты могут оказаться особенно цитотоксичными для А-Т-клеток и людей с А-Т.

Задержка полового развития (дисгенезия гонад).

Бесплодие часто описывают как характеристику А-Т. Хотя это, безусловно, относится к мышиной модели A–T, у людей репродуктивную аномалию правильнее было бы охарактеризовать как атрофию или дисгенезию гонад, характеризующуюся задержкой полового развития. Поскольку запрограммированные DSB генерируются для инициации генетических рекомбинаций, участвующих в производстве сперматозоидов и яйцеклеток в репродуктивных органах (процесс, известный как мейоз), мейотические дефекты и остановка могут возникать при отсутствии ATM.

Дефекты иммунной системы и раковые заболевания, связанные с иммунной системой

АТМ и иммунная система

По мере того как лимфоциты развиваются из стволовых клеток костного мозга в зрелые лимфоциты на периферии, они перестраивают особые сегменты своей ДНК (процесс рекомбинации V(D)J). Этот процесс требует от них изготовления DSB, которые сложно отремонтировать при отсутствии банкомата. В результате у большинства людей с А-Т наблюдается снижение количества лимфоцитов и некоторые нарушения функции лимфоцитов (например, нарушение способности вырабатывать антитела в ответ на вакцины или инфекции). Кроме того, обломки ДНК в хромосомах, участвующие в вышеупомянутых перестройках, имеют тенденцию к рекомбинации с другими генами (транслокация), что делает клетки склонными к развитию рака (лимфомы и лейкемии).

Прогерические изменения

Клетки людей с А-Т демонстрируют геномную нестабильность, медленный рост и преждевременное старение в культуре, укороченные теломеры и постоянную реакцию на стресс низкого уровня. Эти факторы могут способствовать прогерическим (признакам раннего старения) изменениям кожи и волос, которые иногда наблюдаются у людей с А-Т. Например, повреждение ДНК и нестабильность генома вызывают дифференцировку стволовых клеток меланоцитов (МСК), которая приводит к поседению. Таким образом, АТМ может быть «контрольной точкой стебля», защищающей от дифференциации МСК и преждевременного поседения волос.

Телеангиэктазия

Причина телеангиэктазии или расширения кровеносных сосудов при отсутствии белка АТМ пока не известна.

Повышение уровня альфа-фетопротеина (АФП).

в сыворотке повышается Примерно у 95% людей с А-Т уровень АФП после двухлетнего возраста, и измеренные уровни АФП, по-видимому, медленно увеличиваются с течением времени. Уровни АФП очень высоки у новорожденных и обычно снижаются до уровня взрослых в течение первого года до 18 месяцев. Причина, по которой у людей с А-Т повышенный уровень АФП, пока не известна.

нейродегенерация

A–T — одно из нескольких нарушений репарации ДНК, которые приводят к неврологическим нарушениям или дегенерации. Возможно, некоторые из наиболее разрушительных симптомов А-Т являются результатом прогрессирующей дегенерации мозжечка, характеризующейся потерей клеток Пуркинье и, в меньшей степени, гранулярных клеток (расположенных исключительно в мозжечке). Причина этой потери клеток неизвестна, хотя было предложено множество гипотез, основанных на экспериментах, проведенных как на культуре клеток, так и на мышиной модели А-Т. Современные гипотезы, объясняющие нейродегенерацию, связанную с АТ, включают следующее:

• Дефектная реакция на повреждение ДНК в нейронах что может привести к
  • Неудачное удаление геномно поврежденных нейронов во время развития.
  • Транскрипционный стресс и абортивная транскрипция, включая поражения, зависимые от комплекса расщепления топоизомеразы 1 (TOP1cc).
  • Анеуплоидия
• Дефектный ответ на окислительный стресс, характеризующийся повышенным уровнем АФК и изменением клеточного метаболизма.
• Митохондриальная дисфункция
• Нарушения функции нейронов:
  • Неправильный повторный вход в клеточный цикл постмитотических (зрелых) нейронов
  • Синаптическая/везикулярная дисрегуляция
  • Нарушение регуляции HDAC4
  • Гиперметилирование гистонов и измененная эпигенетика
• Измененный оборот белка

Эти гипотезы не могут быть взаимоисключающими, и более чем один из этих механизмов может лежать в основе гибели нейронов при отсутствии или дефиците АТМ. Кроме того, повреждение мозжечка и потеря клеток Пуркинье и гранулярных клеток не объясняют всех неврологических нарушений, наблюдаемых у людей с А-Т. Влияние дефицита АТМ на другие области мозга за пределами мозжечка активно исследуется.

Радиационное воздействие

Люди с А–Т имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (рентгеновским лучам и гамма-лучам). Следовательно, воздействие рентгеновских лучей должно быть ограничено теми случаями, когда это необходимо с медицинской точки зрения, поскольку воздействие ионизирующего излучения на пациента с А-Т может привести к повреждению клеток таким образом, что организм не сможет их восстановить. Клетки могут нормально справляться с другими видами радиации, например с ультрафиолетовым светом, поэтому нет необходимости в особых мерах предосторожности от воздействия солнечных лучей.

Диагностика

Диагноз А-Т обычно подозревают по сочетанию неврологических клинических признаков (атаксия, нарушение контроля движений глаз и постуральная нестабильность) с телеангиэктазиями и иногда усилением инфекций и подтверждают специфическими лабораторными отклонениями (повышение уровня альфа-фетопротеина , повышение уровня альфа-фетопротеина). хромосомный разрыв или гибель лейкоцитов после воздействия рентгеновских лучей, отсутствие белка АТМ в лейкоцитах или мутации в каждом из генов АТМ человека).

У большинства людей с А-Т наблюдаются различные лабораторные отклонения, что позволяет поставить предварительный диагноз при наличии типичных клинических особенностей. Не все отклонения наблюдаются у всех пациентов. К этим аномалиям относятся:

• Повышенный и медленно увеличивающийся уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови после 2 лет.
• Иммунодефицит с низким уровнем иммуноглобулинов (особенно подклассов IgA, IgM, IgG и IgG) и низким количеством лимфоцитов в крови.
• Хромосомная нестабильность (обрывы кусочков хромосом)
• Повышенная чувствительность клеток к рентгеновскому воздействию (клетки погибают или развиваются еще большие разрывы и другие повреждения хромосом)
• Атрофия мозжечка на МРТ

Диагноз может быть подтвержден лабораторно при обнаружении отсутствия или дефицита белка АТМ в культивируемых клетках крови. отсутствие или недостаточность функции АТМ (анализ киназы) или мутации в обеих копиях гена АТМ клетки. Эти более специализированные тесты не всегда необходимы, но они особенно полезны, если симптомы у ребенка нетипичны.

Дифференциальный диагноз

Существует несколько других расстройств со схожими симптомами или лабораторными особенностями, которые врачи могут учитывать при диагностике А-Т. Три наиболее распространенных расстройства, которые иногда путают с А-Т:

• ДЦП
• Атаксия Фридрейха
• Глазодвигательная апраксия Когана

Каждый из них можно отличить от А-Т на основании неврологического обследования и клинического анамнеза.

Церебральный паралич (ДЦП) описывает непрогрессирующее нарушение двигательной функции, возникающее в результате порока развития или раннего повреждения головного мозга. ДЦП может проявляться по-разному, учитывая различные способы повреждения мозга; Общим для всех форм является появление признаков и симптомов нарушений по мере развития ребенка. Однако пройденные этапы и развившиеся неврологические функции не ухудшаются при ДЦП, как это часто происходит у детей с А-Т в позднем дошкольном возрасте. Большинство детей с атаксией, вызванной ДЦП, не начинают ходить в нормальном возрасте, тогда как большинство детей с А-Т начинают ходить в нормальном возрасте, хотя с самого начала они часто «шатаются». Однако чистая атаксия является редким проявлением раннего повреждения или порока развития головного мозга, и следует учитывать и искать возможность скрытого генетического заболевания головного мозга у тех, у кого атаксия является основным проявлением ДЦП. У детей с атаксическим ХП не будет выявлено лабораторных отклонений, связанных с А-Т.

Глазодвигательная апраксия Когана — редкое нарушение развития. Больным детям трудно перемещать глаза только на новую визуальную цель, поэтому они поворачивают голову мимо цели, чтобы «перетащить» глаза на новый интересующий объект, а затем поворачивают голову назад. Эта тенденция становится очевидной в позднем младенчестве и в раннем детстве и со временем обычно улучшается. Это контрастирует с глазодвигательными трудностями, наблюдаемыми у детей с А-Т, которые не проявляются в раннем детстве, но появляются со временем. Глазодвигательная апраксия Когана обычно является изолированной проблемой или может быть связана с более широкой задержкой развития.

Атаксия Фридрейха (ФА) является наиболее распространенной генетической причиной атаксии у детей. Как и А-Т, ФА является рецессивным заболеванием, появляющимся в семьях, где в анамнезе не было этого заболевания. ФА вызвана мутацией гена фратаксина, чаще всего расширением естественного повторения трех нуклеотидных оснований GAA с обычных 5–33 повторений этой тринуклеотидной последовательности до более чем 65 повторов на каждой хромосоме. Чаще всего атаксия появляется в возрасте от 10 до 15 лет и отличается от А-Т отсутствием телеангиэктазий и глазодвигательной апраксии, нормальным альфа-фетопротеином , частым наличием сколиоза, отсутствием сухожильных рефлексов и аномальными признаками на ЭКГ. . Лица с ФА проявляют трудности с стоянием на одном месте, что значительно усиливается при закрытии глаз (симптом Ромберга), что не столь очевидно у лиц с А-Т, хотя людям с А-Т может быть труднее стоять на одном месте с их глаза открываются.

Существуют и другие редкие расстройства, которые можно спутать с А-Т либо из-за схожих клинических особенностей, сходства некоторых лабораторных признаков, либо из-за того и другого. К ним относятся:

• Атаксия-глазодвигательная апраксия 1 типа (АОА1)
• Атаксия-глазодвигательная апраксия 2 типа (AOA2, также известная как SCAR1)
• Атаксия-телеангиэктазия-подобное расстройство (АТЛД)
• Синдром поломки Неймегена (NBS)

Сравнение клинических и лабораторных особенностей редких генетических заболеваний, которые можно спутать с А–Т.

Атаксия-глазодвигательная апраксия типа 1 (АОА1) — это аутосомно-рецессивное заболевание, сходное с А-Т в проявлении нарастающих проблем с координацией и глазодвигательной апраксии, часто в том же возрасте, что и у пациентов с А-Т. Это заболевание вызвано мутацией гена, кодирующего белок апратаксин. Больные отличаются от пациентов с А-Т ранним появлением периферической невропатии, на ранних стадиях ее течения проявляются трудности с инициированием смещения взгляда и отсутствием глазных телеангиэктазий, но лабораторные признаки имеют ключевое значение для дифференциации этих двух заболеваний. Лица с АОА1 имеют нормальный уровень АФП, нормальные показатели иммунной функции, а через 10–15 лет имеют низкий уровень альбумина в сыворотке. Генетическое тестирование гена апратаксина может подтвердить диагноз. Повышенного риска развития рака нет.

Атаксия-глазодвигательная апраксия типа 2 (АОА2) — аутосомно-рецессивное заболевание, также сходное с А-Т в проявлении нарастающих проблем с координацией и периферической нейропатией, но глазодвигательная апраксия присутствует только у половины больных. Глазные телеангиэктазии не развиваются. Лабораторные отклонения АОА2 аналогичны А-Т и в отличие от АОА1 характеризуются повышенным уровнем АФП в сыворотке, но аналогичны АОА1 и отличаются от А-Т наличием нормальных маркеров иммунной функции. Генетическое тестирование гена сенатаксина (SETX) может подтвердить диагноз. Повышенного риска развития рака нет.

Атаксия-телеангиэктазия-подобное расстройство (АТЛД) — чрезвычайно редкое состояние, вызванное мутацией гена hMre11 , которое можно учитывать при дифференциальной диагностике А-Т. Пациенты с АТЛД очень похожи на пациентов с А-Т по прогрессирующей мозжечковой атаксии, гиперчувствительности к ионизирующей радиации и геномной нестабильности. Те редкие люди с АТЛД, которые хорошо описаны, отличаются от пациентов с А-Т отсутствием телеангиэктазий, нормальным уровнем иммуноглобулина, более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. Из-за своей редкости пока неизвестно, несет ли ATLD повышенный риск развития рака. Поскольку те мутации Mre11, которые серьезно нарушают белок MRE11, несовместимы с жизнью, все люди с ATLD имеют некоторую частичную функцию белка Mre11 и, следовательно, вероятно, у всех есть свои уровни тяжести заболевания.

Синдром поломки Неймегена (СНС) — редкое генетическое заболевание, которое имеет хромосомную нестабильность, аналогичную той, которая наблюдается у людей с А-Т, но возникающие проблемы совершенно другие. Дети с NBS имеют значительную микроцефалию, отчетливый внешний вид лица, низкий рост и умеренные когнитивные нарушения, но не испытывают каких-либо неврологических ухудшений с течением времени. Как и дети с A–T, дети с NBS имеют повышенную чувствительность к радиации, предрасположенность к лимфоме и лейкемии, а также некоторые лабораторные показатели нарушения иммунной функции, но не имеют глазных телеангиэктазий или повышенного уровня АФП .

Белки, экспрессируемые генами hMre11 (дефектный по ATLD) и Nbs1 (дефектный по NBS), существуют в клетке в виде комплекса вместе с третьим белком, экспрессируемым геном hRad50 . Этот комплекс, известный как комплекс MRN , играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК и передаче сигналов и необходим для рекрутирования АТМ в места разрывов двухцепочечных ДНК. Mre11 и Nbs1 также являются мишенями фосфорилирования киназой ATM . Таким образом, сходство трех заболеваний можно частично объяснить тем, что белковые продукты трех генов, мутировавших при этих заболеваниях, взаимодействуют в клетке по общим путям.

Дифференцировать эти расстройства часто можно с помощью клинических особенностей и отдельных лабораторных тестов. В случаях, когда различие неясно, клинические лаборатории могут выявить генетические аномалии ATM, апратаксин и сенатаксин, а специализированные центры могут также выявить аномалии белков потенциально ответственных генов, таких как ATM, MRE11, нибрин, TDP1, апратаксин и сенатаксин. как и другие белки, важные для функции ATM, такие как ATR, DNA-PK и RAD50.

Управление

Атаксия и другие неврологические проблемы

Не существует лечения, способного замедлить или остановить прогрессирование неврологических проблем.

Иммунные проблемы

Все люди с А-Т должны пройти хотя бы одно комплексное иммунологическое обследование, которое измеряет количество и тип лимфоцитов в крови (Т-лимфоциты и В-лимфоциты), уровни сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) и антител. реакции на Т-зависимые (например, столбняк, Hemophilus influenzae b) и Т-независимые (23-валентные пневмококковые инфекции) полисахаридные) вакцины. По большей части картина иммунодефицита, наблюдаемая у пациента с А-Т в раннем возрасте (к пяти годам), будет такой же, как и на протяжении всей жизни этого человека. Поэтому тесты не нужно повторять, если только у этого человека не возникнут дополнительные проблемы с инфекцией. Проблемы с иммунитетом иногда можно преодолеть с помощью иммунизации. Вакцины против распространенных бактериальных респираторных патогенов, таких как Hemophilus influenzae, пневмококки и вирус гриппа («грипп»), коммерчески доступны и часто помогают усилить реакцию антител даже у людей с низким уровнем иммуноглобулина. Если вакцины не действуют и у пациента продолжаются проблемы с инфекциями, может помочь терапия гамма-глобулином (в/в или подкожное введение антител, полученных от нормальных людей). У небольшого числа людей с А-Т развивается аномалия, при которой уровень одного или нескольких типов иммуноглобулина повышается далеко за пределы нормального диапазона. В некоторых случаях уровень иммуноглобулинов может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной патологии и ее тяжести.

Если восприимчивость отдельного пациента к инфекции увеличивается, важно провести повторную оценку иммунной функции на случай ухудшения состояния и назначения новой терапии. Если в легких возникают инфекции, важно также изучить возможность нарушения глотания с аспирацией в легкие (см. разделы выше « Симптомы: заболевания легких» и «Симптомы: кормление, глотание и питание »).

Большинство людей с А-Т имеют низкое количество лимфоцитов в крови. Эта проблема кажется относительно стабильной с возрастом, но у редкого числа людей количество лимфоцитов постепенно снижается с возрастом. В общей популяции очень низкое количество лимфоцитов связано с повышенным риском заражения. У таких людей развиваются осложнения от живых вирусных вакцин (корь, эпидемический паротит, краснуха и ветряная оспа), хронических или тяжелых вирусных инфекций, дрожжевых инфекций кожи и влагалища, а также оппортунистических инфекций (таких как пневмоцистная пневмония). Хотя количество лимфоцитов у людей с А-Т часто столь же низкое, у них редко возникают проблемы с оппортунистическими инфекциями. (Единственным исключением из этого правила является то, что проблемы с хроническими или рецидивирующими бородавками являются обычным явлением.) Число и функцию Т-лимфоцитов следует переоценить, если человек с А-Т лечится кортикостероидными препаратами, такими как преднизолон, в течение более длительного времени. несколько недель или лечится химиотерапией от рака. Если у людей, принимающих эти виды лекарств, количество лимфоцитов низкое, рекомендуется профилактический прием антибиотиков для предотвращения оппортунистических инфекций.

Если анализы покажут значительные нарушения иммунной системы, специалист по иммунодефицитам или инфекционным заболеваниям сможет обсудить различные варианты лечения. Отсутствие реакции иммуноглобулина или антител на вакцину можно лечить с помощью заместительной инфузии гамма-глобулина или можно контролировать с помощью профилактических антибиотиков и минимизации воздействия инфекции. Если функция антител в норме, следует провести все плановые детские прививки, включая живые вирусные вакцины (против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы). Кроме того, следует вводить несколько «специальных» вакцин (то есть лицензированных, но не плановых для здоровых детей и молодых людей), чтобы снизить риск развития легочных инфекций у пациента с А-Т. Пациент и все члены семьи должны получать вакцину против гриппа каждую осень. Люди с А-Т в возрасте до двух лет должны получить три дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Превнар) с интервалом в два месяца. Люди старше двух лет, которые ранее не были иммунизированы Превнаром, должны получить две дозы Превнара. По крайней мере, через 6 месяцев после последней инъекции препарата Превнар и после достижения ребенком возраста двух лет следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.

Людям с А-Т, имеющим низкий уровень IgA, следует провести дальнейшее тестирование, чтобы определить, является ли уровень IgA низким или полностью отсутствует. В случае отсутствия существует несколько повышенный риск трансфузионной реакции. Браслеты «Медицинская тревога» не обязательны, но семья и лечащий врач должны знать, что в случае плановой операции, требующей переливания эритроцитов, клетки следует промыть, чтобы снизить риск аллергической реакции.

Люди с А-Т также имеют повышенный риск развития аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Этот риск, вероятно, является вторичным эффектом их иммунодефицита, а не прямым следствием отсутствия белка АТМ. Наиболее распространенные примеры таких нарушений при А-Т включают иммунную тромбоцитопению (ИТП), некоторые формы артрита и витилиго.

Заболевания легких

Рецидивирующие инфекции носовых пазух и легких могут привести к развитию хронических заболеваний легких. Такие инфекции следует лечить соответствующими антибиотиками, чтобы предотвратить и ограничить повреждение легких. Следует рассмотреть вопрос о назначении антибиотиков, когда у детей и взрослых наблюдаются продолжительные респираторные симптомы (более 7 дней), даже после того, что предположительно было вирусной инфекцией. Чтобы предотвратить респираторные заболевания, вызванные распространенными респираторными патогенами, следует проводить ежегодную вакцинацию против гриппа и, при необходимости, вводить пневмококковые вакцины. Лечение антибиотиками следует также рассмотреть у детей с хроническим кашлем с выделением слизи, детей, которые не реагируют на агрессивные методы очистки легких, а также у детей со слизисто-гнойными выделениями из пазух или грудной клетки. Влажный кашель также может быть связан с хронической аспирацией, которую следует исключить с помощью соответствующих диагностических исследований, однако аспирация и респираторные инфекции не обязательно исключают друг друга. У детей и взрослых с бронхоэктазами следует рассмотреть возможность постоянной терапии антибиотиками для замедления прогрессирования хронического заболевания легких.

Для назначения антибиотикотерапии может потребоваться культивирование пазух. Это может сделать специалист по отоларингологии (ЛОР). Кроме того, диагностическая бронхоскопия может быть необходима людям с рецидивирующими пневмониями, особенно тем, кто не реагирует или реагирует не полностью на курс антибиотиков.

Очистка бронхиального секрета необходима для хорошего здоровья легких и может помочь ограничить травмы от острых и хронических легочных инфекций. Детям и взрослым с повышенным бронхиальным секретом может быть полезна рутинная терапия грудной клетки с использованием ручного метода, устройства капеллы или жилета для физиотерапии грудной клетки. Физиотерапия грудной клетки может помочь вывести слизь из нижнего бронхиального дерева, однако для удаления секрета необходим адекватный кашель. У лиц со сниженным резервом легких и слабым кашлем применение инсуффлятора-экссуффлятора (откашляющего) может быть полезно в качестве поддерживающей терапии или при острых респираторных заболеваниях для удаления бронхиального секрета из верхних дыхательных путей. Однако сначала следует провести обследование у специалиста-пульмонолога, чтобы правильно оценить пригодность пациента.

Детей и взрослых с хроническим сухим кашлем, повышенной работой дыхания (учащение дыхания, одышка в покое или при физической активности) и отсутствием инфекционного процесса, объясняющего респираторные симптомы, следует обследовать на интерстициальное заболевание легких или другой внутрилегочный процесс. Осмотр пульмонолога и компьютерную томографию грудной клетки следует рассматривать у лиц с симптомами интерстициального заболевания легких или для исключения других неинфекционных легочных процессов. Людям с диагнозом интерстициального заболевания легких могут помочь системные стероиды.

Кормление, глотание и питание

Пероральному приему можно способствовать, если научить людей с А-Т более безопасно пить, жевать и глотать. Целесообразность лечения проблем с глотанием должна определяться после оценки эксперта в области патологии речи. Диетологи могут помочь в лечении проблем с питанием, рекомендуя модификацию диеты, включая высококалорийные продукты или пищевые добавки .

Использование зонда для кормления (гастростомы) рекомендуется в следующих случаях:

• Ребенок не может есть достаточно, чтобы расти, или человек любого возраста не может есть достаточно, чтобы поддерживать вес;
• Устремление проблематично;
• Время приема пищи вызывает стресс или слишком продолжительное, что мешает другим занятиям.

Образование и социализация

Большинство детей с А-Т испытывают трудности в школе из-за задержки реакции на зрительные, вербальные или другие сигналы, невнятной и тихой речи ( дизартрия ), нарушений зрительного контроля (глазодвигательная апраксия) и нарушения мелкой моторики. Несмотря на эти проблемы, детям с A–T часто нравится ходить в школу, если можно обеспечить надлежащие приспособления к их инвалидности. Решение о необходимости занятий по специальному образованию или дополнительной помощи в обычных классах во многом зависит от имеющихся местных ресурсов. Решения о правильном размещении в сфере образования следует пересматривать так часто, как того требуют обстоятельства. Несмотря на многочисленные неврологические нарушения, большинство людей с A–T очень социально осведомлены и социально подготовлены и, таким образом, получают пользу от устойчивых отношений со сверстниками, сложившихся в школе. Некоторые люди способны вполне нормально функционировать, несмотря на свою инвалидность, а некоторые окончили общественные колледжи.

Многим возникающим проблемам следует уделить особое внимание, поскольку проблемы часто связаны больше с проблемами «ввода и вывода», чем с интеллектуальными нарушениями. Из-за проблем с контролем движений глаз людям с А–Т трудно читать, но при этом они наиболее полно понимают смысл и нюансы текста, который им читают. Задержки в начале речи и отсутствие мимики создают впечатление, что они не знают ответов на вопросы. Сокращение квалифицированных усилий, необходимых для ответа на вопросы, и увеличение времени, доступного для ответа, часто вознаграждаются реальными достижениями. Важно признать, что умственная отсталость не всегда является частью клинической картины А-Т, хотя успеваемость в школе может быть неоптимальной из-за многих трудностей с чтением, письмом и речью. Дети с A–T часто очень внимательно относятся к своей внешности и стараются казаться нормальными в глазах сверстников и учителей. Жизнь в атаксическом теле может быть утомительной. Повышенные усилия, необходимые для поддержания внешнего вида, а также повышенные затраты энергии на ненормальный тонус и дополнительные движения способствуют физической и умственной усталости. Как следствие, для некоторых сокращенный школьный день приносит реальную пользу.

Общие рекомендации

• Всем детям с A–T необходимо уделять особое внимание препятствиям, с которыми они сталкиваются в школе. В Соединенных Штатах это принимает форму формальной IEP (индивидуализированной образовательной программы).
• Дети с A–T, как правило, отлично решают проблемы. Их участие в том, как лучше всего выполнять задачи, следует поощрять.
• Логопеды могут развивать коммуникативные навыки, которые позволяют людям с А-Т доносить свои сообщения (используя ключевые слова, а не полные предложения), и обучать стратегиям уменьшения разочарования, связанного с увеличением времени, необходимого для ответа на вопросы (например, удержание руку и информирование других о необходимости уделять больше времени ответам). Традиционные логопедические методы лечения, направленные на произнесение определенных звуков и укрепление мышц губ и языка, редко оказываются полезными.
• Могут оказаться уместными помощники в классе, особенно для помощи в писании, транспортировке по школе, приеме пищи и туалете. Влияние помощника на отношения со сверстниками следует тщательно отслеживать.
• Физиотерапия полезна для поддержания сил и общего здоровья сердечно-сосудистой системы. Верховая терапия и упражнения в бассейне часто хорошо переносятся и приносят удовольствие людям с А-Т. Однако никакая практика не замедлит дегенерацию мозжечка или не улучшит неврологические функции. Следует избегать физических упражнений до изнеможения.
• Слух нормальный на протяжении всей жизни. Книги на пленке могут быть полезным дополнением к традиционным школьным материалам.
• Следует поощрять раннее использование компьютеров (в дошкольных учреждениях) с программным обеспечением для завершения слов.
• Практика координации (например, упражнения на бревне или упражнения по скорописи) не помогает.
• Трудотерапия полезна для управления навыками повседневной жизни.
• Разрешить время отдыха, сократить дни, сократить расписание занятий, уменьшить количество домашних заданий, при необходимости изменить тесты.
• Как и всем детям, детям с A–T необходимо иметь цели, чтобы испытывать удовлетворение от достижения прогресса.
• Социальное взаимодействие со сверстниками важно, и его следует учитывать при распределении в классы. Для каждого долгосрочные отношения со сверстниками могут быть самой полезной частью жизни; для людей с A–T установление этих связей в школьные годы может быть полезным.

Уход

Ни один лечебный препарат не был одобрен для лечения наследственных атаксий мозжечка, включая атаксию-телеангиэктазию.

N-ацетил-лейцин

N-ацетил-лейцин представляет собой модифицированную аминокислоту для перорального применения, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств.

N-ацетил-лейцин получил несколько статусов орфанного препарата от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, в том числе атаксии-телеангиэктазии. N-ацетил-лейцин также получил статус орфанного препарата в США и ЕС для лечения родственных наследственных мозжечковых атаксий, таких как спиноцеребеллярная атаксия . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (EMA).

Опубликованные исследования серии случаев продемонстрировали положительную клиническую пользу лечения N-ацетил-лейцином различных наследственных мозжечковых атаксий.

Многонациональное клиническое исследование по изучению N-ацетил-L-лейцина для лечения атаксии-телеангиэктазии началось в 2019 году.

IntraBio также проводит два параллельных клинических исследования N-ацетил-L-лейцина для лечения болезни Нимана-Пика типа C. и ганглиозидоз GM2 ( болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа ) Будущие возможности разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , Боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень .

Прогноз

Медиана выживаемости в двух крупных когортных исследованиях составляла 25 и 19 лет в широком диапазоне.

Ожидаемая продолжительность жизни плохо коррелирует с тяжестью неврологических нарушений.

Эпидемиология

Люди всех рас и этнических групп страдают в равной степени. Заболеваемость во всем мире оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 человек.

Направления исследований

Открытое клиническое исследование фазы II по изучению использования эритроцитов (эритроцитов), нагруженных фосфатом дексаметазона натрия, показало, что это лечение улучшает симптомы и, по-видимому, хорошо переносится. В этом лечении используется уникальная система доставки лекарств, в которой в качестве средства доставки лекарства используются собственные эритроциты пациента.

Внешние ссылки

• О AT из NINDS. Архивировано 14 декабря 2016 г. в Wayback Machine.
• Сирота для A – T
• GeneReviews при атаксии-телеангиэктазии
• Независимые от репликации двухцепочечные разрывы (DSB) Обсуждают важность киназы ATM.