Смотритель ген

Гены смотрителя кодируют продукты, которые стабилизируют геном. По сути, мутации в генах смотрителя приводят к геномной нестабильности . Опухолевые клетки возникают из двух различных классов геномной нестабильности: мутационная нестабильность, возникающая в результате изменений в нуклеотидной последовательности ДНК и хромосомной нестабильности, возникающей в результате неправильной перестройки хромосом .

Изменения в геноме , которые позволяют неконтролируемой пролиферации клеток или бессмертию клеток, ответственны за рак . Считается, что основные изменения в геноме, которые приводят к раку, возникают в результате мутаций в генах супрессоров опухолей . В 1997 году Кинцлер и Берт Фогельштейн сгруппировали эти гены восприимчивости к раку в два класса: «опекуны» и «привратники». В 2004 году Франзиска Мичор, Йо Иваса и Мартин Новак и Мартин Новак и Мартин Новак и Мартин Новак и Мартин Новак и Мартин Новак ; «Ландшафтный» гены. В отличие от генов смотрителя, гены привратника кодируют генные продукты, которые действуют для предотвращения роста потенциальных раковых клеток и предотвращения накопления мутаций, которые непосредственно приводят к увеличению клеточной пролиферации.

Третья классификация генов, ландшафтов, кодирует продукты, которые при мутировании способствуют неопластическому росту клеток путем стимулирования стромальной среды, способствующей нерегулируемой пролиферации клеток.

Гены в контексте

Пути к раку через опекунов

Процесс репликации ДНК по своей природе ставит клетки к риску приобретения мутаций. Таким образом, гены смотрителя жизненно важны для здоровья клеток. Раунды репликации клеток позволяют фиксацию мутированных генов в геном . Гены смотрителя обеспечивают стабильность генома, предотвращая накопление этих мутаций.

Факторы, способствующие стабилизации генома, включают надлежащие контрольные точки клеточного цикла , пути репарации ДНК и другие действия, которые обеспечивают выживание клеток после повреждения ДНК. Специфические операции по обслуживанию ДНК, кодируемые генами смотрителя, включают репарацию нуклеотидного удаления , восстановление базового удаления , нехологичное соединение путей рекомбинации, пути восстановления несоответствия и метаболизм теломер .

Потеря функциональных мутаций в генах смотрителя позволяет выживать мутации в других генах, которые могут привести к увеличению преобразования нормальной клетки в опухолевую клетку, клетку, которая; (1) делятся чаще, чем должно или (2) не умирает, когда условия требуют гибели клеток. Таким образом, гены смотрителя не регулируют пролиферацию клеток. Вместо этого они предотвращают выживание других мутаций, например, за замедлением процесса деления клеток, чтобы позволить репарации ДНК завершить или инициировать апоптоз клетки. В экспериментах по генетическим нокауту и ​​спасению восстановление гена смотрителя из мутированной формы в версию дикого типа не ограничивает онкогенез. Это связано с тем, что гены смотрителя только косвенно способствуют пути к раку.

Клетки, дефицитные в процессе репарации ДНК, имеют тенденцию накапливаться нереплативные повреждения ДНК . Клетки, дефектные при апоптозе, имеют тенденцию выживать даже при чрезмерном повреждении ДНК, что позволяет репликации поврежденной ДНК и, следовательно, канцерогенные мутации . Некоторые ключевые белки смотрителя, которые способствуют выживанию клеток, действуя в процессах восстановления ДНК, когда уровень повреждения является управляемым, становятся палавами, вызывая апоптоз, когда существует избыточное повреждение ДНК.

Инактивация генов смотрителя является экологически эквивалентной для непрерывного воздействия клетки мутагенам. Например, мутация в геном гена смотрителя, кодирующего путь репарации ДНК, который приводит к неспособности правильно восстановить повреждение ДНК, может позволить неконтролируемому росту клеток. Это является результатом мутаций других генов, которые накапливаются неконтролируемыми в результате неисправных генных продуктов, кодируемых опекунами.

В дополнение к обеспечению геномной стабильности, опекуны также обеспечивают хромосомную стабильность. Хромосомная нестабильность, возникающая в результате дисфункциональных генов смотрителя, является наиболее распространенной формой генетической нестабильности, которая приводит к раку у людей. Фактически, было предложено, чтобы эти гены -смотрители были ответственны за многие наследственные предрасположенности к раку.

У людей, предрасположенных к раку, с помощью мутаций в генах смотрителя, в общей сложности три последующие соматические мутации для получения ракового фенотипа. необходимы Мутации должны происходить в оставшемся нормальном аллеле смотрителя в дополнение к обоим аллелям генов привратников в этой клетке, чтобы указанная клетка обратилась к неоплазии. Таким образом, риск развития рака в этих пораженных популяциях гораздо меньше по сравнению с риском рака в семьях, предрасположенных к раку через путь привратника.

Пути к раку через привратников

Во многих случаях гены привратников кодируют систему проверок и уравновешивания, которые контролируют деление клеток и смерть. Например, когда возникает повреждение ткани, продукты генов привратников обеспечивают, чтобы баланс роста клеток над клеточной гибелью оставался под контролем. В присутствии компетентных генов привратника мутации других генов не приводят к постоянному дисбалансу роста.

Мутации, изменяющие эти гены, приводят к нерегулярной регуляции роста и дифференцировке. Каждый тип ячейки имеет только один или, по крайней мере, только очень немногие гены привратника. Если человек предрасположен к раку, он унаследовал мутацию в одной из двух копий гена привратника. Мутация альтернативного аллеля приводит к прогрессированию до неоплазии.

Исторически, термин ген привратника впервые придумал в связи с геном APC , супрессором опухоли, который, как неизменно содержится мутировано в колоректальных опухолях. Гены привратников на самом деле специфичны для тканей, в которых они находятся.

Вероятность того, что мутации возникают в других генах, увеличивается, когда механизмы пути восстановления ДНК повреждены в результате мутаций в генах смотрителя. Таким образом, вероятность того, что мутация будет происходить в гене привратника, увеличивается, когда ген смотритель будет мутировал.

Апоптоз , или индуцированное самоубийство клеток, обычно служит механизмом для предотвращения чрезмерного клеточного роста. Гены привратника регулируют апоптоз. Однако в тех случаях, когда рост или рост ткани оправданы, эти сигналы должны быть инактивированы или чистая регенерация тканей была бы невозможна. Таким образом, мутации в генах, контролирующих рост, приведут к характеристикам неконтролируемой клеточной пролиферации, неоплазии , в то время как в параллельной клетке, которая не имела мутаций в функции привратника, наступит простая гибель клеток.

Пути к раку через ландшафтные

Третья группа генов, в которых мутации приводят к значительной восприимчивости к раку, - это класс генов ландшафтного пространства. Продукты, кодируемые генами ландшафтного пространства, не напрямую влияют на клеточный рост, но при мутировании способствуют неопластическому росту клеток путем стимулирования стромальных сред, способствующих нерегулируемой пролиферации клеток .

Гены ландшафтного пространства кодируют генные продукты, которые контролируют микроокружение, в которой растут клетки. Рост клеток зависит как от клеточных взаимодействий, так и от взаимодействия клеток- внеклеточного матрикса (ECM). механизмы контроля посредством регуляции белков внеклеточного матрикса , клеточных поверхностных маркеров, клеточных молекул адгезии и факторов роста . Были предложены

Клетки общаются друг с другом через ECM как через прямой контакт, так и через сигнальные молекулы. Аномалии стромальных клеток, возникающие в результате генных продуктов, кодируемых неисправными генами ландшафтного дизайнеров, могут вызывать аномальный рост клеток на эпителий , что приводит к раку этой ткани.

Биохимические каскады, состоящие из сигнальных белков, встречаются в ECM, и играют важную роль в регуляции многих аспектов клеточной жизни. Гены ландшафтного пространства кодируют продукты, которые определяют состав мембран, в которых живут клетки. Например, большие молекулярные гликопротеины и протеогликаны в связи с передачей сигналов и структурных ролей. были обнаружены Существуют протеолитические молекулы в ECM, которые необходимы для очистки нежелательных молекул, таких как факторы роста, молекулы клеточной адгезии и другие из пространства, окружающих клеток. Предполагается, что гены ландшафтного пространства контролируют механизмы, с помощью которых эти факторы должным образом очищаются. Различные характеристики этих мембран приводят к различным клеточным эффектам, таким как различные скорости пролиферации или дифференцировки клеток. Если, например, ECM нарушается, входящие клетки, такие как клетки иммунной системы, могут перегружать область и высвобождать химические сигналы, которые вызывают аномальную пролиферацию клеток . Эти условия приводят к окружающей среде, способствующей росту опухоли и раковому фенотипу.

Привратники, опекуны и сотовое старение

Поскольку механизмы, которые контролируют накопление повреждений в течение времени срока службы клетки, необходимы для долговечности, логично, что гены смотрителя и привратника играют значительную роль в клеточном старении. Повышенная активность генов смотрителя откладывает старение, увеличивая продолжительность жизни. Это связано с регуляторной функцией, связанной с генами смотрителя для поддержания стабильности генома. Действия генов смотрителя способствуют увеличению продолжительности жизни клетки.

Особая цель генов смотрителя была изложена в хромосомном дублировании. Упичники были идентифицированы как важные для кодирования продуктов, которые поддерживают теломеры. Считается, что деградация теломер, концы хромосом, посредством повторных дивизий клеточного цикла, является основным компонентом клеточного старения и смерти.

Было высказано предположение, что гены привратников оказывают полезный противорачусь, но могут обеспечить вредные эффекты, которые увеличивают старение. Это связано с тем, что молодые организмы, испытывающие время быстрого роста, требуют значительных противораковых механизмов. Однако по мере того, как организм стареет, эти ранее полезные пути становятся вредными, вызывая апоптоз в клетках возобновляемых тканей, вызывая дегенерацию структуры. Исследования показали повышенную экспрессию проапоптотических генов в возрастных патологиях. Это связано с тем, что продукты генов привратников непосредственно участвуют в кодировании клеточного роста и пролиферации.

Тем не менее, дисфункциональные гены смотрителя не всегда приводят к раковому фенотипу. Например, дефекты в путях восстановления нуклеотидных ударов связаны с преждевременными фенотипами старения при таких заболеваниях, как пигментирование Xeroderma и трихотиодистрофия . Эти пациенты демонстрируют хрупкие волосы, ногти, чешуйчатую кожу и потерю слуха - характеристики, связанные с простым старением человека. Это важно, потому что путь восстановления нуклеотидных ударов является механизмом, который, как считается, кодируется геном смотрителя. Генетики, изучающие эти синдромы преждевременного возраста, предполагают, что гены-смотрители, которые определяют клеточную судьбу, также играли значительную роль в старении. Накопление повреждения ДНК с возрастом может быть особенно распространено в центральной нервной системе из -за низкой способности репарации ДНК в постмитотической ткани головного мозга .

Аналогичным образом, гены привратников были идентифицированы как играющие роль в расстройствах старения, которые демонстрируют мутации в таких генах без повышенной восприимчивости к раку. Эксперименты с мышами, которые имеют повышенную функцию привратника в гене p53 , показывают снижение заболеваемости раком (из -за защитной активности продуктов, кодируемых p53 ), но более высокая скорость старения.

Клеточное старение , также кодируемое геном привратника, является арестом клеточного цикла в фазе G1. Были обнаружены качественные различия между старшими клетками и нормальными клетками, включая дифференциальную экспрессию цитокинов и других факторов, связанных с воспалением. Считается, что это может отчасти способствовать сотовому старению.

В целом, хотя механизмы, закодированные генами привратника и смотрителя для защиты людей от рака в раннем возрасте, а именно индукции апоптоза или старения, в более позднем возрасте эти функции могут способствовать фенотипу старения.

Мутации в контексте

Было предложено, чтобы мутации в генах привратника могли в некоторой степени предложить своего рода селективное преимущество для человека, в котором происходит изменение. Это связано с тем, что клетки с этими мутациями способны реплицироваться с более высокой скоростью, чем близлежащие клетки. Это известно как «повышенная соматическая пригодность». Гены смотрителя, с другой стороны, придают селективный недостаток, потому что результат по своей природе снижается успех клеток. Тем не менее, повышенная соматическая пригодность также может возникнуть в результате мутации в гене -смотрительном гене, если мутации в генах супрессора опухолей увеличивают чистую репродуктивную скорость клетки.

Хотя мутации в генах привратника могут привести к тому же результату, что и у генов смотрителя, а именно рака, транскрипты, которые кодируют гены привратника, значительно отличаются от кодируемых генов смотрителя.

Во многих случаях гены привратников кодируют систему проверок и уравновешивания, которые контролируют деление клеток и смерть. Например, в случаях повреждения ткани гены привратника обеспечат контроль баланса клеток над гибелью клеток. В присутствии компетентных генов привратника мутации других генов не приведут к постоянному дисбалансу роста.

Придают ли мутации в этих генах полезные или вредные эффекты животному, частично зависят от экологического контекста, в котором происходят эти изменения, контекст, кодируемый генами ландшафтного дизайна. Например, ткани кожи и толстой кишки находятся в отсеках клеток, которые редко смешиваются друг с другом. Эти ткани пополняются стволовыми клетками . Мутации, которые возникают в этих клеточных линиях, остаются ограниченными в отделении, в котором они находятся, увеличивая будущий риск рака. Однако это также защищает, потому что рак останется ограниченной этой конкретной областью, а не вторгается в остальную часть тела, явление, известное как метастазирование .

В районах тела, разделенной в небольшие подмножества клеток, мутации, которые приводят к раку, чаще всего начинаются с генов смотрителя. С другой стороны, прогрессирование рака в не совместимых или крупных клеточных популяциях может быть результатом начальных мутаций у привратников.

Эти разграничения предлагают предположение, почему различные виды ткани в организме переходят к раку с помощью различных механизмов.

Примечания

Хотя классификация генов-супрессоров опухолей в эти категории полезна для научного сообщества, потенциальная роль многих генов не может быть надежно идентифицирована, поскольку функции многих генов довольно плохо определены. В некоторых контекстах гены демонстрируют дискретную функцию смотрителя, в то время как в других ситуациях признаются характеристики привратника. Примером одного такого гена является p53 . пациенты с синдромом Ли-Фраумени Например, имеют мутации в гене p53, которые предполагают функцию смотрителя. Однако P53 играет идентифицированную роль в регулировании клеточного цикла, которая является важной функцией привратника.