Ген смотрителя

Гены-опекуны кодируют продукты, которые стабилизируют геном. По сути, мутации в генах-опекунах приводят к геномной нестабильности . Опухолевые клетки возникают в результате двух различных классов геномной нестабильности: мутационной нестабильности, возникающей из-за изменений в нуклеотидной последовательности ДНК, и хромосомной нестабильности, возникающей из-за неправильной перестройки хромосом .

Изменения в геноме , которые делают возможной неконтролируемую пролиферацию клеток или бессмертие клеток, ответственны за рак . Считается, что основные изменения в геноме, приводящие к раку, возникают в результате мутаций в генах-супрессорах опухолей . В 1997 году Кинцлер и Берт Фогельштейн сгруппировали эти гены предрасположенности к раку в два класса: «смотрители» и «привратники». В 2004 году третья классификация генов-супрессоров опухолей была предложена Франциской Михор, Йо Иваса и Мартином Новаком ; «гены ландшафтного дизайнера». В отличие от генов-смотрителей, гены-привратники кодируют генные продукты, которые предотвращают рост потенциальных раковых клеток и предотвращают накопление мутаций, которые непосредственно приводят к усилению клеточной пролиферации.

Гены третьей классификации, ландшафтные, кодируют продукты, мутации которых способствуют неопластическому росту клеток, создавая стромальную среду, способствующую нерегулируемой пролиферации клеток.

Гены в контексте

Пути заражения раком через лиц, осуществляющих уход

Процесс репликации ДНК по своей сути подвергает клетки риску приобретения мутаций. Таким образом, гены-опекуны жизненно важны для здоровья клеток. Циклы репликации клеток позволяют фиксировать мутировавшие гены в геноме . Гены-опекуны обеспечивают стабильность генома, предотвращая накопление этих мутаций.

Факторы, которые способствуют стабилизации генома, включают правильные контрольные точки клеточного цикла , пути восстановления ДНК и другие действия, которые обеспечивают выживание клеток после повреждения ДНК. Конкретные операции по поддержанию ДНК, кодируемые генами-опекунами, включают вырезающую репарацию нуклеотидов , вырезающую репарацию оснований , негомологичного соединения концов пути рекомбинации , пути восстановления несовпадений и метаболизм теломер .

Мутации потери функции в генах-опекунах позволяют мутациям в других генах выжить, что может привести к усилению превращения нормальной клетки в неопластическую клетку, клетку, которая; (1) делится чаще, чем следовало бы, или (2) не умирает, когда условия требуют гибели клеток. Таким образом, гены-опекуны не регулируют напрямую пролиферацию клеток. Вместо этого они предотвращают выживание других мутаций, например, замедляя процесс деления клеток, чтобы обеспечить завершение восстановления ДНК, или инициируя апоптоз клетки. В экспериментах по генетическому нокауту и ​​спасению восстановление гена-смотрителя из мутированной формы в версию дикого типа не ограничивает онкогенез. Это связано с тем, что гены-опекуны лишь косвенно способствуют развитию рака.

Клетки, в которых отсутствует процесс репарации ДНК , имеют тенденцию накапливать невосстановленные повреждения ДНК . Клетки с дефектами апоптоза имеют тенденцию выживать даже при чрезмерном повреждении ДНК, что делает возможным репликацию поврежденной ДНК и, следовательно, канцерогенные мутации . Некоторые ключевые белки-опекуны, которые способствуют выживанию клеток, участвуя в процессах восстановления ДНК, когда уровень повреждения управляем, становятся палачами, индуцируя апоптоз при избыточном повреждении ДНК.

Инактивация генов-опекунов с экологической точки зрения эквивалентна постоянному воздействию на клетку мутагенов. Например, мутация в гене-опекуне, кодирующем путь восстановления ДНК, которая приводит к неспособности должным образом восстанавливать повреждения ДНК, может привести к неконтролируемому росту клеток. Это результат мутаций других генов, которые бесконтрольно накапливаются в результате дефектных генных продуктов, закодированных «опекунами».

Помимо обеспечения геномной стабильности, лица, осуществляющие уход, также обеспечивают хромосомную стабильность. Хромосомная нестабильность, возникающая в результате дисфункции генов-опекунов, является наиболее распространенной формой генетической нестабильности, которая приводит к раку у людей. Фактически, было высказано предположение, что эти гены-опекуны ответственны за многие наследственные предрасположенности к раку.

У лиц, предрасположенных к раку вследствие мутаций в генах-опекунах, в общей сложности три последующие соматические мутации . для приобретения ракового фенотипа необходимы Мутации должны произойти в оставшемся нормальном аллеле-смотрителе в дополнение к обоим аллелям генов-привратников внутри этой клетки, чтобы указанная клетка превратилась в неоплазию. Таким образом, риск рака в этих затронутых группах населения намного меньше по сравнению с риском рака в семьях, предрасположенных к раку через «привратник».

Пути к раку через «привратников»

Во многих случаях гены-привратники кодируют систему сдержек и противовесов, которая контролирует деление и смерть клеток . Например, когда происходит повреждение тканей, продукты генов-привратников гарантируют, что баланс роста клеток и гибели клеток остается под контролем. При наличии компетентных генов-привратников мутации других генов не приводят к продолжающемуся дисбалансу роста.

Мутации, изменяющие эти гены, приводят к нерегулярной регуляции роста и дифференциации. Каждый тип клеток имеет только один или, по крайней мере, очень мало генов-привратников. Если человек предрасположен к раку, он унаследовал мутацию в одной из двух копий гена-привратника. Мутация альтернативного аллеля приводит к прогрессированию неоплазии.

Исторически термин «ген-привратник» впервые был придуман в связи с геном APC , супрессором опухолей, мутации которого постоянно обнаруживаются в колоректальных опухолях. Гены-привратники на самом деле специфичны для тканей, в которых они находятся.

Вероятность возникновения мутаций в других генах увеличивается, когда механизмы пути репарации ДНК повреждаются в результате мутаций в генах-опекунах. Таким образом, вероятность того, что произойдет мутация в гене-привратнике, увеличивается, когда ген-сторож мутирует.

Апоптоз , или индуцированное самоубийство клеток, обычно служит механизмом предотвращения чрезмерного роста клеток. Гены-привратники регулируют апоптоз. Однако в тех случаях, когда рост или возобновление роста ткани оправдан, эти сигналы должны быть инактивированы, иначе чистая регенерация тканей будет невозможна. Таким образом, мутации в генах, контролирующих рост, могут привести к неконтролируемой клеточной пролиферации, неоплазии , в то время как в параллельной клетке, не имеющей мутаций в функции «привратника», последует простая клеточная смерть.

Пути к раку через ландшафтных дизайнеров

Третья группа генов, мутации в которых приводят к значительной предрасположенности к раку, — это класс генов ландшафтных дизайнеров. Продукты, кодируемые генами ландшафтного дизайна, не влияют напрямую на клеточный рост, но при мутации способствуют неопластическому росту клеток, создавая стромальную среду, способствующую нерегулируемой пролиферации клеток .

Гены ландшафтного дизайнера кодируют генные продукты, которые контролируют микросреду, в которой растут клетки. Рост клеток зависит как от межклеточных взаимодействий, так и от взаимодействий между клетками и внеклеточным матриксом (ECM). механизмы контроля посредством регуляции белков внеклеточного матрикса , маркеров клеточной поверхности, молекул клеточной адгезии и факторов роста . Были предложены

Клетки общаются друг с другом через ЕСМ как посредством прямого контакта, так и через сигнальные молекулы. Аномалии стромальных клеток, возникающие из-за продуктов генов, кодируемых дефектными генами-ландшафтниками, могут вызывать аномальный рост клеток в эпителии , что приводит к раку этой ткани.

Биохимические каскады, состоящие из сигнальных белков, возникают в ЕСМ и играют важную роль в регуляции многих аспектов клеточной жизни. Гены ландшафтера кодируют продукты, определяющие состав мембран, в которых живут клетки. Например, было обнаружено, что гликопротеины и протеогликаны с большой молекулярной массой связаны с сигнальной и структурной ролью. В ЕСМ существуют протеолитические молекулы, которые необходимы для удаления нежелательных молекул, таких как факторы роста, молекулы клеточной адгезии и других, из пространства, окружающего клетки. Предполагается, что гены ландшафтного дизайнера контролируют механизмы, с помощью которых эти факторы должным образом очищаются. Различные характеристики этих мембран приводят к различным клеточным эффектам, таким как разная скорость пролиферации или дифференцировки клеток. Если, например, ЕСМ поврежден, поступающие клетки, например клетки иммунной системы, могут перегрузить эту область и выпустить химические сигналы, которые вызывают аномальную пролиферацию клеток . Эти условия создают среду, способствующую росту опухоли и раковому фенотипу.

Привратники, смотрители и старение клеток

Поскольку механизмы, контролирующие накопление повреждений на протяжении всей жизни клетки, необходимы для долголетия, логично, что гены-смотрители и привратники играют значительную роль в клеточном старении. Повышенная активность генов-опекунов отсрочивает старение, увеличивая продолжительность жизни. Это связано с регуляторной функцией, связанной с генами-опекунами, обеспечивающими поддержание стабильности генома. Действия генов-смотрителей способствуют увеличению продолжительности жизни клетки.

Конкретная цель генов-смотрителей была обозначена в хромосомной дупликации. Было установлено, что «опекуны» играют решающую роль в кодировании продуктов, поддерживающих теломеры. Считается, что деградация теломер (концов хромосом) в результате повторяющихся делений клеточного цикла является основным компонентом клеточного старения и смерти.

Было высказано предположение, что гены-привратники оказывают благотворное противораковое воздействие, но могут оказывать и вредные эффекты, ускоряющие старение. Это связано с тем, что молодые организмы, переживающие периоды быстрого роста, требуют значительных противораковых механизмов. Однако по мере старения организма эти ранее полезные пути становятся вредными, вызывая апоптоз в клетках возобновляемых тканей, вызывая дегенерацию структуры. Исследования показали повышенную экспрессию проапоптотических генов при возрастных патологиях. Это связано с тем, что продукты генов-привратников непосредственно участвуют в кодировании клеточного роста и пролиферации.

Однако дисфункциональные гены-опекуны не всегда приводят к раковому фенотипу. Например, дефекты путей эксцизионной репарации нуклеотидов связаны с фенотипами преждевременного старения при таких заболеваниях, как пигментная ксеродерма и трихотиодистрофия . У этих пациентов наблюдаются ломкие волосы, ногти, шелушащаяся кожа и потеря слуха – характеристики, связанные с простым старением человека. Это важно, поскольку путь эксцизионной репарации нуклеотидов представляет собой механизм, который, как полагают, кодируется геном-опекуном. Генетики, изучающие синдромы преждевременного старения, предполагают, что гены-опекуны, определяющие судьбу клеток, также играют значительную роль в старении. Накопление повреждений ДНК с возрастом может быть особенно распространено в центральной нервной системе из-за низкой способности к репарации ДНК в постмитотической ткани мозга .

Аналогичным образом было установлено, что гены-привратники играют роль в нарушениях старения, которые проявляют мутации в таких генах без повышенной предрасположенности к раку. Эксперименты с мышами, у которых повышена функция «привратника» в гене р53, показывают снижение заболеваемости раком (из-за защитной активности продуктов, кодируемых р53 ), но более быстрый темп старения.

Клеточное старение , также кодируемое геном-привратником, представляет собой остановку клеточного цикла в фазе G1. Были обнаружены качественные различия между стареющими клетками и нормальными клетками, включая дифференциальную экспрессию цитокинов и других факторов, связанных с воспалением. Считается, что это может частично способствовать клеточному старению.

В целом, хотя механизмы, кодируемые генами-привратниками и смотрителями, защищают людей от рака на ранних этапах жизни, а именно индукция апоптоза или старения, на более позднем этапе жизни эти функции могут способствовать фенотипу старения.

Мутации в контексте

Было высказано предположение, что мутации в генах-привратниках могут в некоторой степени давать своего рода селективное преимущество индивидууму, у которого происходят изменения. Это связано с тем, что клетки с этими мутациями способны реплицироваться с большей скоростью, чем соседние клетки. Это известно как «повышенная соматическая приспособленность». Гены-опекуны, с другой стороны, создают селективный недостаток, поскольку в результате по своей сути снижается клеточный успех. Однако повышенная соматическая приспособленность может также возникнуть в результате мутации гена-опекуна, если мутации в генах-супрессорах опухоли увеличивают чистую репродуктивную скорость клетки.

Хотя мутации в генах-привратниках могут привести к тому же результату, что и гены-смотрители, а именно к раку, транскрипты, которые кодируют гены-привратники, значительно отличаются от тех, которые кодируются генами-смотрителями.

Во многих случаях гены-привратники кодируют систему сдержек и противовесов, которая контролирует деление и смерть клеток. Например, в случае повреждения тканей гены-привратники будут гарантировать, что баланс роста клеток и гибели клеток остается под контролем. При наличии компетентных генов-привратников мутации других генов не привели бы к продолжающемуся дисбалансу роста.

Приносят ли мутации в этих генах полезные или вредные последствия для животного, частично зависит от контекста окружающей среды, в котором происходят эти изменения, контекста, кодируемого генами ландшафтного дизайнера. Например, ткани кожи и толстой кишки расположены в отсеках клеток, которые редко смешиваются друг с другом. Эти ткани пополняются стволовыми клетками . Мутации, возникающие в этих клеточных линиях, остаются ограниченными компартментом, в котором они находятся, что увеличивает риск развития рака в будущем. Однако это также является защитным действием, поскольку рак будет оставаться ограниченным этой конкретной областью, а не проникать в остальную часть тела - явление, известное как метастазирование .

В участках тела, разделенных на небольшие подмножества клеток, мутации, приводящие к раку, чаще всего начинаются с генов-опекунов. С другой стороны, прогрессирование рака в некомпартментализированных или крупных популяциях клеток может быть результатом первоначальных мутаций в «привратниках».

Эти описания позволяют предположить, почему разные типы тканей организма развиваются в рак по разным механизмам.

Примечания

Хотя классификация генов-супрессоров опухолей по этим категориям полезна научному сообществу, потенциальная роль многих генов не может быть достоверно определена, поскольку функции многих генов довольно плохо определены. В некоторых контекстах гены проявляют дискретную функцию смотрителя, тогда как в других ситуациях распознаются характеристики привратника. Примером одного такого гена является р53 . у пациентов с синдромом Ли-Фраумени Например, имеются мутации в гене р53, которые предполагают функцию опекуна. Однако р53 также играет определенную роль в регуляции клеточного цикла, что является важной функцией привратника.