Синдром Вернера Геликаза

WRN
Доступные структуры PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB showСписок кодов идентификаторов PDB 2AXL, 2DGZ, 2E1E, 2E1F, 2FBT, 2FBV, 2FBX, 2FBY, 2FC0, 3AAF
Идентификаторы
Псевдонимы	WRN , Recq3, Recql2, Recql3, Синдром Вернера Recq, такие как Helicase, WRN Recq Like Helicase
Внешние идентификаторы	Омим : 604611 ; MGI : 109635 ; Гомологен : 6659 ; GeneCards : WRN ; OMA : WRN - ортологи
ЕС номер	3.1.-.-
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 8 (human) Band 8p12 Start 31,033,788 bp End 31,176,138 bp
showМестоположение гена ( мышь ) Chr. Chromosome 8 (mouse) Band 8 A3|8 20.3 cM Start 33,724,412 bp End 33,875,555 bp
showРНК -паттерн экспрессии Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in Achilles tendon sperm testicle epithelium of colon gonad gastric mucosa secondary oocyte body of uterus sural nerve ventricular zone Top expressed in tail of embryo zygote spermatid secondary oocyte granulocyte fetal liver hematopoietic progenitor cell spermatocyte lumbar spinal ganglion cumulus cell genital tubercle More reference expression data BioGPS More reference expression data
showДжин Онтология Molecular function DNA binding nucleotide binding manganese ion binding protein homodimerization activity helicase activity DNA helicase activity bubble DNA binding chromatin binding metal ion binding G-quadruplex DNA binding ATPase activity protein binding catalytic activity 3'-5' exonuclease activity Y-form DNA binding nucleic acid binding nuclease activity 3'-5' DNA helicase activity four-way junction helicase activity ATP binding magnesium ion binding hydrolase activity exonuclease activity telomeric D-loop binding 3'-flap-structured DNA binding four-way junction DNA binding forked DNA-dependent helicase activity telomeric G-quadruplex DNA binding 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine DNA binding protein-containing complex binding MutLalpha complex binding Cellular component centrosome intracellular anatomical structure nucleoplasm nucleolus neuron projection MutLalpha complex nucleus cytoplasm nuclear speck telomere replication fork DNA replication factor A complex chromosome site of double-strand break Biological process regulation of apoptotic process positive regulation of hydrolase activity DNA recombination cellular response to starvation DNA metabolic process human ageing response to oxidative stress cellular response to DNA damage stimulus regulation of growth rate brain development cell metabolism cellular response to gamma radiation replication fork processing multicellular organism aging metabolism nucleobase-containing compound metabolic process response to UV-C base-excision repair double-strand break repair DNA repair nucleic acid phosphodiester bond hydrolysis double-strand break repair via homologous recombination DNA duplex unwinding DNA replication telomeric D-loop disassembly t-circle formation positive regulation of strand invasion telomere maintenance G-quadruplex DNA unwinding protein localization to nucleolus DNA synthesis involved in DNA repair determination of adult lifespan regulation of signal transduction by p53 class mediator DNA unwinding involved in DNA replication Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 7486 22427 Набор ENSG00000165392 Ensmusg00000031583 Uniprot Q14191 O09053 Refseq (мРНК) NM_000553 NM_001122822 NM_011721 Refseq (белок) NP_000544 NP_001116294 NP_035851 Расположение (UCSC) Chr 8: 31.03 - 31,18 МБ Chr 8: 33,72 - 33,88 МБ PubMed Search
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

Синдром Вернера АТФ-зависимая геликаза , также известная как ДНК-геликаза, Recq-подобного типа 3 , является ферментом , который у людей кодируется WRN геном . WRN является членом семейства Helicase Recq . Геликазные ферменты обычно раскручиваются и разделяют двухцепочечную ДНК . Эти действия необходимы до того, как ДНК может быть скопирована в подготовке к делению клеток ( репликация ДНК ). Геликазные ферменты также имеют решающее значение для создания чертежа гена для производства белка, процесса, называемого транскрипцией . Дополнительные данные свидетельствуют о том, что белок Вернера играет критическую роль в восстановлении ДНК . В целом, этот белок помогает поддерживать структуру и целостность ДНК человека.

Ген WRN расположен на коротком (P) руке хромосомы 8 между позициями 12 и 11,2, от пары оснований 31 010 319 до пары оснований 31 150,818.

Структура и функция

WRN является членом семейства Helicase Recq . Это единственная Recq Helicase, которая содержит от 3 'до 5' экзонуклеазной активности. Эти активности экзонуклеазы включают деградацию утопленных 3 'конца и инициацию деградации ДНК из разрыва в дцДНК. WRN важна для восстановления разрывов с двойными цепками гомологичной рекомбинацией или не-гомологичный конец соединения , ремонт повреждений с одним нуклеотидом при ремонте удаления базового удаления , и эффективен в восстановлении ареста репликации. WRN также может быть важным для технического обслуживания и репликации теломер, особенно репликации последовательностей G-богатых.

WRN - это олигомер , который может действовать как мономер при раскручивании ДНК, но в качестве димера в растворе или тетрамере при комплексе с ДНК, а также наблюдался в гексамерных формах. Диффузия WRN была измерена до 1,62 ${\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}$ в нуклеоплазме и 0,12 $\textstyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}$ в нуклеоли. Ортологи WRN были обнаружены в ряде других организмов, включая Drosophila , Xenopus и C. elegans . WRN важна для стабильности генома, а клетки с мутациями к WRN более восприимчивы к повреждению ДНК и разрывам ДНК.

Амино -концерн WRN участвует в активности геликазы и нуклеазы , в то время как карбоксил-конце взаимодействует с p53 , важным супрессором опухоли. WRN может функционировать как экзонуклеаза в репарации, рекомбинации или репликации ДНК, а также разрешение вторичных структур ДНК. Он участвует в миграции филиала в холлидевых соединениях , и он взаимодействует с другими промежуточками репликации ДНК. мРНК, которая кода для WRN была идентифицирована в большинстве тканей человека.

Посттрансляционная модификация

Фосфорилирование WRN в серине/треонине ингибирует активность геликазы и экзонуклеазы, которые важны для репарации ДНК после репликации. Де-фосфорилирование на этих участках усиливает каталитическую активность WRN. Фосфорилирование может влиять на другие посттрансляционные модификации, включая сумоилирование и ацетилирование.

Метилирование WRN вызывает выключение гена. Это подавляет производство белка WRN и его функции в репарации ДНК.

Клиническое значение

Синдром Вернера вызван мутациями в гене WRN . Известно, что более 20 мутаций в гене WRN вызывают синдром Вернера. Многие из этих мутаций приводят к ненормально укороченным белкам Вернера. Данные свидетельствуют о том, что измененный белок не транспортируется в ядро ​​клеток , где он обычно взаимодействует с ДНК. Этот сокращенный белок также может быть разбит слишком быстро, что приводит к потере белка Вернера в клетке. Без нормального белка Вернера в ядре клетки не могут выполнять задачи репликации, восстановления и транскрипции ДНК. Исследователи все еще определяют, как эти мутации вызывают появление преждевременного старения, наблюдаемого при синдроме Вернера.

Роли в пути репарации ДНК

Гомологичный рекомбинационный восстановление

WRN активен в гомологичной рекомбинации . Клетки, дефектные в гене WRN , имеют 23-кратное снижение спонтанной митотической рекомбинации, с особым дефицитом в событиях типа конверсии. У WRN дефектные клетки при воздействии рентгеновских лучей имеют больше хромосомных разрывов и микроямклеев, чем клетки с WRN дикого типа. Клетки, дефектные в гене WRN , не являются более чувствительными, чем клетки дикого типа к гамма-облучению, ультрафиолетовым свету, 4-6 циклобутановым пиримидинам или митомицину C, но чувствительны к ингибиторам топоизомеразы типа I и типа II. Эти данные свидетельствуют о том, что белок WRN принимает участие в гомологичном рекомбинационном восстановлении и при обработке застопорившихся вилок репликации.

Не-гомологичный конец соединения

WRN играет важную роль в нехомологичном конце соединения (NHEJ) ДНК. Как показано Шаманна и др., WRN набирается на разрывы с двумя потоками (DSB) и участвует в NHEJ с его ферментативными и негрессирующими функциями. В DSBS, в связи с KU (белок) , он способствует стандартному или каноническому NHEJ (C-NHEJ), восстанавливая двойные разрывы в ДНК с его ферментативными функциями и с достаточной степенью точности. WRN ингибирует альтернативную форму NHEJ, называемую Alt-NHEJ или микрогомологическим, опосредованным конец (MMEJ). MMEJ-это неточный способ восстановления для разрывов с двумя целями.

Базовый эксцизический ремонт

WRN играет роль в восстановлении базового удаления (BER) ДНК. Как показано Das et al., WRN ассоциируется с NEIL1 на раннем этапе получения ущерба в Бер. WRN стимулирует NEIL1 в удалении окислительных поражений. NEIL1 представляет собой ДНК -гликозилазу , которая инициирует первый этап в BER, расщепляя основания, поврежденные в результате активных форм кислорода (ROS), и внедряя разрыв цепи ДНК посредством связанной активности Lyase Neil1. NEIL1 распознает (цели) и удаляет определенные основы ROS -зависимые основания, а затем разжигает абазический сайт через β, Δ элиминацию, оставляя 3 'и 5' -фосфатные концы. Neil1 распознает окисленные пиримидины , формамидопиримидины, остатки тимина , окисленные в метильной группе, и оба стереоизомеры тимина гликоля .

WRN также участвует в BER через его взаимодействие с Polil . WRN связывается с каталитическим доменом Polλ и, в частности, стимулирует заполнение зазора ДНК Polλ более 8-оксо-G с последующим синтезом смещения цепи. Это позволяет WRN способствовать синтезу репарации ДНК с длинным патчем путем Polλ во время восстановления 8-оксо-G: ошибочных.

Восстановление ареста репликации

WRN также участвует в восстановлении ареста репликации. Если WRN является дефектной, остановка репликации приводит к накоплению DSB и усилению фрагментации хромосомы. Как шоу Piirri et al., WRN взаимодействует с комплексом RAD9 - RAD1 - HUS1 (9.1.1), одним из центральных факторов контрольной точки репликации. Это взаимодействие опосредовано связыванием субъединицы RAD1 с N-концевой областью WRN и способствует перемещению RWN с ядерными очагами и его фосфорилированием в ответ на остановку репликации. (При отсутствии повреждения ДНК или репликации вилки вилка белок WRN остается локализованным в нуклеоли. ) Взаимодействие WRN с комплексом 9.1.1 приводит к профилактике формирования DSB в запорочных вилках репликации.

Роль в апоптозе

Белок p53 и геликаза WRN участвуют в непосредственном взаимодействии белка белка. Повышенные уровни клеток WRN вызывают повышенные уровни клеточного p53, а также усиливают p53-опосредованный апоптоз . Этот вывод предполагает, что WRN Helicase участвует в активации p53 в ответ на определенные типы повреждения ДНК . P53-опосредованный апоптоз ослабляется в клетках пациентов с синдромом Вернера.

Как восстановление повреждения ДНК , так и апоптоз являются ферментативными процессами, необходимыми для поддержания целостности генома у людей. Клетки с недостаточным восстановлением ДНК имеют тенденцию накапливать повреждения ДНК, и когда такие клетки также дефектны при апоптозе, они имеют тенденцию выживать, даже если присутствует чрезмерный ущерб ДНК. Репликация ДНК в таких дефицитных клетках имеет тенденцию привести к мутациям , и такие мутации могут вызывать рак. Таким образом, синдром Вернера Геликаза, по -видимому, имеет две роли, связанные с профилактикой рака, где первая роль состоит в том, чтобы способствовать восстановлению определенных типов повреждений, а вторая роль состоит в том, чтобы вызвать апоптоз, если уровень такого повреждения ДНК выходит за рамки восстановления клетки

Дефицит WRN в раке

Клетки, экспрессирующие ограничивающие количества WRN, имеют повышенные частоты мутации по сравнению с клетками дикого типа. Повышенная мутация может привести к раку. Пациенты с синдромом Вернера, с гомозиготными мутациями в гене WRN , имеют повышенную частоту рака, включая саркомы мягких тканей, остеосаркому, рак щитовидной железы и меланому.

Мутации в WRN редки в общей популяции. Уровень гетерозиготной мутации потери функции в WRN составляет приблизительно один на миллион. В японском населении ставка составляет 6 на 1000, что выше, но все еще нечасто.

Мутационные дефекты в гене WRN являются относительно редкими в раковых клетках по сравнению с частотой эпигенетических изменений в WRN , которые снижают экспрессию WRN и могут способствовать канцерогенезу. Ситуация аналогична другим генам репарации ДНК, экспрессия которых снижается при раке из -за в основном эпигенетических изменений, а не мутаций (см. Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК ).

В таблице показаны результаты анализа 630 первичных опухолей человека для гиперметилирования острова WRN CPG. Это гиперметилирование вызвало снижение экспрессии белка WRN, общее событие в онкогенезе.

Частота метилирования промотора WRN при спорадических раковых заболеваниях

Рак	Частота снижения рака
Колоректальный рак	37.9%
Немелкоклеточный рак легких	37.5%
Рак желудка	25%
Рак простаты	20%
Рак молочной железы	17.2%
Рак щитовидной железы	12.5%
Неходжкинская лимфома	23.7%
Острый миелобластический лейкоз	4.8%
Хондросаркомы	33.3%
Остеосаркомы	11.1%

Взаимодействия

Было показано, что Синдром Вернера АТФ-зависимая геликаза взаимодействует :

• BLM
• ДНК-PKCS ,
• Fen1 ,
• Ku70 ,
• Успешно !
• P53 ,
• Pcna ,
• Terf2 ; и
• WRNIP1 .

Дальнейшее чтение

• Comai L, Li B (2004). «Белок синдрома Вернера на перекрестке репарации ДНК и апоптоза» . Mech Aging Dev . 125 (8): 521–8. doi : 10.1016/j.mad.2004.06.004 . PMID   15336909 . S2CID   30529954 .
• Lee JW, Harrigan J, Opresko PL, Bohr VA (2005). «Пути и функции белка синдрома Вернера». Mech Aging Dev . 126 (1): 79–86. doi : 10.1016/j.mad.2004.09.011 . PMID   15610765 . S2CID   39834357 .
• Monnat RJ Jr; Saintigny Y (2004). «Белок синдрома Вернера-несоблюдение функции для объяснения заболевания» (PDF) . SCI старение знания среда . 2004 (13): Re3. doi : 10.1126/sageke.2004.13.re3 . PMID   15056797 . S2CID   15789751 .
• Ozgenc A, Loeb LA (2005). «Торговые достижения в раскрытии функции белка синдрома Вернера». Mutat Res . 577 (1–2): 237–51. doi : 10.1016/j.mrfmmm.2005.03.020 . PMID   15946710 .
• Swanson C, Saintigny Y, Emond MJ, Monnat RJ Jr (2004). «Белок синдрома Вернера выполняет отдельные функции рекомбинации и выживания» (PDF) . Репарация ДНК (AMST) . 3 (5): 475–82. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.01.002 . PMID   15084309 . S2CID   21780379 .
• Moser MJ, Oshima J, Monnat RJ (1999). «Мутации WRN при синдроме Вернера» . Гул Мутат . 13 (4): 271–9. doi : 10.1002/(sici) 1098-1004 (1999) 13: 4 <271 :: Aid-humu2> 3.0.co; 2-q . PMID   10220139 . S2CID   35814236 .
• Kastan MB, Lim DS (2001). «Многие субстраты и функции банкомата». НАТ Преподобный Мол. Клеточная биол . 1 (3): 179–86. doi : 10.1038/35043058 . PMID   11252893 . S2CID   10691352 .

Внешние ссылки

• Осима Дж., Мартин Г.М., Хисама Ф.М. (февраль 2012 г.). Синдром Вернера . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID   20301687 . NBK1514. В Адам MP, Everman DB, Mirza GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A (1993). Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. (Ред.). GenereViews [Интернет ] Сиэтл Вашингтон: Университет Вашингтона, Сиэтл.  20301295PMID
• Genecard
• Мутационная база данных синдрома Вернера Архивировал 2012-07-21 на машине Wayback