ERCC2
| ERCC2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ERCC2 , группа перекрестной комплементации эксцизионной репарации 2, COFS2, EM9, TFIIH, TTD, XPD, TTD1, эксцизионная репарация 2 ERCC, субъединица геликазы основного комплекса TFIIH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 126340 ; МГИ : 95413 ; Гомологен : 344 ; Генные карты : ERCC2 ; OMA : ERCC2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Субъединица TFIIH XPD представляет собой белок , который у человека кодируется ERCC2 (эксцизионная репарация ERCC 2) геном . Он является компонентом основного комплекса фактора общей транскрипции и репарации ДНК IIH ( TFIIH ), участвующего в эксцизионной репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией .
Наряду с XPB XPD входит в состав человеческого фактора инициации транскрипции TFIIH и обладает АТФ-зависимой геликазной активностью. [ 5 ] Он принадлежит к подсемейству геликаз RAD3/XPD.
Ген XPD (ERCC2) кодирует мРНК размером 2,3 т.п.н., содержащую 22 экзона и 21 интрон . Белок XPD содержит 760 аминокислот и представляет собой полипептид размером 87 кДа. Дефекты в этом гене могут привести к трем различным заболеваниям: склонному к раку синдрому пигментной ксеродермы, группе комплементации D, светочувствительной трихотиодистрофии и синдрому Кокейна . [ 6 ]
XPD необходим для жизнеспособности клеток. Удаление XPD у мышей смертельно для развивающихся эмбрионов. [ 7 ]
XPD-хеликаза также используется в p53 -опосредованной апоптотической гибели клеток . [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Белок ERCC2/XPD участвует в эксцизионной репарации нуклеотидов и используется для раскручивания двойной спирали ДНК после первоначального выявления повреждения. Эксцизионная репарация нуклеотидов — это многоэтапный путь, который устраняет широкий спектр различных повреждений, нарушающих нормальное спаривание оснований. К таким повреждениям относятся объемные химические аддукты, индуцированные ультрафиолетом димеры пиримидина и несколько форм окислительного повреждения .
Белок XPD экспрессируется под управлением гена ERCC2. Белок XPD является неотъемлемой частью комплекса общего фактора транскрипции IIH (TFIIH), который представляет собой группу белков. Двумя жизненно важными функциями комплекса TFIIH являются транскрипция генов и восстановление поврежденной ДНК. С помощью транскрипции генов комплекс TFIIH способен контролировать функционирование множества различных генов в организме, а белок XPD действует как стабилизатор. XPB — это еще один белок в комплексе общего фактора транскрипции IIH (TFIIH), который состоит из гена ERCC3, который работает в координации с белком XDP, запуская процесс транскрипции гена.
Ультрафиолетовые лучи, исходящие от Солнца, различные опасные химические вещества, вредное излучение — все это известные параметры саботажа ДНК. Нормальная и здоровая клетка способна исправить повреждения ДНК до того, как начнутся проблемы из-за поврежденной ДНК. Клетки используют эксцизионную репарацию нуклеотидов для исправления поврежденной ДНК. В ходе этого процесса двухцепочечная ДНК, окружающая повреждение, разделяется комплексом TFIIH. Белок XPD действует как геликаза и помогает в процессе эксцизионной репарации нуклеотидов, связываясь с определенными областями ДНК и раскручивая две спиральные цепи ДНК. Это обнажает поврежденный белок, что позволяет другим белкам удалить поврежденный участок и заменить поврежденный участок правильной ДНК. [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации
[ редактировать ]Мутации в гене ERCC2/XPD могут приводить к различным синдромам: пигментной ксеродермии (XP), трихотиодистрофии (TTD), комбинации XP и TTD (XPTTD) или комбинации XP и синдрома Кокейна (XPCS). [ 10 ] И TTD, и CS демонстрируют признаки преждевременного старения. Эти признаки могут включать нейросенсорную глухоту , дегенерацию сетчатки, гипометилирование белого вещества, кальцификацию центральной нервной системы, снижение роста и кахексию (утрату подкожной жировой ткани). [ 10 ] [ 11 ] Фибробласты XPCS и TTD человека и мыши, мутантных по ERCC2/XPD, демонстрируют доказательства дефектного восстановления окислительных повреждений ДНК, которые могут лежать в основе симптомов сегментарного прогероида (преждевременного старения). [ 12 ] (см. теорию старения, связанную с повреждением ДНК ).
Пигментная ксеродерма
[ редактировать ]Пигментная ксеродерма (XP) связана с отсутствием механизма репарации ДНК и высокой предрасположенностью к раку. Незначительная недостаточность механизма репарации ДНК может привести к развитию рака. Некоторые виды рака были обнаружены с помощью связи между однонуклеотидным полиморфизмом и генами. Белок XPD, продуцируемый геном ERCC2, играет важную роль в процессе транскрипции и гибели клеток, а также известен путем эксцизионной репарации нуклеотидов. В различных литературных исследованиях рассматривалась корреляция между полиморфизмом ERCC2 и снижением эффективности репарации ДНК, а также их влияние на развитие рака, а также взаимодействие с воздействием окружающей среды.
Вторая наиболее распространенная причина пигментной ксеродермии в США связана с мутациями гена ERCC2, более двадцати пяти из которых наблюдались у людей с этим заболеванием. Пигментная ксеродермия возникает, когда ген ERCC2 препятствует конструктивному восстановлению поврежденной ДНК комплексом TFIIH.
Следовательно, все деформации собираются внутри ДНК, саботируя механизм восстановления и приводя к образованию раковых или мертвых клеток. Таким образом, люди, страдающие пигментной ксеродермией, очень чувствительны к ультрафиолетовым лучам солнечного света из-за проблем с восстановлением ДНК.
Итак, когда ультрафиолетовые лучи повреждают гены, клетка растет и делится неконтролируемым образом и очень склонна к раку. Пигментная ксеродерма имеет высокий риск развития рака кожи и глаз, поскольку именно эти области наиболее подвержены воздействию солнца. Пигментная ксеродерма, вызванная мутациями ERCC2, связана с многочисленными неврологическими нарушениями развития, которые включают в себя; потеря слуха, плохая координация, проблемы с передвижением, отсутствие интеллектуальных способностей, трудности при разговоре, ходьбе, глотании пищи и судороги.
Исследователи подозревают, что эти неврологические отклонения вызваны накоплением повреждений ДНК, несмотря на то, что мозг не подвергается воздействию ультрафиолетовых лучей. Другие факторы также могут вызвать повреждение ДНК в нервных клетках. [ 13 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ERCC2 взаимодействует с:
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Фторпиримидинактивность_WP1601» .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000104884 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000030400 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ли Т.И., Молодой РА (2000). «Транскрипция генов, кодирующих эукариотические белки». Ежегодный обзор генетики . 34 : 77–137. дои : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . ПМИД 11092823 .
- ^ «Ген Энтрез: перекрестно-дополняющий дефицит эксцизионной репарации ERCC2 у грызунов, группа комплементации 2 (пигментная ксеродерма D)» .
- ^ Лю Дж. «XPD локализуется в митохондриях и защищает митохондриальный геном от окислительного повреждения ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 43 (11).
- ^ Роблес А.И., Харрис CC (2001). «p53-опосредованный апоптоз и заболевания геномной нестабильности». Акта Онкологика . 40 (6). Стокгольм, Швеция: 696–701. дои : 10.1080/02841860152619106 . ПМИД 11765063 .
- ^ Ссылка на ГХ. «Ген ERCC2» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б Андрессу Дж. О., Хоймейкерс Дж. Х., Митчелл Дж. Р. (2006). «Нарушения эксцизионной репарации нуклеотидов и баланс между раком и старением». Клеточный цикл . 5 (24): 2886–8. дои : 10.4161/cc.5.24.3565 . ПМИД 17172862 . S2CID 43682426 .
- ^ Фусс Дж.О., Тайнер Дж.А. (2011). «Хеликазы XPB и XPD в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и проверку повреждений, чтобы координировать восстановление с транскрипцией и клеточным циклом через киназу CAK» . Восстановление ДНК (Амст.) . 10 (7): 697–713. дои : 10.1016/j.dnarep.2011.04.028 . ПМК 3234290 . ПМИД 21571596 .
- ^ Андрессу Дж.О., Митчелл Дж.Р., де Вит Дж., Хугстратен Д., Волкер М., Туссен В. и др. (2006). «Мышиная модель Xpd для комбинированной пигментной ксеродермии/синдрома Коккейна, демонстрирующая как предрасположенность к раку, так и сегментарную прогерию» . Раковая клетка . 10 (2): 121–32. дои : 10.1016/j.ccr.2006.05.027 . hdl : 10029/5565 . ПМИД 16904611 .
- ^ Бенаму С., Сарасин А (1 ноября 2002 г.). «Полиморфизмы генов ERCC2/XPD и риск рака» . Мутагенез . 17 (6): 463–469. дои : 10.1093/mutage/17.6.463 . ISSN 0267-8357 . ПМИД 12435843 .
- ^ Jump up to: а б Айер Н., Рейган М.С., Ву К.Дж., Канагараджа Б., Фридберг Э.К. (февраль 1996 г.). «Взаимодействия с участием комплекса транскрипции / эксцизионного восстановления нуклеотидов РНК-полимеразы II человека TFIIH, белка эксцизионной репарации нуклеотидов XPG и белка группы B (CSB) синдрома Коккейна». Биохимия . 35 (7): 2157–67. дои : 10.1021/bi9524124 . ПМИД 8652557 .
- ^ Jump up to: а б Драпкин Р., Рирдон Дж.Т., Ансари А., Хуанг Дж.К., Завел Л., Ан К. и др. (апрель 1994 г.). «Двойная роль TFIIH в эксцизионной репарации ДНК и в транскрипции РНК-полимеразой II». Природа . 368 (6473): 769–72. Бибкод : 1994Natur.368..769D . дои : 10.1038/368769a0 . ПМИД 8152490 . S2CID 4363484 .
- ^ Россиньоль М., Колб-Шейнель И., Эгли Дж.М. (апрель 1997 г.). «Субстратная специфичность киназы, активирующей cdk (CAK), изменяется при ассоциации с TFIIH» . Журнал ЭМБО . 16 (7): 1628–37. дои : 10.1093/emboj/16.7.1628 . ПМЦ 1169767 . ПМИД 9130708 .
- ^ Монета F, Маринони Дж.К., Родольфо С., Фрибур С., Педрини А.М., Эгли Дж.М. (октябрь 1998 г.). «Мутации в гене хеликазы XPD приводят к фенотипам XP и TTD, предотвращая взаимодействие между XPD и субъединицей p44 TFIIH». Природная генетика . 20 (2): 184–8. дои : 10.1038/2491 . ПМИД 9771713 . S2CID 28250605 .
- ^ Вермюлен В., Бергманн Е., Ориоль Дж., Радемакерс С., Фрит П., Аппельдорн Е. и др. (ноябрь 2000 г.). «Сублимитирующая концентрация фактора транскрипции/восстановления ДНК TFIIH вызывает расстройство трихотиодистрофии TTD-A». Природная генетика . 26 (3): 307–13. дои : 10.1038/81603 . ПМИД 11062469 . S2CID 25233797 .
- ^ Джилья-Мари Дж., Коин Ф., Раниш Дж.А., Хугстратен Д., Тейл А., Вигерс Н. и др. (июль 2004 г.). «Новая, десятая субъединица TFIIH отвечает за синдром репарации ДНК трихотиодистрофии группы А» . Природная генетика . 36 (7): 714–9. дои : 10.1038/ng1387 . ПМИД 15220921 .
- ^ Маринони Дж.К., Рой Р., Вермюлен В., Миниу П., Лутц Ю., Вида Г. и др. (март 1997 г.). «Клонирование и характеристика p52, пятой субъединицы ядра фактора репарации транскрипции/ДНК TFIIH» . Журнал ЭМБО . 16 (5): 1093–102. дои : 10.1093/emboj/16.5.1093 . ПМК 1169708 . ПМИД 9118947 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бротон BC, Томпсон А.Ф., Харкорт С.А., Вермюлен В., Хоймейкерс Дж.Х., Ботта Е. и др. (январь 1995 г.). «Молекулярный и клеточный анализ дефекта репарации ДНК у пациента с пигментной ксеродермией группы комплементации D, имеющего клинические особенности пигментной ксеродермии и синдрома Коккейна» . Американский журнал генетики человека . 56 (1): 167–74. ПМК 1801309 . ПМИД 7825573 .
- Жанг КТ (1998). «Tat, Tat-ассоциированная киназа и транскрипция». Журнал биомедицинской науки . 5 (1): 24–7. дои : 10.1007/BF02253352 . ПМИД 9570510 .
- Янкулов К., Бентли Д. (июнь 1998 г.). «Транкрипционный контроль: кофакторы Tat и элонгация транскрипции» . Современная биология . 8 (13): Р447-9. Бибкод : 1998CBio....8.R447Y . дои : 10.1016/S0960-9822(98)70289-1 . ПМИД 9651670 . S2CID 15480646 .
- Кливер Дж. Э., Томпсон Л. Х., Ричардсон А. С., Стейтс Дж. К. (1999). «Краткий обзор мутаций заболеваний, чувствительных к УФ-излучению: пигментной ксеродерма, синдрома Кокейна и трихотиодистрофии» . Человеческая мутация . 14 (1): 9–22. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6 . ПМИД 10447254 . S2CID 24148589 .
- Леманн А.Р. (январь 2001 г.). «Ген пигментной ксеродерма группы D (XPD): один ген, две функции, три заболевания» . Гены и развитие . 15 (1): 15–23. дои : 10.1101/gad.859501 . ПМИД 11156600 .
- Бенаму С., Сарасин А. (ноябрь 2002 г.). «Полиморфизмы генов ERCC2/XPD и риск рака» . Мутагенез . 17 (6): 463–9. дои : 10.1093/mutage/17.6.463 . ПМИД 12435843 .
- Кларксон С.Г., Вуд Р.Д. (сентябрь 2005 г.). «Полиморфизмы гена XPD (ERCC2) человека, способность к восстановлению ДНК и предрасположенность к раку: оценка». Восстановление ДНК . 4 (10): 1068–74. дои : 10.1016/j.dnarep.2005.07.001 . ПМИД 16054878 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о пигментной ксеродерма
- ERCC2 + Белок Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
