✖


Jump to content

Теория старения, связанная с повреждением ДНК

Теория старения, связанная с повреждением ДНК, предполагает, что старение является следствием невосстановимого накопления естественных повреждений ДНК . Повреждение в данном контексте представляет собой изменение ДНК, имеющее аномальную структуру. Хотя повреждение как митохондриальной, так и ядерной ДНК может способствовать старению, ядерная ДНК является основным предметом этого анализа. Повреждение ядерной ДНК может способствовать старению либо косвенно (путем усиления апоптоза или клеточного старения ), либо напрямую (путем усиления клеточной дисфункции). [1] [2] [3] [4]

Несколько обзорных статей показали, что недостаточная репарация ДНК, приводящая к большему накоплению повреждений ДНК, вызывает преждевременное старение; и что усиленная репарация ДНК способствует увеличению продолжительности жизни, например [5] [6] Мышиные модели синдромов вырезания-восстановления нуклеотидов обнаруживают поразительную корреляцию между степенью нарушения конкретных путей репарации ДНК и тяжестью ускоренного старения, что убедительно свидетельствует о причинно-следственной связи. [7] Исследования человеческой популяции показывают, что однонуклеотидные полиморфизмы в генах репарации ДНК, вызывающие усиление их экспрессии, коррелируют с увеличением продолжительности жизни. [8] Ломбард и др. составил длинный список мутационных моделей мышей с патологическими признаками преждевременного старения, вызванными различными дефектами репарации ДНК. [9] Фрейтас и де Магальяйнс представили всесторонний обзор и оценку теории старения, основанной на повреждении ДНК, включая подробный анализ многих форм доказательств, связывающих повреждение ДНК со старением. [2] В качестве примера они описали исследование, показывающее, что у долгожителей в возрасте от 100 до 107 лет наблюдался более высокий уровень двух ферментов репарации ДНК, PARP1 и Ku70 , чем у пожилых людей в возрасте от 69 до 75 лет в целом. [10] [2] Их анализ подтвердил гипотезу о том, что улучшение восстановления ДНК приводит к увеличению продолжительности жизни. В целом они пришли к выводу, что, хотя сложность реакции на повреждение ДНК остается понятной лишь частично, идея о том, что накопление повреждений ДНК с возрастом является основной причиной старения, остается интуитивной и мощной. [2]

У людей и других млекопитающих повреждение ДНК происходит часто, и восстановления ДНК . для компенсации этого появились процессы [11] По оценкам, сделанным на мышах, повреждения ДНК происходят в среднем от 25 до 115 раз в минуту в каждой клетке , или примерно от 36 000 до 160 000 на клетку в день. [12] Некоторые повреждения ДНК могут оставаться в любой клетке, несмотря на действие процессов репарации. Накопление невосстановленных повреждений ДНК более распространено в определенных типах клеток, особенно в нереплицирующихся или медленно реплицирующихся клетках, таких как клетки головного мозга, скелетных и сердечных мышц. [13]

Повреждения и мутации ДНК

[ редактировать ]
Дополнительная информация: восстановление ДНК , повреждение ДНК (естественное) и мутация.
8-гидроксидезоксигуанозин

Чтобы понять теорию старения, связанную с повреждением ДНК, важно различать повреждение ДНК и мутацию — два основных типа ошибок, которые происходят в ДНК. Повреждения и мутации принципиально различны. Повреждение ДНК — это любая физическая аномалия в ДНК, такая как одно- и двухцепочечные разрывы, остатки 8-гидроксидезоксигуанозина и аддукты полициклических ароматических углеводородов . Повреждение ДНК может быть распознано ферментами и, таким образом, может быть правильно восстановлено с использованием комплементарной неповрежденной цепи ДНК в качестве матрицы или неповрежденной последовательности в гомологичной хромосоме, если она доступна для копирования. Если в клетке сохраняется повреждение ДНК, транскрипция гена может быть предотвращена и, таким образом, также будет заблокирована трансляция в белок. Репликация также может быть заблокирована и/или клетка может погибнуть. Описания снижения функции, характерного для старения и связанного с накоплением повреждений ДНК, описаны в следующем разделе.

В отличие от повреждения ДНК, мутация представляет собой изменение базовой последовательности ДНК. Мутация не может быть распознана ферментами, если изменение оснований присутствует в обеих цепях ДНК, и, следовательно, мутация не может быть исправлена. На клеточном уровне мутации могут вызывать изменения в функции и регуляции белков. Мутации реплицируются при репликации клетки. В популяции клеток частота появления мутантных клеток будет увеличиваться или уменьшаться в зависимости от влияния мутации на способность клетки выживать и размножаться. Хотя повреждения ДНК и мутации явно отличаются друг от друга, они связаны между собой, поскольку повреждения ДНК часто вызывают ошибки синтеза ДНК во время репликации или репарации, и эти ошибки являются основным источником мутаций.

Учитывая эти свойства повреждений и мутаций ДНК, можно видеть, что повреждения ДНК представляют собой особую проблему в неделящихся или медленно делящихся клетках , где невосстановленные повреждения имеют тенденцию накапливаться с течением времени. С другой стороны, в быстро делящихся клетках невосстановленные повреждения ДНК, которые не убивают клетку путем блокирования репликации, будут иметь тенденцию вызывать ошибки репликации и, следовательно, мутацию. Подавляющее большинство мутаций, которые не являются нейтральными по своему эффекту, вредны для выживания клетки. Таким образом, в популяции клеток, включающей ткань с реплицирующими клетками, мутантные клетки будут иметь тенденцию к потере. Однако нечастые мутации, обеспечивающие преимущество в выживании, будут иметь тенденцию к клональной экспансии за счет соседних клеток в ткани. Это преимущество для клетки невыгодно для всего организма, поскольку такие мутантные клетки могут вызывать рак . Таким образом, повреждения ДНК в часто делящихся клетках, поскольку они приводят к мутациям, являются основной причиной рака. Напротив, ДНК повреждает в редко делящихся клетках , вероятно, являются основной причиной старения.

Первым, кто предположил, что повреждение ДНК, в отличие от мутации, является основной причиной старения, был Александер в 1967 году. [14] К началу 1980-х годов в литературе появилась значительная экспериментальная поддержка этой идеи. [15] К началу 1990-х годов экспериментальная поддержка этой идеи была существенной, и, кроме того, становилось все более очевидным, что окислительное повреждение ДНК, в частности, является основной причиной старения. [16] [17] [13] [18] [19]

В серии статей с 1970 по 1977 год П.В. Нарасимх Ачарья, доктор философии. (1924–1993) выдвинули теорию и представили доказательства того, что клетки подвергаются «непоправимому повреждению ДНК», при котором перекрестные связи ДНК возникают, когда оба нормальных процесса восстановления клеток терпят неудачу и апоптоз клеток не происходит. В частности, Ачарья отметил, что двухцепочечные разрывы и «поперечные связи, соединяющие обе цепи в одной и той же точке, являются непоправимыми, поскольку ни одна цепь не может служить шаблоном для восстановления. Клетка погибнет в следующем митозе или, в некоторых редких случаях, мутировать». [20] [21] [22] [23] [24]

Возрастное накопление повреждений ДНК и изменения экспрессии генов

[ редактировать ]
Дополнительная информация: повреждение ДНК (естественное).

В тканях, состоящих из нереплицирующихся или редко реплицирующихся клеток, повреждение ДНК может накапливаться с возрастом и приводить либо к потере клеток, либо, в выживших клетках, к потере экспрессии генов. Накопленные повреждения ДНК обычно измеряются напрямую. Многочисленные исследования такого типа показали, что окислительное повреждение ДНК особенно важно. [25] Потеря экспрессии специфических генов может быть обнаружена как на уровне мРНК, так и на уровне белков.

Other form of age-associated changes in gene expression is increased transcriptional variability, that was found first in a selected panel of genes in heart cells [26] and, more recently, in the whole transcriptomes of immune cells,[27] and human pancreas cells.[28]

Brain

[edit]
Further information: Aging brain

The adult brain is composed in large part of terminally differentiated non-dividing neurons. Many of the conspicuous features of aging reflect a decline in neuronal function. Accumulation of DNA damage with age in the mammalian brain has been reported during the period 1971 to 2008 in at least 29 studies.[29] This DNA damage includes the oxidized nucleoside 8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG), single- and double-strand breaks, DNA-protein crosslinks and malondialdehyde adducts (reviewed in Bernstein et al.[29]). Increasing DNA damage with age has been reported in the brains of the mouse, rat, gerbil, rabbit, dog, and human.[13]

Rutten et al.[30] showed that single-strand breaks accumulate in the mouse brain with age. Young 4-day-old rats have about 3,000 single-strand breaks and 156 double-strand breaks per neuron, whereas in rats older than 2 years the level of damage increases to about 7,400 single-strand breaks and 600 double-strand breaks per neuron.[31] Sen et al.[32] showed that DNA damages which block the polymerase chain reaction in rat brain accumulate with age. Swain and Rao observed marked increases in several types of DNA damages in aging rat brain, including single-strand breaks, double-strand breaks and modified bases (8-OHdG and uracil).[33] Wolf et al.[34] also showed that the oxidative DNA damage 8-OHdG accumulates in rat brain with age. Similarly, it was shown that as humans age from 48 to 97 years, 8-OHdG accumulates in the brain.[35]

Lu et al.[36] studied the transcriptional profiles of the human frontal cortex of individuals ranging from 26 to 106 years of age. This led to the identification of a set of genes whose expression was altered after age 40. These genes play central roles in synaptic plasticity, vesicular transport and mitochondrial function. In the brain, promoters of genes with reduced expression have markedly increased DNA damage.[36] In cultured human neurons, these gene promoters are selectively damaged by oxidative stress. Thus Lu et al.[36] concluded that DNA damage may reduce the expression of selectively vulnerable genes involved in learning, memory and neuronal survival, initiating a program of brain aging that starts early in adult life.

Muscle

[edit]
Further information: Muscle

Muscle strength, and stamina for sustained physical effort, decline in function with age in humans and other species. Skeletal muscle is a tissue composed largely of multinucleated myofibers, elements that arise from the fusion of mononucleated myoblasts. Accumulation of DNA damage with age in mammalian muscle has been reported in at least 18 studies since 1971.[29] Hamilton et al.[37] reported that the oxidative DNA damage 8-OHdG accumulates in heart and skeletal muscle (as well as in brain, kidney and liver) of both mouse and rat with age. In humans, increases in 8-OHdG with age were reported for skeletal muscle.[38] Catalase is an enzyme that removes hydrogen peroxide, a reactive oxygen species, and thus limits oxidative DNA damage. In mice, when catalase expression is increased specifically in mitochondria, oxidative DNA damage (8-OHdG) in skeletal muscle is decreased and lifespan is increased by about 20%.[39][40] These findings suggest that mitochondria are a significant source of the oxidative damages contributing to aging.

Protein synthesis and protein degradation decline with age in skeletal and heart muscle, as would be expected, since DNA damage blocks gene transcription. In 2005, Piec et al.[41] found numerous changes in protein expression in rat skeletal muscle with age, including lower levels of several proteins related to myosin and actin. Force is generated in striated muscle by the interactions between myosin thick filaments and actin thin filaments.

Liver

[edit]
Further information: Liver

Liver hepatocytes do not ordinarily divide and appear to be terminally differentiated, but they retain the ability to proliferate when injured. With age, the mass of the liver decreases, blood flow is reduced, metabolism is impaired, and alterations in microcirculation occur. At least 21 studies have reported an increase in DNA damage with age in liver.[29] For instance, Helbock et al.[42] estimated that the steady state level of oxidative DNA base alterations increased from 24,000 per cell in the liver of young rats to 66,000 per cell in the liver of old rats.

One or two months after inducing DNA double-strand breaks in the livers of young mice, the mice showed multiple symptoms of aging similar to those seen in untreated livers of normally aged control mice.[43]

Kidney

[edit]
Further information: Kidney

In kidney, changes with age include reduction in both renal blood flow and glomerular filtration rate, and impairment in the ability to concentrate urine and to conserve sodium and water. DNA damages, particularly oxidative DNA damages, increase with age (at least 8 studies).[29] For instance Hashimoto et al.[44] showed that 8-OHdG accumulates in rat kidney DNA with age.

Long-lived stem cells

[edit]
Further information: Stem cell and Stem cell theory of aging

Tissue-specific stem cells produce differentiated cells through a series of increasingly more committed progenitor intermediates. In hematopoiesis (blood cell formation), the process begins with long-term hematopoietic stem cells that self-renew and also produce progeny cells that upon further replication go through a series of stages leading to differentiated cells without self-renewal capacity. In mice, deficiencies in DNA repair appear to limit the capacity of hematopoietic stem cells to proliferate and self-renew with age.[45] Sharpless and Depinho reviewed evidence that hematopoietic stem cells, as well as stem cells in other tissues, undergo intrinsic aging.[46] They speculated that stem cells grow old, in part, as a result of DNA damage. DNA damage may trigger signalling pathways, such as apoptosis, that contribute to depletion of stem cell stocks. This has been observed in several cases of accelerated aging and may occur in normal aging too.[47]

A key aspect of hair loss with age is the aging of the hair follicle.[48] Ordinarily, hair follicle renewal is maintained by the stem cells associated with each follicle. Aging of the hair follicle appears to be due to the DNA damage that accumulates in renewing stem cells during aging.[49]

Mutation theories of aging

[edit]
Further information: Evolution of ageing

A related theory is that mutation, as distinct from DNA damage, is the primary cause of aging. A comparison of somatic mutation rate across several mammal species found that the total number of accumulated mutations at the end of lifespan was roughly equal across a broad range of lifespans.[50] The authors state that this strong relationship between somatic mutation rate and lifespan across different mammalian species suggests that evolution may constrain somatic mutation rates, perhaps by selection acting on different DNA repair pathways.[citation needed]

As discussed above, mutations tend to arise in frequently replicating cells as a result of errors of DNA synthesis when template DNA is damaged, and can give rise to cancer. However, in mice there is no increase in mutation in the brain with aging.[51][52][53] Mice defective in a gene (Pms2) that ordinarily corrects base mispairs in DNA have about a 100-fold elevated mutation frequency in all tissues, but do not appear to age more rapidly.[54] On the other hand, mice defective in one particular DNA repair pathway show clear premature aging, but do not have elevated mutation.[55]

One variation of the idea that mutation is the basis of aging, that has received much attention, is that mutations specifically in mitochondrial DNA are the cause of aging. Several studies have shown that mutations accumulate in mitochondrial DNA in infrequently replicating cells with age. DNA polymerase gamma is the enzyme that replicates mitochondrial DNA. A mouse mutant with a defect in this DNA polymerase is only able to replicate its mitochondrial DNA inaccurately, so that it sustains a 500-fold higher mutation burden than normal mice. These mice showed no clear features of rapidly accelerated aging.[56] Overall, the observations discussed in this section indicate that mutations are not the primary cause of aging.

Dietary restriction

[edit]
Further information: Calorie restriction

In rodents, caloric restriction slows aging and extends lifespan. At least 4 studies have shown that caloric restriction reduces 8-OHdG damages in various organs of rodents. One of these studies showed that caloric restriction reduced accumulation of 8-OHdG with age in rat brain, heart and skeletal muscle, and in mouse brain, heart, kidney and liver.[37] More recently, Wolf et al.[34] showed that dietary restriction reduced accumulation of 8-OHdG with age in rat brain, heart, skeletal muscle, and liver. Thus reduction of oxidative DNA damage is associated with a slower rate of aging and increased lifespan.

Inherited defects that cause premature aging

[edit]
Further information: DNA repair-deficiency disorder

If DNA damage is the underlying cause of aging, it would be expected that humans with inherited defects in the ability to repair DNA damages should age at a faster pace than persons without such a defect. Numerous examples of rare inherited conditions with DNA repair defects are known. Several of these show multiple striking features of premature aging, and others have fewer such features. Perhaps the most striking premature aging conditions are Werner syndrome (mean lifespan 47 years), Huchinson–Gilford progeria (mean lifespan 13 years), and Cockayne syndrome (mean lifespan 13 years).

Werner syndrome is due to an inherited defect in an enzyme (a helicase and exonuclease) that acts in base excision repair of DNA (e.g. see Harrigan et al.[57]).

Huchinson–Gilford progeria is due to a defect in Lamin A protein which forms a scaffolding within the cell nucleus to organize chromatin and is needed for repair of double-strand breaks in DNA.[58] A-type lamins promote genetic stability by maintaining levels of proteins that have key roles in the DNA repair processes of non-homologous end joining and homologous recombination.[59] Mouse cells deficient for maturation of prelamin A show increased DNA damage and chromosome aberrations and are more sensitive to DNA damaging agents.[60]

Cockayne Syndrome is due to a defect in a protein necessary for the repair process, transcription coupled nucleotide excision repair, which can remove damages, particularly oxidative DNA damages, that block transcription.[61]

In addition to these three conditions, several other human syndromes, that also have defective DNA repair, show several features of premature aging. These include ataxia–telangiectasia, Nijmegen breakage syndrome, some subgroups of xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy, Fanconi anemia, Bloom syndrome and Rothmund–Thomson syndrome.

Ku bound to DNA

In addition to human inherited syndromes, experimental mouse models with genetic defects in DNA repair show features of premature aging and reduced lifespan.(e.g. refs.[62][63][64]) In particular, mutant mice defective in Ku70, or Ku80, or double mutant mice deficient in both Ku70 and Ku80 exhibit early aging.[65] The mean lifespans of the three mutant mouse strains were similar to each other, at about 37 weeks, compared to 108 weeks for the wild-type control. Six specific signs of aging were examined, and the three mutant mice were found to display the same aging signs as the control mice, but at a much earlier age. Cancer incidence was not increased in the mutant mice. Ku70 and Ku80 form the heterodimer Ku protein essential for the non-homologous end joining (NHEJ) pathway of DNA repair, active in repairing DNA double-strand breaks. This suggests an important role of NHEJ in longevity assurance.

Defects in DNA repair cause features of premature aging

[edit]

Many authors have noted an association between defects in the DNA damage response and premature aging (see e.g.[66][67][68][69]). If a DNA repair protein is deficient, unrepaired DNA damages tend to accumulate.[70] Such accumulated DNA damages appear to cause features of premature aging (segmental progeria). Table 1 lists 18 DNA repair proteins which, when deficient, cause numerous features of premature aging.

Table 1. DNA repair proteins that, when deficient, cause features of accelerated aging (segmental progeria).
ProteinPathwayDescription
ATRNucleotide excision repair[71]deletion of ATR in adult mice leads to a number of disorders including hair loss and graying, kyphosis, osteoporosis, premature involution of the thymus, fibrosis of the heart and kidney and decreased spermatogenesis[67]
ДНК-ПКкс негомологичное соединение концов меньшая продолжительность жизни, более раннее возникновение патологий, связанных со старением; [72] [73] более высокий уровень стойкости повреждений ДНК [74]
ERCC1 Эксцизионная репарация нуклеотидов , восстановление межнитевых поперечных связей [75] дефицит транскрипции, связанный с NER, с зависимым от времени накоплением повреждений, блокирующих транскрипцию; [76] продолжительность жизни мышей сократилась с 2,5 лет до 5 месяцев; [69] Ercc1 −/− мыши страдают лейкопенией и тромбоцитопенией, а также наблюдается обширная жировая трансформация костного мозга, что является отличительной чертой нормального старения у мышей. [75]
ERCC2 (XPD) Эксцизионная репарация нуклеотидов (также транскрипция как часть TFIIH ) некоторые мутации в ERCC2 вызывают синдром Коккейна , при котором у пациентов наблюдается сегментарная прогерия со снижением роста, умственная отсталость, кахексия (потеря подкожной жировой ткани), нейросенсорная глухота, дегенерация сетчатки и кальцификация центральной нервной системы; другие мутации в ERCC2 вызывают трихотиодистрофию , при которой у пациентов наблюдается сегментарная прогерия с ломкими волосами, низким ростом, прогрессирующими когнитивными нарушениями и аномальной формой лица; еще другие мутации в ERCC2 вызывают пигментную ксеродермию (без прогероидного синдрома ) и выраженную предрасположенность к раку кожи, опосредованному солнцем. [77]
ERCC4 (XPF) Эксцизионная репарация нуклеотидов , Восстановление межцепочечных поперечных связей , Отжиг одноцепочечных , Микрогомологическое соединение концов [75] мутации в ERCC4 вызывают симптомы ускоренного старения, которые влияют на неврологическую, гепатобилиарную, скелетно-мышечную и кроветворную системы и вызывают старческий, сморщенный внешний вид, потерю подкожного жира, дисфункцию печени, потерю зрения и слуха, почечную недостаточность, атрофию мышц, остеопению, кифоз и атрофия головного мозга [75]
ERCC5 (XPG) Эксцизионная репарация нуклеотидов , [78] Гомологичная рекомбинационная репарация , [79] Базовый иссеченный ремонт [80] [81] у мышей с дефицитом ERCC5 наблюдаются потеря подкожного жира, кифоз, остеопороз, потеря фоторецепторов сетчатки, старение печени, обширная нейродегенерация и короткая продолжительность жизни - 4–5 месяцев.
ERCC6 (синдром Коккейна B или CS-B) Эксцизионная репарация нуклеотидов [особенно репарация, связанная с транскрипцией (TC-NER) и репарация межцепочечных поперечных связей] признаки преждевременного старения с более короткой продолжительностью жизни и светочувствительностью, [82] дефицит транскрипции в сочетании с NER с накоплением невосстановленных повреждений ДНК, [83] также дефектное восстановление окислительно-генерируемых повреждений ДНК, включая 8-оксогуанин , 5-гидроксицитозин и циклопурины. [83]
ERCC8 (синдром Коккейна A или CS-A) Эксцизионная репарация нуклеотидов [особенно репарация, связанная с транскрипцией (TC-NER) и репарация межцепочечных поперечных связей] признаки преждевременного старения с более короткой продолжительностью жизни и светочувствительностью, [82] дефицит транскрипции в сочетании с NER с накоплением невосстановленных повреждений ДНК, [83] также дефектное восстановление окислительно-генерируемых повреждений ДНК, включая 8-оксогуанин , 5-гидроксицитозин и циклопурины. [83]
GTF2H5 (ТТДА) Эксцизионная репарация нуклеотидов дефицит вызывает трихотиодистрофию (ТТД) — заболевание преждевременного старения и нейроэктодермальное заболевание; люди с мутациями GTF2H5 имеют частично инактивированный белок [84] с замедленным ремонтом 6-4-фотоизделий [85]
Ку70 негомологичное соединение концов меньшая продолжительность жизни, более раннее возникновение патологий, связанных со старением; [68] постоянные очаги белков репарации двухцепочечных разрывов ДНК [86]
Ку80 негомологичное соединение концов меньшая продолжительность жизни, более раннее возникновение патологий, связанных со старением; [65] дефектная репарация спонтанных повреждений ДНК [68]
Ламин А Негомологическое соединение концов , Гомологичная рекомбинация повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации; прогерия ; аспекты преждевременного старения; измененная экспрессия многочисленных факторов репарации ДНК [87]
НРМТ1 Эксцизионная репарация нуклеотидов [88] Мутация NRMT1 вызывает уменьшение размеров тела, женское бесплодие, кифоз, снижение митохондриальной функции и раннюю дегенерацию печени. [66]
РЕККЛ4 Эксцизионная репарация оснований , Эксцизионная репарация нуклеотидов , Гомологичная рекомбинация , Негомологичное соединение концов [89] мутации в RECQL4 вызывают синдром Ротмунда-Томсона с алопецией, редкими бровями и ресницами, катарактой и остеопорозом. [89]
СИРТ6 Эксцизионная репарация оснований , Эксцизионная репарация нуклеотидов , Гомологичная рекомбинация , Негомологичное соединение концов [90] У мышей с дефицитом SIRT6 развивается выраженная лимфопения, потеря подкожного жира и лордокифоз, и эти дефекты перекрываются с дегенеративными процессами, связанными со старением. [64]
СИРТ7 негомологичное соединение концов мыши с дефектом SIRT7 демонстрируют фенотипические и молекулярные признаки ускоренного старения, такие как преждевременное выраженное искривление позвоночника, сокращение продолжительности жизни и уменьшение негомологичного соединения концов. [91]
Хеликаза синдрома Вернера Гомологичная рекомбинация , [92] [93] негомологичное соединение концов , [94] Базовый иссеченный ремонт , [95] [96] Восстановление после остановки репликации [97] более короткая продолжительность жизни, более раннее возникновение патологий, связанных со старением, нестабильность генома [98] [99]
ЗМПСТЭ24 Гомологичная рекомбинация отсутствие Zmpste24 предотвращает образование ламина А и вызывает прогероидные фенотипы у мышей и людей, повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации, чувствительность к агентам, повреждающим ДНК, и дефицит гомологичной рекомбинации. [60]

Усиление восстановления ДНК и увеличение продолжительности жизни

[ редактировать ]

В таблице 2 перечислены белки репарации ДНК, повышенная экспрессия которых связана с увеличением продолжительности жизни.

Таблица 2. Белки репарации ДНК, которые при высокой или сверхэкспрессии вызывают (или связаны с) увеличение продолжительности жизни.
Белок Путь Описание
НДРГ1 Прямой разворот у долгоживущих карликовых мышей Snell, GHRKO и PAPPA-KO повышена экспрессия NDRG1; более высокая экспрессия NDRG1 может способствовать стабильности белка MGMT и усилению репарации ДНК. [100] [101]
НУДТ1 (МТН1) Удаление окисленных нуклеотидов разлагает 8-oxodGTP; предотвращает возрастное накопление ДНК 8-оксогуанина [102] Трансгенная мышь, у которой экспрессируется 8-oxodGTPаза hMTH1 человека, [103] приводя к сверхэкспрессии hMTH1, увеличивается средняя продолжительность жизни мышей до 914 дней по сравнению с 790 днями для мышей дикого типа. [102] У мышей со сверхэкспрессией hMTH1 наблюдаются поведенческие изменения в виде снижения тревожности и более тщательного изучения экологических и социальных сигналов.
ПАРП1 Базовый иссеченный ремонт , [104] Эксцизионная репарация нуклеотидов , [105] Соединение концов, опосредованное микрогомологией , [106] Восстановление однонитевого разрыва [107] Активность PARP1 в клетках крови тринадцати видов млекопитающих (крыса, морская свинка, кролик, мартышка, овца, свинья, крупный рогатый скот, карликовый шимпанзе, лошадь, осел, горилла, слон и человек) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни вида. [108]
СЕРДЦЕ1 Эксцизионная репарация нуклеотидов , Гомологичная рекомбинация , Негомологичное соединение концов [109] Повышенная экспрессия SIRT1 у мышей-самцов продлевает продолжительность жизни мышей, получающих стандартную диету, что сопровождается улучшением здоровья, включая улучшение координации движений, работоспособности, минеральной плотности костей и чувствительности к инсулину. [110] [111]
СИРТ6 Эксцизионная репарация оснований , Эксцизионная репарация нуклеотидов , Гомологичная рекомбинация , Негомологичное соединение концов [90] трансгенные мыши мужского пола, но не самки, сверхэкспрессирующие Sirt6, имеют значительно более длительную продолжительность жизни, чем мыши дикого типа. [112]

Продолжительность жизни у разных видов млекопитающих

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Максимальный срок службы.

Способность к репарации ДНК

[ редактировать ]

Исследования, сравнивающие способность к репарации ДНК у разных видов млекопитающих, показали, что способность к репарации коррелирует с продолжительностью жизни. Первоначальное исследование этого типа, проведенное Хартом и Сетлоу, [113] показали, что способность фибробластов кожи семи видов млекопитающих выполнять репарацию ДНК после воздействия агента, повреждающего ДНК, коррелирует с продолжительностью жизни вида. Изученными видами были землеройка, мышь, крыса, хомяк, корова, слон и человек. Это первоначальное исследование стимулировало множество дополнительных исследований с участием самых разных видов млекопитающих, и корреляция между способностью к восстановлению и продолжительностью жизни в целом подтвердилась. В одном из недавних исследований Burkle et al. [114] изучили уровень особого фермента, поли-АДФ-рибозо-полимеразы , который участвует в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК. Они обнаружили, что продолжительность жизни 13 видов млекопитающих коррелирует с активностью этого фермента.

репарации ДНК транскриптомы печени человека, голого землекопа и мыши . Сравнивали [115] Максимальная продолжительность жизни человека, голого землекопа и мыши составляет соответственно ~120, 30 и 3 года. У долгоживущих видов, людей и голых землекопов, гены репарации ДНК, включая основные гены в нескольких путях репарации ДНК, экспрессируются на более высоком уровне, чем у мышей. Кроме того, несколько путей восстановления ДНК у людей и голых землекопов были активизированы по сравнению с мышами. Эти данные свидетельствуют о том, что усиление репарации ДНК способствует увеличению продолжительности жизни.

За последнее десятилетие ряд работ показал, что базовый состав митохондриальной ДНК (мтДНК) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни видов животных. [116] [117] [118] [119] Считается, что базовый состав митохондриальной ДНК отражает различную скорость мутаций, специфичную для ее нуклеотидов (гуанин, цитозин, тимидин и аденин) (т.е. накопление гуанина в митохондриальной ДНК животных видов связано с низкой частотой мутаций гуанина в митохондриях этот вид).

Накопление повреждений ДНК

[ редактировать ]

Скорость накопления повреждений ДНК (двухнитевых разрывов) в лейкоцитах дельфинов , , коз , северных оленей американских фламинго и белоголовых сипов сравнивали с продолжительностью жизни особей этих разных видов. [120] Было обнаружено, что виды с более продолжительной продолжительностью жизни имеют более медленное накопление повреждений ДНК, что согласуется с теорией старения, связанной с повреждением ДНК. [120] У здоровых людей после 50 лет количество эндогенных одно- и двухцепочечных разрывов ДНК увеличивается линейно, а с возрастом в мононуклеарных клетках крови также увеличиваются и другие формы повреждений ДНК. [121] Кроме того, после 50 лет способность к репарации ДНК снижается с возрастом. [121]

долгожители

[ редактировать ]

Лимфобластоидные клеточные линии, полученные из образцов крови людей, проживших более 100 лет ( долгожителей ), имеют значительно более высокую активность белка репарации ДНК поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), чем клеточные линии более молодых людей (от 20 до 70 лет). [122] [ ненадежный медицинский источник? ] Лимфоцитарные клетки долгожителей обладают характеристиками, типичными для клеток молодых людей, как по способности запускать механизм репарации после H 2 O 2 сублетального окислительного повреждения ДНК , так и по способности PARP . [10] [123]

Менопауза

[ редактировать ]

С возрастом у женщин снижается репродуктивная способность, что приводит к менопаузе . Это снижение связано с уменьшением количества фолликулов яичников . от 6 до 7 миллионов ооцитов человека присутствует Хотя в середине беременности в яичниках , [124] только около 500 (около 0,05%) из них овулируют , а остальные теряются. Снижение овариального резерва , по-видимому, происходит с возрастающей скоростью. [125] [124] и приводит к почти полному истощению резерва примерно к 51 году. Поскольку овариальный резерв и фертильность снижаются с возрастом, параллельно происходит увеличение числа случаев неудачной беременности и мейотических ошибок, приводящих к хромосомным аномальным зачатиям.

BRCA1 и BRCA2 представляют собой гомологичные гены рекомбинационной репарации. Роль снижения репарации двухцепочечного разрыва ДНК (DSB) опосредованной АТМ ДНК в старении ооцитов была впервые предложена Кутлуком Октаем, доктором медицинских наук, на основании его наблюдений о том, что женщины с BRCA производят меньше ооцитов в ответ на восстановление стимуляции яичников. мутациями [126] [127] [128] Его лаборатория дополнительно изучила эту гипотезу и дала объяснение снижению овариального резерва с возрастом. [129] накапливаются двухцепочечные разрывы Они показали, что с возрастом у женщин в ДНК их примордиальных фолликулов . Примордиальные фолликулы представляют собой незрелые первичные ооциты, окруженные одним слоем гранулезных клеток . В ооцитах присутствует ферментная система, которая обычно точно восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК. Эта система репарации называется гомологичной рекомбинационной репарацией, и она особенно активна во время мейоза . Титус и др. [129] из лаборатории Октая также показали, что экспрессия четырех ключевых генов репарации ДНК, которые необходимы для гомологичной рекомбинационной репарации ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 и ATM ), снижается в ооцитах с возрастом. Это возрастное снижение способности восстанавливать двухцепочечные повреждения может объяснять накопление этих повреждений, что затем, вероятно, способствует снижению овариального резерва, как далее объяснили Туран и Октай. [130]

У женщин с наследственной мутацией гена репарации ДНК BRCA1 наступает преждевременная менопауза. [131] что позволяет предположить, что естественные повреждения ДНК в ооцитах у этих женщин восстанавливаются менее эффективно, и эта неэффективность приводит к ранней репродуктивной недостаточности. Геномные данные примерно 70 000 женщин были проанализированы для выявления вариаций кодирования белков, связанных с возрастом естественной менопаузы. [132] Анализ путей выявил основную связь с генами реакции на повреждение ДНК, особенно с теми, которые экспрессируются во время мейоза и включают общий кодирующий вариант гена BRCA1 .

Атеросклероз

[ редактировать ]

Наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых проблем является хронологическое старение . Несколько исследовательских групп рассмотрели доказательства ключевой роли повреждения ДНК в старении сосудов. [133] [134] [135]

Атеросклеротическая бляшка содержит гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги и эндотелиальные клетки , которые, как было обнаружено, накапливают 8-oxoG , распространенный тип окислительного повреждения ДНК. [136] В атеросклеротических бляшках также увеличивается количество разрывов нитей ДНК, что связывает повреждение ДНК с образованием бляшек. [136]

Синдром Вернера (WS), состояние преждевременного старения у людей, вызвано генетическим дефектом геликазы RecQ , которая участвует в нескольких восстановления ДНК процессах . У пациентов с WS развивается значительное количество атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и аорте . [134] Эти данные связывают чрезмерное невосстановленное повреждение ДНК с преждевременным старением и ранним развитием атеросклеротических бляшек.

Повреждение ДНК и эпигенетические часы

[ редактировать ]

Эндогенные, естественные повреждения ДНК встречаются часто, и у людей они включают в среднем около 10 000 окислительных повреждений в день и 50 двухцепочечных разрывов ДНК за клеточный цикл [см. Повреждение ДНК (естественное происхождение) ].

Несколько обзоров [137] [138] [139] обобщить доказательства того, что фермент метилирования DNMT1 рекрутируется в места окислительного повреждения ДНК. Привлечение DNMT1 приводит к метилированию ДНК на промоторах генов, что ингибирует транскрипцию во время репарации. Кроме того, в обзоре 2018 г. [137] описывает рекрутирование DNMT1 во время восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Локализация DNMT1 приводит к усилению метилирования ДНК вблизи места рекомбинационной репарации, что связано с изменением экспрессии репарированного гена. Как правило, гиперметилированные промоторы, связанные с репарацией, восстанавливаются до прежнего уровня метилирования после завершения репарации ДНК. Однако эти обзоры также показывают, что временное привлечение эпигенетических модификаторов может иногда приводить к последующим стабильным эпигенетическим изменениям и молчанию генов после завершения репарации ДНК.

В ДНК человека и мыши цитозин, за которым следует гуанин (CpG), является наименее частым динуклеотидом , составляя менее 1% всех динуклеотидов (см. Подавление CG ). В большинстве CpG-сайтов цитозин метилируется 5 с образованием -метилцитозина . Как указано в статье Сайт CpG , у млекопитающих от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы. Однако у позвоночных есть CpG-островки длиной от 300 до 3000 пар оснований с вкраплениями последовательностей ДНК, которые значительно отклоняются от среднего геномного паттерна из-за того, что они богаты CpG. Эти CpG-островки преимущественно неметилированы. [140] У человека около 70% промоторов , расположенных вблизи места начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG (см. Островки CpG в промоторах ). Если изначально неметилированные сайты CpG на CpG-островке становятся в значительной степени метилированными, это вызывает стабильное молчание ассоциированного гена.

У людей после достижения взрослой жизни и в ходе последующего старения большинство последовательностей CpG медленно теряют метилирование (так называемый эпигенетический дрейф). Однако CpG-островки, которые контролируют промоторы, имеют тенденцию к метилированию с возрастом. [141] Усиление метилирования CpG-островков в промоторных регионах коррелирует с возрастом и используется для создания эпигенетических часов (см. статью «Эпигенетические часы »).

Возможно, существует некоторая связь между эпигенетическими часами и эпигенетическими изменениями, накапливающимися после репарации ДНК. Как невосстановленные повреждения ДНК, накопленные с возрастом, так и накопленное метилирование CpG-островков заставляют замолчать гены, в которых они возникают, мешают экспрессии белков и способствуют фенотипу старения .

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Бест, BP (2009). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения» (PDF) . Исследования омоложения . 12 (3): 199–208. CiteSeerX   10.1.1.318.738 . дои : 10.1089/rej.2009.0847 . ПМИД   19594328 . Архивировано из оригинала (PDF) 15 ноября 2017 г. Проверено 4 августа 2009 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д Фрейтас А.А., де Магальяйнс ЖП (2011). «Обзор и оценка теории старения, связанной с повреждением ДНК». Мутационные исследования . 728 (1–2): 12–22. Бибкод : 2011MRRMR.728...12F . дои : 10.1016/j.mrrev.2011.05.001 . ПМИД   21600302 .
  3. ^ Бурханс В.К., Вайнбергер М. (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7545–7556. дои : 10.1093/нар/gkm1059 . ПМК   2190710 . ПМИД   18055498 .
  4. ^ Оу Х.Л., Шумахер Б (2018). «Реакция на повреждение ДНК и р53 в процессе старения» . Кровь . 131 (5): 488–495. дои : 10.1182/blood-2017-07-746396 . ПМК   6839964 . ПМИД   29141944 .
  5. ^ Видж, Дж. (2021). «От повреждения ДНК до мутаций: Все дороги ведут к старению» . Обзоры исследований старения . 68 : 101316. doi : 10.1016/j.arr.2021.101316 . ПМЦ   10018438 . ПМИД   33711511 .
  6. ^ Нидернхофер, LJ; Гуркар, Австралия; Ван, Ю.; Видж, Дж.; Хоймейкерс JHJ; Роббинс, П.Д. (2018). «Ядерная геномная нестабильность и старение» . Ежегодный обзор биохимии . 87 : 295–322. doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-012239 . ПМИД   29925262 . S2CID   49343005 .
  7. ^ Хоймейкерс Дж. Х. (2009). «Повреждение ДНК, старение и рак». Н. англ. Дж. Мед . 361 (15): 1475–85. дои : 10.1056/NEJMra0804615 . ПМИД   19812404 .
  8. ^ Чо М, Су Ю (2014). «Поддержание генома и долголетие человека» . Курс. Мнение. Жене. Дев . 26 : 105–15. дои : 10.1016/j.gde.2014.07.002 . ПМК   4254320 . ПМИД   25151201 .
  9. ^ Ломбард Д.Б., Чуа К.Ф., Мостославский Р., Франко С., Гостисса М., Альт Ф.В. (2005). «Восстановление ДНК, стабильность генома и старение» . Клетка . 120 (4): 497–512. дои : 10.1016/j.cell.2005.01.028 . ПМИД   15734682 . S2CID   18469405 .
  10. ^ Jump up to: а б Шеванн М., Калия С., Зампиери М., Чеккинелли Б., Кальдини Р., Монти Д., Буччи Л., Франчески С., Кайафа П. (2007). «Репарация окислительных повреждений ДНК и экспрессия parp 1 и parp 2 в иммортализованных вирусом Эпштейна-Барра клетках B-лимфоцитов молодых людей, пожилых людей и долгожителей» . Омоложение Рес . 10 (2): 191–204. дои : 10.1089/rej.2006.0514 . ПМИД   17518695 .
  11. ^ Каранджавала З.Е., Либер М.Р. Повреждение ДНК и старение. Разработчик старения мехов. Июнь 2004 г.; 125(6): 405-16. дои: 10.1016/j.mad.2004.04.003. ПМИД 15272504
  12. ^ Виленчик, М.М.; Кнудсон, АГ (май 2000 г.). «Обратное влияние мощности дозы радиации на соматические и зародышевые мутации, а также степень повреждения ДНК» . Proc Natl Acad Sci США . 97 (10): 5381–6. Бибкод : 2000PNAS...97.5381V . дои : 10.1073/pnas.090099497 . ПМК   25837 . ПМИД   10792040 .
  13. ^ Jump up to: а б с Холмс Г.Е., Бернштейн С., Бернштейн Х. (сентябрь 1992 г.). «Окислительные и другие повреждения ДНК как основа старения: обзор». Мутат Рес . 275 (3–6): 305–15. дои : 10.1016/0921-8734(92)90034-м . ПМИД   1383772 .
  14. ^ Александр, П. (1967). Роль повреждений ДНК в процессах, приводящих к старению мышей . Symp Soc Exp Biol . Том. 21. С. 29–50. ПМИД   4860956 .
  15. ^ Генслер, Х.Л.; Бернштейн, Х. (сентябрь 1981 г.). «Повреждение ДНК как основная причина старения». Q Преподобный Биол . 56 (3): 279–303. дои : 10.1086/412317 . ПМИД   7031747 . S2CID   20822805 .
  16. ^ Бернштейн, К.; Бернштейн, Х. (1991). Старение, пол и восстановление ДНК . Сан-Диего: Академическая пресса. ISBN  978-0120928606 .
  17. ^ Эймс, Б.Н.; Голд, Л.С. (1991). «Эндогенные мутагены и причины старения и рака» . Мутационные исследования/Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 250 (1–2): 3–16. Бибкод : 1991MRFMM.250....3A . дои : 10.1016/0027-5107(91)90157-j . ПМИД   1944345 .
  18. ^ Рао, Канзас; Леб, Луизиана (сентябрь 1992 г.). «Повреждение и восстановление ДНК в мозге: связь со старением». Исследования мутаций/старение ДНК . 275 (3–6): 317–329. дои : 10.1016/0921-8734(92)90035-Н . ПМИД   1383773 .
  19. ^ Эймс, Б.Н.; Сигенага, депутат Кнессета; Хаген, ТМ (сентябрь 1993 г.). «Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения» . Труды Национальной академии наук . 90 (17): 7915–7922. Бибкод : 1993PNAS...90.7915A . дои : 10.1073/pnas.90.17.7915 . ПМК   47258 . ПМИД   8367443 .
  20. ^ Ачарья, П.В. (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олиго-дезоксирибо-рибонуклеотидов с ковалентно связанными аспартил-глутамил-полипептидами». Мед. Джонса Хопкинса. J. Приложение. (1): 254–260. ПМИД   5055816 .
  21. ^ Ачарья, П.В.; Эшман, С.М.; Бьоркстен, Дж (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олигодезоксирибо-рибонуклеопептидов». Финский Кемистический Медед . 81 (3).
  22. ^ Ачарья, ПВН (19 июня 1971 г.). Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олигонуклеотидов с ковалентно связанными пептидами . 14-й Северный конгресс . Умео, Швеция.
  23. ^ Ачарья, ПВН (1–7 июля 1973 г.). Повреждение ДНК: причина старения . Девятый международный биохимический конгресс . Стокгольм.
  24. ^ Ачарья, ПВН (1977). «Непоправимое повреждение ДНК промышленными загрязнителями при преждевременном старении, химическом канцерогенезе и гипертрофии сердца: эксперименты и теория». Израильский журнал медицинских наук . 13 : 441.
  25. ^ Синха, Джитендра Кумар; Гош, Шампа; Суэйн, Умаканта; Гиридхаран, Наппан Витил; Рагхунатх, Манчала (2014). «Увеличенное макромолекулярное повреждение из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN/Ob, новой крысиной модели преждевременного старения». Нейронаука . 269 : 256–64. doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.03.040 . ПМИД   24709042 . S2CID   9934178 .
  26. ^ Бахар, Р. и др. Повышенная межклеточная вариабельность экспрессии генов в сердце стареющих мышей. Природа 441, 1011–1014 (2006).
  27. ^ Мартинес-Хименес, CP и др. Старение увеличивает изменчивость транскрипции от клетки к клетке при иммунной стимуляции. Наука 355, 1433–1436 (2017).
  28. ^ Энге, М. и др. Анализ отдельных клеток поджелудочной железы человека выявляет транскрипционные признаки старения и закономерности соматических мутаций. Ячейка 171, 321–330.e14 (2017).
  29. ^ Jump up to: а б с д и Бернштейн Х., Пейн С.М., Бернштейн С., Гаревал Х., Дворжак К. (2008). Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только для чтения https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247. Архивировано 25 октября 2014 г. на Wayback Machine. ISBN   1604565810 ISBN   978-1604565812
  30. ^ Руттен, БП; Шмитц, К; Герлах, Огайо; Ойен, HM; де Мескита, EB; Штайнбуш, Х.В.; Корр, Х. (январь 2007 г.). «Стареющий мозг: накопление повреждений ДНК или потеря нейронов?». Нейробиол Старение . 28 (1): 91–8. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.019 . ПМИД   16338029 . S2CID   14620944 .
  31. ^ Мандавилли Б.С., Рао КС (1996). «Накопление повреждений ДНК в стареющих нейронах происходит по механизму, отличному от апоптоза». Дж. Нейрохем . 67 (4): 1559–65. дои : 10.1046/j.1471-4159.1996.67041559.x . ПМИД   8858940 . S2CID   42442582 .
  32. ^ Отправил; Яна, С; Шритама, С; Чаттерджи, Ю; Чакрабарти, С. (март 2007 г.). «Геноспецифические окислительные поражения в мозге старых крыс, обнаруженные с помощью анализа ингибирования полимеразной цепной реакции». Свободный Радик. Рез . 41 (3): 288–94. дои : 10.1080/10715760601083722 . ПМИД   17364957 . S2CID   23610941 .
  33. ^ Суэйн, Ю; Субба Рао, К. (август 2011 г.). «Изучение повреждения ДНК с помощью кометного анализа и активности эксцизионной репарации в нейронах и астроцитах головного мозга крысы во время старения». Разработчик старения мехов . 132 (8–9): 374–81. дои : 10.1016/j.mad.2011.04.012 . ПМИД   21600238 . S2CID   22466782 .
  34. ^ Jump up to: а б Вольф, Финляндия; Фасанелла, С; Тедеско, Б; Каваллини, Дж; Донати, А; Бергамини, Э; Читтадини, А. (март 2005 г.). «Уровни 8-OHdG в периферических лимфоцитах коррелируют с возрастным увеличением окислительного повреждения ДНК тканей у крыс Спраг-Доули. Защитные эффекты ограничения калорий». Опыт Геронтол . 40 (3): 181–8. дои : 10.1016/j.exger.2004.11.002 . ПМИД   15763395 . S2CID   23752647 .
  35. ^ Мекокки, П; МакГарви, Ю; Кауфман, А.Е.; Кунц, Д; Шоффнер, Дж. М.; Уоллес, округ Колумбия; Бил, МФ (октябрь 1993 г.). «Окислительное повреждение митохондриальной ДНК демонстрирует заметное возрастное увеличение в человеческом мозге». Энн Нейрол . 34 (4): 609–16. дои : 10.1002/ana.410340416 . ПМИД   8215249 . S2CID   25479410 .
  36. ^ Jump up to: а б с Лу, Т; Пан, Ю; Као, Ю.Ю.; Ли, С; Кохане, я; Чан, Дж; Янкнер, бакалавр наук (июнь 2004 г.). «Регуляция генов и повреждение ДНК в стареющем человеческом мозге». Природа . 429 (6994): 883–91. Бибкод : 2004Natur.429..883L . дои : 10.1038/nature02661 . ПМИД   15190254 . S2CID   1867993 .
  37. ^ Jump up to: а б Гамильтон, ML; Ван Реммен, Х.; Дрейк, Дж.А.; Ян, Х.; Го, ЗМ; Кевинт, К.; Уолтер, Калифорния; Ричардсон, А. (август 2001 г.). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10469–10474. Бибкод : 2001PNAS...9810469H . дои : 10.1073/pnas.171202698 . ПМК   56984 . ПМИД   11517304 .
  38. ^ Мекокчи, П.; Фано, Г.; Фулле, С.; МакГарви, Ю.; Синобу, Л.; Полидори, MC; Керубини, А; Векьет, Дж.; Сенин, Ю.; Бил, МФ (февраль 1999 г.). «Возрастное увеличение окислительного повреждения ДНК, липидов и белков в скелетных мышцах человека». Свободный Радик Биол Мед . 26 (3–4): 303–308. дои : 10.1016/s0891-5849(98)00208-1 . ПМИД   9895220 .
  39. ^ Шрайнер, SE; Линфорд, Нью-Джерси; Мартин, генеральный менеджер; Треутинг, П.; Огберн, CE; Эмонд, М.; Джошкун, ЧП; Ладиж, В.; Вольф, Н.; Ван Реммен, Х.; Уоллес, округ Колумбия; Рабинович, П.С. (июнь 2005 г.). «Продление продолжительности жизни мышей за счет сверхэкспрессии каталазы, направленной на митохондрии». Наука . 308 (5730): 1909–1911. Бибкод : 2005Sci...308.1909S . дои : 10.1126/science.1106653 . ПМИД   15879174 . S2CID   38568666 .
  40. ^ Линфорд, Нью-Джерси; Шрайнер, SE; Рабинович, П.С. (март 2006 г.). «Окислительное повреждение и старение: в центре внимания митохондрии» . Рак Рез . 66 (5): 2497–2499. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3163 . ПМИД   16510562 .
  41. ^ Пец, И.; Листрат, А.; Аллиот, Дж.; Шамбон, К.; Тейлор, Р.Г.; Беше, Д. (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс» . ФАСЕБ Дж . 19 (9): 1143–1145. doi : 10.1096/fj.04-3084fje . ПМИД   15831715 . S2CID   33187815 .
  42. ^ Хелбок, HJ; Бекман, КБ; Сигенага, депутат Кнессета (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: электрохимический анализ ВЭЖХ для обнаружения 8-оксодезоксигуанозина и 8-оксогуанина» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (1): 288–93. Бибкод : 1998PNAS...95..288H . дои : 10.1073/pnas.95.1.288 . ПМК   18204 . ПМИД   9419368 .
  43. ^ Уайт Р.Р., Милхолланд Б., де Брюин А., Карран С., Лаберж Р.М., ван Стиг Х., Кампизи Дж., Маслов А.Ю., Вийг Дж. Контролируемая индукция двухцепочечных разрывов ДНК в печени мышей вызывает признаки старения тканей. Нац Коммун. 10 апреля 2015 г.;6:6790. doi: 10.1038/ncomms7790. ПМИД 25858675; PMCID: PMC4394211
  44. ^ Хасимото, К; Такасаки, В; Сато, я; Цуда, С. (август 2007 г.). «Повреждение ДНК, измеренное с помощью кометного анализа, и образование 8-OH-dG, связанное с химическими анализами крови у старых крыс» . J Токсикол Науч . 32 (3): 249–59. дои : 10.2131/jts.32.249 . ПМИД   17785942 .
  45. ^ Росси, диджей; Брайдер, Д; Сейта, Дж; Нусенцвейг, А; Хоймейкерс, Дж; Вайсман, Иллинойс (июнь 2007 г.). «Недостаток восстановления повреждений ДНК ограничивает функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Природа . 447 (7145): 725–9. Бибкод : 2007Natur.447..725R . дои : 10.1038/nature05862 . ПМИД   17554309 . S2CID   4416445 .
  46. ^ Шарплесс, Северная Каролина; ДеПиньо, РА (сентябрь 2007 г.). «Как стареют стволовые клетки и почему это заставляет нас стареть». Nat Rev Mol Cell Biol . 8 (9): 703–13. дои : 10.1038/nrm2241 . ПМИД   17717515 . S2CID   36305591 .
  47. ^ Фрейтас, А.А.; де Магальяйнс, JP (2011). «Обзор и оценка теории старения, связанной с повреждением ДНК». Мутат. Рез . 728 (1–2): 12–22. Бибкод : 2011MRRMR.728...12F . дои : 10.1016/j.mrrev.2011.05.001 . ПМИД   21600302 .
  48. ^ Лей М, Чуонг CM (2016). «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. Старение, алопеция и стволовые клетки» . Наука . 351 (6273): 559–60. Бибкод : 2016Sci...351..559L . doi : 10.1126/science.aaf1635 . ПМИД   26912687 .
  49. ^ Мацумура Х., Мохри Ю., Бинь Н.Т., Моринага Х., Фукуда М., Ито М., Курата С., Хойджмейкерс Дж., Нишимура Э.К. (2016). «Старение волосяных фолликулов обусловлено трансэпидермальным удалением стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1». Наука . 351 (6273): аад4395. doi : 10.1126/science.aad4395 . ПМИД   26912707 . S2CID   5078019 .
  50. ^ Кейган, Алекс; Баэз-Ортега, Адриан; Бжозовская, Наталья; Абаскаль, Федерико; Куренс, Тим Х.Х.; Сандерс, Матейс А.; Лоусон, Эндрю Р.Дж.; Харви, Люк М.Р.; Бхосле, Шрирам; Джонс, Дэвид; Алькантара, Рауль Э. (апрель 2022 г.). «Уровень соматических мутаций зависит от продолжительности жизни млекопитающих» . Природа . 604 (7906): 517–524. Бибкод : 2022Natur.604..517C . дои : 10.1038/s41586-022-04618-z . ISSN   1476-4687 . ПМК   9021023 . ПМИД   35418684 .
  51. ^ Долле, Мэн; Гизе, Х; Хопкинс, CL; Мартус, HJ; Хаусдорф, Дж. М.; Видж, Дж. (декабрь 1997 г.). «Быстрое накопление перестроек генома в печени, но не в мозге старых мышей». Нат Жене . 17 (4): 431–4. дои : 10.1038/ng1297-431 . ПМИД   9398844 . S2CID   20773771 .
  52. ^ Стюарт, Греция; Ода, Ю; де Бур, Дж.Г.; Гликман, BW (март 2000 г.). «Частота и специфичность мутаций с возрастом в печени, мочевом пузыре и мозге трансгенных мышей lacI» . Генетика . 154 (3): 1291–300. дои : 10.1093/генетика/154.3.1291 . ПМК   1460990 . ПМИД   10757770 .
  53. ^ Хилл, Калифорния; Халангода, А; Хейнмеллер, П.В.; Гонсалес, К; Читафан, К; Лонгмейт, Дж; Скариндж, Вашингтон; Ван, JC; Соммер, СС (июнь 2005 г.). «Тканеспецифичные временные изменения частоты спонтанных мутаций и отклонения в характере мутаций наблюдаются в среднем и позднем взрослом возрасте у мышей Big Blue». Энвайрон Мол Мутаген . 45 (5): 442–54. Бибкод : 2005EnvMM..45..442H . дои : 10.1002/em.20119 . ПМИД   15690342 . S2CID   32204458 .
  54. ^ Нарайанан, Л; Фритцелл, Дж.А.; Бейкер, С.М.; Лискай, РМ; Глейзер, премьер-министр (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук . 94 (7): 3122–7. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N . дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК   20332 . ПМИД   9096356 .
  55. ^ Долле, Мэн; Бусуттил, Р.А.; Гарсия, AM; Вейнховен, С; ван Друнен, Э; Нидернхофер, LJ; ван дер Хорст, Г; Хоймейкерс, Дж. Х.; ван Стиг, Х; Рис, J (апрель 2006 г.). «Повышенная геномная нестабильность не является предпосылкой для сокращения продолжительности жизни мышей с дефицитом репарации ДНК». Мутат. Рез . 596 (1–2): 22–35. Стартовый код : 2006MRFMM.596...22D . дои : 10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008 . ПМИД   16472827 .
  56. ^ Вермульст, М; Биелас, Дж. Х.; Куджот, GC; Ладиж, туалет; Рабинович, П.С.; Пролла, Т.А.; Леб, Луизиана (апрель 2007 г.). «Митохондриальные точечные мутации не ограничивают естественную продолжительность жизни мышей». Нат Жене . 39 (4): 540–3. дои : 10.1038/ng1988 . ПМИД   17334366 . S2CID   291780 .
  57. ^ Харриган, Дж.А.; Уилсон, DM; Прасад, Р; Опреско, Польша; Бек, Дж; Мэй, А; Уилсон, Ш.; Бор, Вирджиния (январь 2006 г.). «Белок синдрома Вернера участвует в эксцизионном восстановлении оснований и взаимодействует с бета-полимеразой ДНК» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (2): 745–54. дои : 10.1093/nar/gkj475 . ПМЦ   1356534 . ПМИД   16449207 .
  58. ^ Лю, Ю; Ван, Ю; Русинол, А.Е.; Синенский, М.С.; Лю, Дж; Шелл, СМ; Цзоу, Ю (февраль 2008 г.). «Вовлечение пигментной ксеродермы группы А (XPA) в прогерию, возникающую в результате дефектного созревания преламина А» . ФАСЕБ Дж . 22 (2): 603–11. дои : 10.1096/fj.07-8598com . ПМК   3116236 . ПМИД   17848622 .
  59. ^ Редвуд А.Б., Перкинс С.М., Вандервал Р.П., Фэн З., Биль К.Дж., Гонсалес-Суарес И., Моргадо-Паласин Л., Ши В., Сейдж Дж., Роти-Роти Дж.Л., Стюарт К.Л., Чжан Дж., Гонсало С. (2011). «Двойная роль ламинов А-типа в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК» . Клеточный цикл . 10 (15): 2549–60. дои : 10.4161/cc.10.15.16531 . ПМК   3180193 . ПМИД   21701264 .
  60. ^ Jump up to: а б Лю Б., Ван Дж., Чан К.М., Цзя В.М., Дэн В., Гуань Х., Хуан Дж.Д., Ли К.М., Чау П.Ю., Чен Дж., Пей Д., Пендас А.М., Кадиньянос Дж., Лопес-Отин С., Це ХФ, Хатчисон С., Чен Дж., Цао Ю., Чеа К.С., Трюггвасон К., Чжоу З. (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией». Нат. Мед . 11 (7): 780–5. дои : 10.1038/нм1266 . ПМИД   15980864 . S2CID   11798376 .
  61. ^ Д'Эррико, М; Динамики, Е; Тессон, М; Деган, П; Лемма, Т; Кальканьиле, А; Явароне, я; Игла, П; Рополо, М; Педрини, AM; Иволги, Д; Фросина Г; Замброно, Дж; Диздароглу, М; Стефанини, М; Доглиотти, Э. (июнь 2007 г.). «Роль CSA в ответ на окислительное повреждение ДНК в клетках человека» . Онкоген . 26 (30): 4336–43. дои : 10.1038/sj.onc.1210232 . ПМИД   17297471 .
  62. ^ Фогель Х., Лим Д.С., Карсенти Г., Файнголд М., Хэсти П. (1999). «Удаление Ku86 вызывает раннее начало старения у мышей» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (19): 10770–5. Бибкод : 1999PNAS...9610770V . дои : 10.1073/pnas.96.19.10770 . ЧВК   17958 . ПМИД   10485901 .
  63. ^ Нидернхофер, LJ; Гаринис, Джорджия; Раамс, А; Лалай, А.С.; Робинсон, Арканзас; Эпплторн, Э; Одейк, Х; Остендорп, Р; Ахмад, А; ван Леувен, Вт; Тейл, AF; Вермюлен, В; ван дер Хорст, GT; Мейнеке, П; Клейер, В.Дж.; Рис, Дж; Ясперс, штат Нью-Йорк; Хоймейкерс, Дж. Х. (декабрь 2006 г.). «Новый прогероидный синдром показывает, что генотоксический стресс подавляет соматотропную ось». Природа . 444 (7122): 1038–43. Стартовый код : 2006Natur.444.1038N . дои : 10.1038/nature05456 . ПМИД   17183314 . S2CID   4358515 .
  64. ^ Jump up to: а б Мостославский Р; Чуа, К.Ф.; Ломбард, Д.Б.; Панг, WW; Фишер, MR; Геллон, Л; Лю, П; Мостославский, Г; Франко, С; Мерфи, ММ; Миллс, К.Д.; Патель, П; Сюй, JT; Хонг, Алабама; Форд, Э; Ченг, HL; Кеннеди, К; Нуньес, Н.; Бронсон, Р; Френдеви, Д; Ауэрбах, В; Валенсуэла, Д; Кароу, М; Хоттигер, Миссури; Херстинг, С; Барретт, Джей Си; Гуаренте, Л; Маллиган, Р.; Демпл, Б; Янкопулос, Грузия; Альт, FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, подобный старению, в отсутствие SIRT6 млекопитающих» . Клетка . 124 (2): 315–29. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . ПМИД   16439206 . S2CID   18517518 .
  65. ^ Jump up to: а б Ли Х, Фогель Х, Холкомб В.Б., Гу Ю, Хэсти П. (2007). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает раннее старение без существенного увеличения количества случаев рака» . Мол. Клетка. Биол . 27 (23): 8205–14. дои : 10.1128/MCB.00785-07 . ПМК   2169178 . ПМИД   17875923 .
  66. ^ Jump up to: а б Бонсиньор Л.А., Тули Дж.Г., Ван Хуз П.М., Ван Э., Ченг А., Коул М.П., ​​Шанер Тули CE (2015). «Мыши с нокаутом NRMT1 демонстрируют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением» . Мех. Стареющий Дев . 146–148: 42–52. дои : 10.1016/j.mad.2015.03.012 . ПМЦ   4457563 . ПМИД   25843235 .
  67. ^ Jump up to: а б Рузанкина Ю., Пинзон-Гузман С., Асаре А., Онг Т., Понтано Л., Котсарелис Г., Зедиак В.П., Велес М., Бхандула А., Браун Э.Дж. (2007). «Удаление важного для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток» . Клеточная стволовая клетка . 1 (1): 113–26. дои : 10.1016/j.stem.2007.03.002 . ПМК   2920603 . ПМИД   18371340 .
  68. ^ Jump up to: а б с Холкомб В.Б., Фогель Х., Хэсти П. (2007). «Удаление Ku80 вызывает раннее старение независимо от хронического воспаления и DSB, вызванных Rag-1» . Мех. Стареющий Дев . 128 (11–12): 601–8. дои : 10.1016/j.mad.2007.08.006 . ПМЦ   2692937 . ПМИД   17928034 .
  69. ^ Jump up to: а б Долле М.Э., Койпер Р.В., Рудберген М., Робинсон Дж., де Влюгт С., Вейнховен С.В., Бимс Р.Б., де ла Фонтейн Л., де Вит П., ван дер Плюйм И., Нидернхофер Л.Дж., Хэсти П., Вийг Дж., Хоймейкерс Дж.Х., ван Стеег Ч (2011). «Широкие сегментарные изменения прогероида у недолговечных мышей Ercc1 (-/Δ7)» . Патобиол Старение Возраст Относительно Дис . 1 :7219.дои : 10.3402 / pba.v1i0.7219 . ПМЦ   3417667 . ПМИД   22953029 .
  70. ^ Музыкальный пиар, Цзоу Ю (2011). «Накопление повреждений ДНК и остановка репликации при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Биохим. Соц. Транс . 39 (6): 1764–9. дои : 10.1042/BST20110687 . ПМЦ   4271832 . ПМИД   22103522 .
  71. ^ Пак Дж.М., Кан Т.Х. (2016). «Транкрипционная и посттрансляционная регуляция эксцизионной репарации нуклеотидов: защитник генома от ультрафиолетового излучения» . Int J Mol Sci . 17 (11): 1840. doi : 10.3390/ijms17111840 . ПМК   5133840 . ПМИД   27827925 .
  72. ^ Эспехель С., Мартин М., Клатт П., Мартин-Кабальеро Х., Флорес Х.М., Бласко М.А. (2004). «Более короткие теломеры, ускоренное старение и увеличение лимфомы у мышей с дефицитом ДНК-PKcs» . Представитель ЭМБО . 5 (5): 503–9. дои : 10.1038/sj.embor.7400127 . ПМК   1299048 . ПМИД   15105825 .
  73. ^ Рейлинг Э., Долле М.Э., Юссеф С.А., Ли М., Нагараджа Б., Рудберген М., де Вит П., де Брюин А., Хоймейкерс Дж.Х., Видж Дж., ван Стиг Х., Хэсти П. (2014). «Прогероидный фенотип дефицита Ku80 доминирует над дефицитом ДНК-PKCS» . ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93568. Бибкод : 2014PLoSO...993568R . дои : 10.1371/journal.pone.0093568 . ПМЦ   3989187 . ПМИД   24740260 .
  74. ^ Педди П., Лофтин К.В., Дики Дж.С., Хэйр Дж.М., Бернс К.Дж., Азиз К., Франциско Д.К., Панайотидис М.И., Седельникова О.А., Боннер В.М., Уинтерс Т.А., Георгакилас А.Г. (2010). «Дефицит DNA-PKcs приводит к сохранению окислительно-индуцированных кластерных повреждений ДНК в опухолевых клетках человека» . Свободный Радик. Биол. Мед . 48 (10): 1435–43. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.033 . ПМК   2901171 . ПМИД   20193758 .
  75. ^ Jump up to: а б с д Грегг С.К., Робинсон А.Р., Нидернхофер Л.Дж. (2011). «Физиологические последствия дефектов эндонуклеазы репарации ДНК ERCC1-XPF» . Восстановление ДНК (Амст.) . 10 (7): 781–91. дои : 10.1016/j.dnarep.2011.04.026 . ПМК   3139823 . ПМИД   21612988 .
  76. ^ Вермей В.П., Долле М.Э., Рейлинг Э., Яарсма Д., Паян-Гомез С., Бомбардьери Ч.Р., Ву Х., Рокс А.Дж., Боттер С.М., ван дер Эрден БК, Юссеф С.А., Койпер Р.В., Нагараджа Б, ван Остром Ч.Т., Брандт Р.М., Барнхоорн С., Имхольц С., Пеннингс Дж.Л., де Брюин А., Гиенис А., Потхоф Дж., Вейг Дж., ван Стег Х., Хоймейкерс Дж.Х. (2016). «Ограниченная диета замедляет ускоренное старение и геномный стресс у мышей с дефицитом репарации ДНК» . Природа . 537 (7620): 427–431. Стартовый код : 2016Natur.537..427V . дои : 10.1038/nature19329 . ПМК   5161687 . ПМИД   27556946 .
  77. ^ Фусс Дж.О., Тайнер Дж.А. (2011). «Хеликазы XPB и XPD в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и проверку повреждений, чтобы координировать восстановление с транскрипцией и клеточным циклом через киназу CAK» . Восстановление ДНК (Амст.) . 10 (7): 697–713. дои : 10.1016/j.dnarep.2011.04.028 . ПМК   3234290 . ПМИД   21571596 .
  78. ^ Тиан М., Джонс Д.А., Смит М., Синкура Р., Альт Ф.В. (2004). «Дефицит нуклеазной активности пигментной ксеродермы G у мышей приводит к гиперчувствительности к УФ-облучению» . Мол. Клетка. Биол . 24 (6): 2237–42. дои : 10.1128/MCB.24.6.2237-2242.2004 . ПМЦ   355871 . ПМИД   14993263 .
  79. ^ Трего К.С., Гроссер Т., Давалос А.Р., Парплис А.С., Чжао В., Нельсон М.Р., Хлаинг А., Ши Б., Ридберг Б., Плут Дж.М., Цай М.С., Хоймейкерс Дж.Х., Сунг П., Визе С., Камписи Дж., Купер ПК (2016) . «Некаталитическая роль XPG с BRCA1 и BRCA2 в гомологичной рекомбинации и стабильности генома» . Мол. Клетка . 61 (4): 535–46. дои : 10.1016/j.molcel.2015.12.026 . ПМЦ   4761302 . ПМИД   26833090 .
  80. ^ Бесшо Т (1999). «3'-эндонуклеаза эксцизионной репарации нуклеотидов XPG стимулирует активность фермента эксцизионной репарации оснований тимингликольДНК-гликозилазы» . Нуклеиновые кислоты Рез . 27 (4): 979–83. дои : 10.1093/нар/27.4.979 . ПМК   148276 . ПМИД   9927729 .
  81. ^ Вайнфельд М., Син Дж. З., Ли Дж., Лидон С. А., Купер ПК, Ле XC (2001). «Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в γ-облученных клетках человека». Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в гамма-облученных клетках человека . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. Том. 68. стр. 139–49. дои : 10.1016/S0079-6603(01)68096-6 . ISBN  9780125400688 . ПМИД   11554293 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  82. ^ Jump up to: а б Ияма Т., Уилсон Д.М. (2016). «Элементы, которые регулируют реакцию белков, дефектных при синдроме Кокейна, на повреждение ДНК» . Дж. Мол. Биол . 428 (1): 62–78. дои : 10.1016/j.jmb.2015.11.020 . ПМЦ   4738086 . ПМИД   26616585 .
  83. ^ Jump up to: а б с д Д'Эррико М., Паскуччи Б., Иорио Е., Ван Хаутен Б., Доглиотти Е. (2013). «Роль белка CSA и CSB в реакции на окислительный стресс». Мех. Стареющий Дев . 134 (5–6): 261–9. дои : 10.1016/j.mad.2013.03.006 . ПМИД   23562424 . S2CID   25146054 .
  84. ^ Тейл А.Ф., Ноннекенс Дж., Стойрер Б., Мари П.О., де Вит Дж., Леметр С., Мартейн Дж.А., Раамс А., Маас А., Вермей М., Эссерс Дж., Хоймейкерс Дж.Х., Джилья-Мари Г., Вермейлен В. (2013). «Нарушение TTDA приводит к полной недостаточности эксцизионной репарации нуклеотидов и эмбриональной смертности» . ПЛОС Генет . 9 (4): e1003431. дои : 10.1371/journal.pgen.1003431 . ПМК   3630102 . ПМИД   23637614 .
  85. ^ Тейл А.Ф., Ноннекенс Дж., Вигерс Н., Вермюлен В., Джилья-Мари Г. (2011). «Медленно прогрессирующая эксцизионная репарация нуклеотидов в фибробластах пациентов с трихотиодистрофией группы А» . Мол. Клетка. Биол . 31 (17): 3630–8. дои : 10.1128/MCB.01462-10 . ПМК   3165551 . ПМИД   21730288 .
  86. ^ Ахмед Э.А., Велас Э., Роземанн М., Гилбертц К.П., Шертан Х. (2017). «Кинетика репарации ДНК в клетках Сертоли мышей SCID и эмбриональных фибробластах мышей с дефицитом ДНК-PKcs» . Хромосома . 126 (2): 287–298. дои : 10.1007/s00412-016-0590-9 . ПМК   5371645 . ПМИД   27136939 .
  87. ^ Гонсало С., Крайенкамп Р. (2016). «Методы мониторинга дефектов репарации ДНК и геномной нестабильности в контексте нарушенной ядерной пластинки». Ядерный конверт . Методы молекулярной биологии. Том. 1411. стр. 419–37. дои : 10.1007/978-1-4939-3530-7_26 . ISBN  978-1-4939-3528-4 . ПМК   5044759 . ПМИД   27147057 .
  88. ^ Цай Ц, Фу Л, Ван З, Ган Н, Дай Икс, Ван Ю (2014). «α-N-метилирование поврежденного ДНК-связывающего белка 2 (DDB2) и его функция в эксцизионной репарации нуклеотидов» . Ж. Биол. Хим . 289 (23): 16046–56. дои : 10.1074/jbc.M114.558510 . ПМК   4047379 . ПМИД   24753253 .
  89. ^ Jump up to: а б Лу Л, Джин В, Ван ЛЛ (2017). «Старение при синдроме Ротмунда-Томсона и связанных с ним генетических нарушениях RECQL4». Старение Рез. Преподобный . 33 : 30–35. дои : 10.1016/J.arr.2016.06.002 . ПМИД   27287744 . S2CID   28321025 .
  90. ^ Jump up to: а б Халкиадаки А., Гуаренте Л. (2015). «Многогранные функции сиртуинов при раке». Нат. Преподобный Рак . 15 (10): 608–24. дои : 10.1038/nrc3985 . ПМИД   26383140 . S2CID   3195442 .
  91. ^ Васкес Б.Н., Текрей Дж.К., Симонет Н.Г., Кейн-Голдсмит Н., Мартинес-Редондо П., Нгуен Т., Бантинг С., Вакеро А., Тишфилд Дж.А., Серрано Л. (2016). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует восстановление негомологичных концов ДНК» . ЭМБО Дж . 35 (14): 1488–503. дои : 10.15252/embj.201593499 . ПМЦ   4884211 . ПМИД   27225932 .
  92. ^ Сентиньи И., Макиенко К., Суонсон С., Эмонд М.Дж., Моннат Р.Дж. (2002). «Дефект разрешения гомологичной рекомбинации при синдроме Вернера» . Мол. Клетка. Биол . 22 (20): 6971–8. дои : 10.1128/mcb.22.20.6971-6978.2002 . ПМК   139822 . ПМИД   12242278 .
  93. ^ Стурценеггер А., Бурдова К., Канагарадж Р., Левикова М., Пинто С., Чейка П., Янскак П. (2014). «ДНК2 взаимодействует с хеликазами WRN и BLM RecQ, опосредуя резекцию концов ДНК на большие расстояния в клетках человека» . Ж. Биол. Хим . 289 (39): 27314–26. дои : 10.1074/jbc.M114.578823 . ПМЦ   4175362 . ПМИД   25122754 .
  94. ^ Шаманна Р.А., Лу Х., де Фрейтас Дж.К., Тиан Дж., Крото Д.Л., Бор В.А. (2016). «WRN регулирует выбор пути между классическим и альтернативным негомологичным соединением концов» . Нат Коммун . 7 : 13785. Бибкод : 2016NatCo...713785S . дои : 10.1038/ncomms13785 . ПМК   5150655 . ПМИД   27922005 .
  95. ^ Дас А., Болдог И., Ли Дж.В., Харриган Дж.А., Хегде М.Л., Пиотровски Дж., де Соуза Пинто Н., Рамос В., Гринберг М.М., Хазра Т.К., Митра С., Бор В.А. (2007). «Белок синдрома Вернера человека стимулирует восстановление окислительных повреждений оснований ДНК с помощью ДНК-гликозилазы NEIL1» . Ж. Биол. Хим . 282 (36): 26591–602. дои : 10.1074/jbc.M703343200 . ПМИД   17611195 .
  96. ^ Канагарадж Р., Парасураман П., Михалевич Б., ван Лун Б., Бурдова К., Кениг С., Фуррер А., Бор В.А., Хюбшер У., Янскак П. (2012). «Участие белка синдрома Вернера в MUTYH-опосредованном восстановлении окислительных повреждений ДНК» . Нуклеиновые кислоты Рез . 40 (17): 8449–59. дои : 10.1093/nar/gks648 . ПМЦ   3458577 . ПМИД   22753033 .
  97. ^ Пикьерри П., Аммаззалорсо Ф., Биньями М., Франчитто А. (2011). «Белок синдрома Вернера: связь реакции контрольной точки репликации со стабильностью генома» . Старение . 3 (3): 311–8. дои : 10.18632/aging.100293 . ПМК   3091524 . ПМИД   21389352 .
  98. ^ Росси М.Л., Гош А.К., Бор В.А. (2010). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома» . Восстановление ДНК (Амст.) . 9 (3): 331–44. дои : 10.1016/j.dnarep.2009.12.011 . ПМЦ   2827637 . ПМИД   20075015 .
  99. ^ Вейт С., Мангерих А. (2015). «Геликазы RecQ и PARP1 объединяются для поддержания целостности генома». Старение Рез. Преподобный . 23 (Часть А): 12–28. дои : 10.1016/j.arr.2014.12.006 . ПМИД   25555679 . S2CID   29498397 .
  100. ^ Доминик Дж., Боуман Дж., Ли Икс, Миллер Р.А., Гарсия Г.Г. (2017). «mTOR регулирует экспрессию ферментов реакции на повреждение ДНК у долгоживущих карликовых мышей Snell, GHRKO и PAPPA-KO» . Стареющая клетка . 16 (1): 52–60. дои : 10.1111/acel.12525 . ПМК   5242303 . ПМИД   27618784 .
  101. ^ Вейлер М., Блас Дж., Пуш С., Сам Ф., Чабанка М., Люгер С., Бунсе Л., Солецки Г., Эйхвальд В., Югольд М., Ходекер С., Оссвальд М., Мейснер С., Хильшер Т., Рубманн П., Пфеннинг П.Н., Ронелленфитш М. , Кемпф Т., Шнёльцер М., Абдоллахи А., Ланг Ф., Бендсус М., фон Даймлинг А., Винклер Ф., Веллер М., Вайкочи П., Платтен М., Вик В. (2014). «Мишень mTOR NDRG1 придает MGMT-зависимую устойчивость к алкилирующей химиотерапии» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 111 (1): 409–14. Бибкод : 2014PNAS..111..409W . дои : 10.1073/pnas.1314469111 . ПМК   3890826 . ПМИД   24367102 .
  102. ^ Jump up to: а б Де Лука Дж., Вентура И., Сангез В., Руссо М.Т., Аджмоне-Кэт М.А., Каччи Е., Мартире А., Пополи П., Фальконе Г., Мишелини Ф., Крещенци М., Деган П., Мингетти Л., Бигнами М., Каламандрей Г. (2013) . «Увеличенная продолжительность жизни с улучшенным исследовательским поведением у мышей со сверхэкспрессией окисленной нуклеозидтрифосфатазы hMTH1» . Стареющая клетка . 12 (4): 695–705. дои : 10.1111/acel.12094 . ПМИД   23648059 . S2CID   43503856 .
  103. ^ Де Лука Дж., Руссо М.Т., Деган П., Тиверон С., Зийно А., Мечча Е., Вентура И., Маттеи Е., Накабеппу Ю., Крещенци М., Пеппони Р., Пеццола А., Пополи П., Бигнами М. (2008). «Роль окисленных предшественников ДНК в нейродегенерации полосатого тела, подобной болезни Хантингтона» . ПЛОС Генет . 4 (11): e1000266. дои : 10.1371/journal.pgen.1000266 . ПМК   2580033 . ПМИД   19023407 .
  104. ^ Алмейда К.Х., Соболь Р.В. (2007). «Единый взгляд на базовую эксцизионную репарацию: зависимые от повреждения белковые комплексы, регулируемые посттрансляционной модификацией» . Восстановление ДНК (Амст.) . 6 (6): 695–711. дои : 10.1016/j.dnarep.2007.01.009 . ПМК   1995033 . ПМИД   17337257 .
  105. ^ Пайнс А., Вруве М.Г., Мартейн Дж.А., Типас Д., Луистербург М.С., Кансой М., Хенсберген П., Дилдер А., де Гроот А., Мацумото С., Сугасава К., Тома Н., Вермюлен В., Врилинг Х., Муллендерс Л. (2012). «PARP1 способствует эксцизионному восстановлению нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и рекрутирования ALC1» . Дж. Клеточная Биол . 199 (2): 235–49. дои : 10.1083/jcb.201112132 . ПМЦ   3471223 . ПМИД   23045548 .
  106. ^ Ван М, Ву В, Ву В, Росиди Б, Чжан Л, Ван Х, Илиакис Г (2006). «PARP-1 и Ku конкурируют за восстановление двухцепочечных разрывов ДНК разными путями NHEJ» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (21): 6170–82. дои : 10.1093/nar/gkl840 . ПМЦ   1693894 . ПМИД   17088286 .
  107. ^ Окано С., Лан Л., Калдекотт К.В., Мори Т., Ясуи А. (2003). «Пространственные и временные клеточные реакции на однонитевые разрывы в клетках человека» . Мол. Клетка. Биол . 23 (11): 3974–81. дои : 10.1128/mcb.23.11.3974-3981.2003 . ПМЦ   155230 . ПМИД   12748298 .
  108. ^ Грубе К., Бюркле А. (декабрь 1992 г.). «Активность поли(АДФ-рибозы)-полимеразы в мононуклеарных лейкоцитах 13 видов млекопитающих коррелирует с видоспецифичной продолжительностью жизни» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (24): 11759–63. Бибкод : 1992PNAS...8911759G . дои : 10.1073/pnas.89.24.11759 . ПМК   50636 . ПМИД   1465394 .
  109. ^ Мэй З, Чжан Икс, И Дж, Хуан Дж, Хэ Дж, Тао Ю (2016). «Сиртуины в метаболизме, репарации ДНК и раке» . Дж. Эксп. Клин. Рак Рез . 35 (1): 182. дои : 10.1186/s13046-016-0461-5 . ПМК   5137222 . ПМИД   27916001 .
  110. ^ Меркен Э.М., Митчелл С.Дж., Мартин-Монтальво А., Минор Р.К., Алмейда М., Гомес А.П., Шейби-Кнудсен М., Паласиос Х.Х., Ликата Дж.Дж., Чжан Й., Беккер К.Г., Храйвеш Х., Гонсалес-Рейес Х.А., Вильяльба Х.М., Баур Х.А. , Эллиотт П., Вестфаль С., Власук Г.П., Эллис Дж.Л., Синклер Д.А., Бернье М., де Кабо Р. (2014). «SRT2104 увеличивает выживаемость самцов мышей на стандартной диете и сохраняет костную и мышечную массу» . Стареющая клетка . 13 (5): 787–96. дои : 10.1111/acel.12220 . ПМЦ   4172519 . ПМИД   24931715 .
  111. ^ Митчелл С.Дж., Мартин-Монтальво А., Меркен Э.М., Паласиос Х.Х., Уорд ТМ, Абулверди Дж., Минор Р.К., Власук Г.П., Эллис Дж.Л., Синклер Д.А., Доусон Дж., Эллисон Д.Б., Чжан Ю., Беккер К.Г., Бернье М., де Кабо Р. (2014). «Активатор SIRT1 SRT1720 продлевает продолжительность жизни и улучшает здоровье мышей, получающих стандартную диету» . Представитель ячейки . 6 (5): 836–43. дои : 10.1016/j.celrep.2014.01.031 . ПМК   4010117 . ПМИД   24582957 .
  112. ^ Канфи Ю., Найман С., Амир Г., Пешти В., Зинман Г., Наум Л., Бар-Джозеф З., Коэн Х.Ю. (2012). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни самцов мышей». Природа . 483 (7388): 218–21. Бибкод : 2012Natur.483..218K . дои : 10.1038/nature10815 . ПМИД   22367546 . S2CID   4417564 .
  113. ^ Харт, RW; Сетлоу, РБ (июнь 1974 г.). «Корреляция между эксцизионным восстановлением дезоксирибонуклеиновой кислоты и продолжительностью жизни у ряда видов млекопитающих» . Труды Национальной академии наук . 71 (6): 2169–73. Бибкод : 1974PNAS...71.2169H . дои : 10.1073/pnas.71.6.2169 . ПМЦ   388412 . ПМИД   4526202 .
  114. ^ Бюркле, А; Брабек, К; Дифенбах, Дж; Бенеке, С. (май 2005 г.). «Новая роль поли(АДФ-рибозы) полимеразы-1 в долголетии». Int J Biochem Cell Biol . 37 (5): 1043–53. дои : 10.1016/j.biocel.2004.10.006 . ПМИД   15743677 .
  115. ^ Макрей С.Л., Крокен М.М., Колдер Р.Б., Алипер А., Милхолланд Б., Уайт Р.Р., Жаворонков А., Гладышев В.Н., Селуанов А., Горбунова В., Чжан З.Д., Вийг Дж. (2015). «Репарация ДНК у видов с резкими различиями в продолжительности жизни» . Старение . 7 (12): 1171–84. дои : 10.18632/aging.100866 . ПМЦ   4712340 . ПМИД   26729707 .
  116. ^ Леманн, Гилад; Будовский, Арье; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2006). «Анатомия митохондриального генома и видовая продолжительность жизни». Омоложение Рес . 9 (2): 223–226. дои : 10.1089/rej.2006.9.223 . ПМИД   16706648 .
  117. ^ Леманн, Гилад; Сигал, Елена; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2008). «Дополняют ли митохондриальная ДНК и скорость метаболизма друг друга при определении максимальной продолжительности жизни млекопитающих?». Омоложение Рес . 11 (2): 409–417. дои : 10.1089/rej.2008.0676 . ПМИД   18442324 .
  118. ^ Леманн, Гилад; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2013). «Длина теломер и независимые от температуры тела детерминанты долголетия млекопитающих?» . Фронт Генет . 4 (111): 111. doi : 10.3389/fgene.2013.00111 . ПМЦ   3680702 . ПМИД   23781235 .
  119. ^ Торен, Дмитрий; Барзилай, Томер; Такуту, Роби; Леманн, Гилад; Мурадян Хачик К.; Фрайфельд, Вадим Э. (2016). «MitoAge: база данных для сравнительного анализа митохондриальной ДНК с особым упором на продолжительность жизни животных» . Нуклеиновые кислоты Рез . 44 (Д1): Д1262–5. дои : 10.1093/nar/gkv1187 . ПМЦ   4702847 . ПМИД   26590258 .
  120. ^ Jump up to: а б Уиттемор К., Мартинес-Невадо Э., Бласко М.А. Более медленные темпы накопления повреждений ДНК в лейкоцитах коррелируют с большей продолжительностью жизни у некоторых видов птиц и млекопитающих. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 15 ноября 2019 г.; 11 (21): 9829-9845. doi: 10.18632/aging.102430. Epub, 15 ноября 2019 г. PMID 31730540; PMCID: PMC6874430
  121. ^ Jump up to: а б Влахояннис Н.И., Нтоурос П.А., Паппа М., Кравварити Е., Костаки Э.Г., Фрагулис Г.Е., Папаниколау С., Мавроиди Д., Бурния В.К., Панопулос С., Ласкари К., Арида А., Горгулис В.Г., Тектониду М.Г., Параскевис Д., Сфикакис П.П., Сулиотис В.Л. (апрель 2023 г.). «Хронологический возраст и накопление повреждений ДНК в мононуклеарных клетках крови: линейная связь у здоровых людей после 50 лет» . Int J Mol Sci . 24 (8): 7148. doi : 10.3390/ijms24087148 . ПМЦ   10138488 . ПМИД   37108309 .
  122. ^ Муирас М.Л., Мюллер М., Шехтер Ф., Бюркле А. (1998). «Повышение активности поли(АДФ-рибозы)-полимеразы в линиях лимфобластоидных клеток долгожителей». Дж. Мол. Мед . 76 (5): 346–54. дои : 10.1007/s001090050226 . ПМИД   9587069 . S2CID   24616650 .
  123. ^ Вагнер К.Х., Кэмерон-Смит Д., Весснер Б., Францке Б. (2 июня 2016 г.). «Биомаркеры старения: от функции к молекулярной биологии» . Питательные вещества . 8 (6): 338. дои : 10.3390/nu8060338 . ПМЦ   4924179 . ПМИД   27271660 .
  124. ^ Jump up to: а б Джирге П.Р. (апрель – июнь 2016 г.). «Плохой овариальный резерв» . Журнал репродуктивных наук человека . 9 (2): 63–9. дои : 10.4103/0974-1208.183514 . ПМЦ   4915288 . ПМИД   27382229 .
  125. ^ Хансен К.Р., Ноултон Н.С., Тайер А.С., Чарльстон Дж.С., Соулз М.Р., Кляйн Н.А. (2008). «Новая модель репродуктивного старения: снижение количества нерастущих фолликулов яичников от рождения до менопаузы» . Хм. Репродукция . 23 (3): 699–708. дои : 10.1093/humrep/dem408 . ПМИД   18192670 .
  126. ^ Октай, Кутлук; Ким, Джа Ён; Барад, Дэвид; Бабаев, Самир Н. (10 января 2010 г.). «Связь мутаций BRCA1 со скрытой первичной недостаточностью яичников: возможное объяснение связи между бесплодием и риском рака молочной железы / яичников» . Журнал клинической онкологии . 28 (2): 240–244. дои : 10.1200/JCO.2009.24.2057 . ISSN   1527-7755 . ПМК   3040011 . ПМИД   19996028 .
  127. ^ Октай, Кутлук; Туран, Волкан; Титус, Блестящий; Стобезки, Роберт; Лю, Линь (сентябрь 2015 г.). «Мутации BRCA, дефицит восстановления ДНК и старение яичников» . Биология размножения . 93 (3): 67. doi : 10.1095/biolreprod.115.132290 . ISSN   0006-3363 . ПМК   4710189 . ПМИД   26224004 .
  128. ^ Лин, Уэйн; Титус, Блестящий; Мой, Фред; Гинзбург, Элизабет С.; Октай, Кутлук (1 октября 2017 г.). «Старение яичников у женщин с мутациями зародышевой линии BRCA» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 102 (10): 3839–3847. дои : 10.1210/jc.2017-00765 . ISSN   1945-7197 . ПМЦ   5630253 . ПМИД   28938488 .
  129. ^ Jump up to: а б Титус С, Ли Ф, Стобезки Р, Акула К, Унсал Э, Чон К, Диклер М, Робсон М, Мой Ф, Госвами С, Октай К (2013). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК, связанных с BRCA1, приводит к старению яичников у мышей и людей» . Научный перевод Мед . 5 (172): 172ра21. doi : 10.1126/scitranslmed.3004925 . ПМК   5130338 . ПМИД   23408054 .
  130. ^ Туран, Волкан; Октай, Кутлук (01.01.2020). «BRCA-связанное с ATM-опосредованное восстановление двухцепочечного разрыва ДНК и старение яичников» . Обновление репродукции человека . 26 (1): 43–57. дои : 10.1093/humupd/dmz043 . ISSN   1355-4786 . ПМЦ   6935693 . ПМИД   31822904 .
  131. ^ Жепка-Гурска И, Тарновски Б, Чудечка-Глаз А, Гурски Б, Зелинска Д, Толочко-Грабарек А (2006). «Преждевременная менопауза у пациенток с мутацией гена BRCA1». Рак молочной железы Рез. Обращаться . 100 (1): 59–63. дои : 10.1007/s10549-006-9220-1 . ПМИД   16773440 . S2CID   19572648 .
  132. ^ Дэй ФР, Рут К.С., Томпсон Дж. и др. (2015). «Крупномасштабный геномный анализ связывает репродуктивное старение с передачей сигналов гипоталамуса, предрасположенностью к раку молочной железы и BRCA1-опосредованным восстановлением ДНК» . Нат. Жене . 47 (11): 1294–303. дои : 10.1038/ng.3412 . ПМЦ   4661791 . ПМИД   26414677 .
  133. ^ Ву Х, Рокс Эй Джей (2014). «Геномная нестабильность и старение сосудов: акцент на эксцизионной репарации нуклеотидов». Тенденции Кардиоваск. Мед . 24 (2): 61–8. дои : 10.1016/j.tcm.2013.06.005 . ПМИД   23953979 .
  134. ^ Jump up to: а б Баутиста-Ниньо ПК, Портилья-Фернандес Э, Воган Д.Э., Дансер А.Х., Рокс А.Дж. (2016). «Повреждение ДНК: основной фактор, определяющий старение сосудов» . Int J Mol Sci . 17 (5): 748. doi : 10.3390/ijms17050748 . ПМЦ   4881569 . ПМИД   27213333 .
  135. ^ Шах А.В., Беннетт М.Р. (2017). «Механизмы старения и заболеваний макро- и микроциркуляторного русла, зависящие от повреждения ДНК» . Евро. Дж. Фармакол . 816 : 116–128. дои : 10.1016/j.ejphar.2017.03.050 . ПМИД   28347738 . S2CID   1034518 .
  136. ^ Jump up to: а б Урыга А.К., Беннетт М.Р. (15 апреля 2016 г.). «Старение вызывает старение гладкомышечных клеток сосудов при атеросклерозе» . Дж Физиол . 594 (8): 2115–24. дои : 10.1113/JP270923 . ПМЦ   4933105 . ПМИД   26174609 .
  137. ^ Jump up to: а б Дин, Нин; Маиури, Эшли Р.; о'Хаган, Хизер М. (2019). «Новая роль эпигенетических модификаторов в восстановлении повреждений ДНК, связанных с хроническими воспалительными заболеваниями» . Исследования мутаций/обзоры исследований мутаций . 780 : 69–81. Бибкод : 2019MRRMR.780...69D . дои : 10.1016/j.mrrev.2017.09.005 . ПМК   6690501 . ПМИД   31395351 .
  138. ^ Тиба Т., Марусава Х., Ушиджима Т. (2012). «Развитие рака органов пищеварения, связанное с воспалением: механизмы и роль генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. дои : 10.1053/j.gastro.2012.07.009 . hdl : 2433/160134 . ПМИД   22796521 . S2CID   206226588 .
  139. ^ Нисида Н., Кудо М. (2014). «Изменение эпигенетического профиля гепатоцеллюлярной карциномы человека и его клинические последствия» . Рак печени . 3 (3–4): 417–27. дои : 10.1159/000343860 . ПМЦ   4531427 . ПМИД   26280003 .
  140. ^ Дитон А.М., Берд А (май 2011 г.). «CpG-островки и регуляция транскрипции» . Генс Дев . 25 (10): 1010–22. дои : 10.1101/gad.2037511 . ПМК   3093116 . ПМИД   21576262 .
  141. ^ Джонс М.Дж., Гудман С.Дж., Кобор М.С. (декабрь 2015 г.). «Метилирование ДНК и здоровое старение человека» . Стареющая клетка . 14 (6): 924–32. дои : 10.1111/acel.12349 . ПМЦ   4693469 . ПМИД   25913071 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DNA_damage_theory_of_aging&oldid=1235429988"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ca8e2ac5cd82b30f020b47447d653b75__1721362620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ca/75/ca8e2ac5cd82b30f020b47447d653b75.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
DNA damage theory of aging - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)