8-оксо-2'-дезоксигуанозин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-амино-9-[( 2R , 4S ,5R ) -4-гидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-3,7-дигидропурин-6,8-дион
| |
| Другие имена
7,8-дигидро-8-оксо-2'-дезоксигуанозин; 7,8-дигидро-8-оксодезоксигуанозин; 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин; 8-гидроксидезоксигуанозин; 8-оксо-2'-дезоксигуанозин; 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозин; 8-оксо-7,8-дигидродезоксигуанозин; 8-оксо-дГ; 8-ОН-дГ
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 10 Н 13 Н 5 О 5 | |
| Молярная масса | 283.24 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
8-оксо-2'-дезоксигуанозин ( 8-оксо-dG ) представляет собой окисленное производное дезоксигуанозина . 8-Oxo-dG — один из основных продуктов окисления ДНК . [ 1 ] Концентрация 8-оксо-dG внутри клетки является показателем окислительного стресса .
В ДНК
[ редактировать ]
Стационарные уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между образованием и восстановлением. Свенберг и др. [ 3 ] измерили среднюю частоту устойчивых эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Наиболее частым окислительным повреждением ДНК, обычно присутствующим в ДНК, является 8-oxo-dG, встречающееся со средней частотой 2400 на клетку.
Когда 8-oxo-dG индуцируется агентом, повреждающим ДНК, он быстро восстанавливается. Например, уровень 8-oxo-dG повышался в 10 раз в печени мышей, подвергшихся ионизирующему излучению , но избыток 8-oxo-dG быстро удалялся с периодом полураспада 11 минут. [ 4 ]
По данным обзора Valavanidis et al. [ 5 ] повышенный уровень 8-оксо-dG в ткани может служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-oxo-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза .
На рисунке, показанном в этом разделе, эпителий толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, имеет низкий уровень 8-оксо-dG в криптах толстой кишки (панель А). Тем не менее, мышь, вероятно, перенесшая онкогенез в толстой кишке (из-за дезоксихолата ). добавления в ее рацион [ 2 ] ) имеет высокий уровень 8-oxo-dG в эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточную выработку активного кислорода, что приводит к усилению окислительного стресса. [ 6 ] [ 7 ] и это приводит к онкогенезу и канцерогенезу . Из 22 мышей, получавших диету с дезоксихолатом , у 20 (91%) через 10 месяцев на диете развились опухоли толстой кишки, а опухоли у 10 из этих мышей (45% мышей) включали аденокарциному (рак). [ 2 ]
В старении
[ редактировать ]Уровень 8-оксо-dG увеличивается с возрастом в ДНК тканей млекопитающих. [ 8 ] 8-oxo-dG увеличивается как в митохондриальной, так и в ядерной ДНК . С возрастом содержание [ 9 ] Фрага и др. [ 10 ] подсчитали, что в почках крыс на каждые 54 репарированных остатка 8-oxo-dG один остаток остается невосстановленным. (См. также теорию старения, связанную с повреждением ДНК .)
В канцерогенезе
[ редактировать ]Повышенный окислительный стресс временно инактивирует фермент OGG1 (оксогуанингликозилазу) в участках с 8-оксо-dG, который рекрутирует транскрипционный фактор NFkB к последовательностям промоторной ДНК воспалительных генов и активирует экспрессию генов , индуцируя механизмы врожденного иммунитета, которые способствуют канцерогенезу легких. . [ 11 ]
Валаванидис и др. [ 5 ] отметили, что окислительное повреждение ДНК, такое как 8-оксо-dG, вероятно, способствует канцерогенезу по двум механизмам. Первый механизм включает модуляцию экспрессии генов, тогда как второй заключается в индукции мутаций.
У лиц с хронической инфекцией вируса гепатита С повышенная экспрессия 8-оксо-dG является фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы . [ 12 ] [ 13 ]
Эпигенетические изменения
[ редактировать ]Эпигенетические изменения , например, путем метилирования CpG-островков в промоторной области гена, могут подавлять экспрессию гена (см. Метилирование ДНК ). В целом, эпигенетические изменения могут модулировать экспрессию генов. По мнению Бернштейна и Бернштейна, [ 14 ] восстановление различных типов повреждений ДНК может с низкой частотой оставлять остатки различных процессов восстановления и тем самым вызывать эпигенетические изменения. 8-Oxo-dG в первую очередь восстанавливается путем базовой эксцизионной репарации (BER). [ 15 ] Ли и др. [ 16 ] рассмотрели исследования, показывающие, что один или несколько белков BER также участвуют в эпигенетических изменениях, включающих метилирование, деметилирование ДНК или реакции, связанные с модификацией гистонов. Нисида и др. [ 17 ] исследовали уровни 8-oxo-dG, а также оценили метилирование промотора 11 генов-супрессоров опухолей (TSG) в 128 образцах биопсии печени. Эти биопсии были взяты у пациентов с хроническим гепатитом С — заболеванием, вызывающим окислительные повреждения печени. Среди 5 оцененных факторов только повышенные уровни 8-oxo-dG высоко коррелировали с метилированием промотора TSG (p<0,0001). Это метилирование промотора могло снизить экспрессию этих генов-супрессоров опухолей и способствовать канцерогенезу .
Мутагенез
[ редактировать ]Ясуи и др. [ 18 ] исследовали судьбу 8-оксо-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозина было вставлено в ген тимидинкиназы в хромосоме лимфобластоидных клеток человека в культуре. Они вставили 8-оксо-dG примерно в 800 клеток и смогли обнаружить продукты, которые возникли после вставки этого измененного основания, как это было определено на основе клонов, полученных после роста клеток. 8-Oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, что, вероятно, отражает точную эксцизионную репарацию оснований или синтез транслейкоза без мутаций. G:C в T:A Трансверсии произошли в 5,9% клонов, делеции одного основания - в 2,1% и трансверсии G:C в C:G - в 1,2%. В совокупности эти более распространенные мутации составили 9,2% из 14% мутаций, возникших в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах были также 3 более крупные делеции размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-oxo-dG, если его не репарировать, может напрямую вызывать частые мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенез .
В формировании памяти
[ редактировать ]Два отзыва [ 19 ] [ 20 ] обобщить большой объем данных, полученных в основном в период с 1996 по 2011 год, о критической и важной роли АФК в формировании памяти . Недавние дополнительные данные указывают на то, что как формирование, так и сохранение памяти зависят от эпигенетических модификаций нейронов, включая изменения в метилировании нейрональной ДНК . [ 21 ] [ 22 ] Два массива информации о формировании памяти, по-видимому, были связаны в 2016 году работой Чжоу и др. [ 23 ] который показал, что 8-оксо-dG, основной продукт взаимодействия АФК с ДНК, [ 24 ] [ 25 ] играет центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК .
Активация транскрипции некоторых генов транскрипционными факторами зависит от присутствия 8-оксо-dG в промоторных областях и его узнавания гликозилазой репарации ДНК OGG1. [ 26 ] [ 25 ]
Согласно обзору Duke et al., метилирование и деметилирование нейронной ДНК изменяются в результате активности нейронов. Активное метилирование и деметилирование ДНК необходимы для синаптической пластичности , модифицируются опытом и необходимы для формирования и поддержания памяти. [ 27 ]
У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательности цитозинов в конкретной последовательности ДНК цитозин-фосфат-гуанин ( сайты CpG ). [ 28 ] В мозгу мыши 4,2% всех цитозинов метилированы, преимущественно в контексте сайтов CpG, образуя 5mCpG. [ 29 ] Большинство гиперметилированных сайтов 5mCpG усиливают репрессию связанных генов. [ 29 ] Как показали Чжоу и др., [ 23 ] Как показано ниже, окисление гуанина в метилированном сайте CpG с образованием 5mCp-8-oxo-dG является первым этапом деметилирования.
Комплекс 8-oxo-dG с OGG1, вероятно, играет важную роль в содействии тысячам быстрых деметилирований метилированных цитозинов в сайтах CpG во время формирования памяти и дальнейших деметилирований (в течение нескольких недель) во время консолидации памяти . Как показали в 2016 году Halder et al. [ 30 ] с использованием мышей, а в 2017 году Duke et al. [ 27 ] контекстуальное кондиционирование страха При использовании крыс, когда к грызунам применяется , вызывающее формирование особенно сильной долговременной памяти , в течение нескольких часов происходят тысячи метилирования и деметилирования в нейронах области мозга гиппокампа. Как показано на примере крыс, 9,2% генов в нейронах гиппокампа крысы дифференциально метилированы. У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обращены вспять (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не хранятся), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального формирования страха в передней поясной извилине мышей обнаружилось 1223 дифференциально метилированных гена. В случае деметилирования важным первым шагом является окисление гуанина в сайте CpG с образованием 8-оксо-dG. [ 23 ]
Для деметилирования сайтов CpG требуется 8-оксо-dG.
[ редактировать ]
TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен действовать на 5mCpG только в том случае, если АФК сначала воздействовали на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомер 8-оксо-dG), что приводит к образованию 5mCp-8- Динуклеотид OHdG (см. первый рисунок в этом разделе). [ 23 ] После образования 5mCp-8-OHdG эксцизионной репарации базовый фермент OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG, как показано на первом рисунке в этом разделе. Это инициирует путь деметилирования, показанный на втором рисунке в этом разделе.
Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая 8-оксо-dG-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейронов, играет центральную роль в формировании памяти. [ 32 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Надя К. де Соуза-Пинто; Ларс Эйде; Барбара А. Хог; Таня Тайбо; Тинна Стевенснер; Эрлинг Сиберг; Арне Клюнгланд и Вильгельм А. Бор (июль 2001 г.). «Репарация повреждений 8-оксодезоксигуанозина в митохондриальной ДНК зависит от гена оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1), а 8-оксогуанин накапливается в митохондриальной ДНК мышей с дефектом OGG1». Исследования рака . 61 (14): 5378–5381. ПМИД 11454679 .
- ^ Jump up to: а б с Прасад А.Р., Прасад С., Нгуен Х., Фациста А., Льюис С., Зайтлин Б., Бернштейн Х., Бернштейн С. (2014). «Новая модель рака толстой кишки на мышах, связанная с диетой, аналогична раку толстой кишки у человека» . World J Гастроинтест Онкол . 6 (7): 225–43. дои : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . ПМК 4092339 . ПМИД 25024814 .
- ^ Свенберг, Дж.А.; Лу, К.; Мёллер, Британская Колумбия; Гао, Л.; Аптон, ПБ; Накамура, Дж.; Старр, ТБ (2011). «Эндогенные и экзогенные аддукты ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска» . Токсикологические науки . 120 (Приложение 1): S130–S145. дои : 10.1093/toxsci/kfq371 . ПМК 3043087 . ПМИД 21163908 .
- ^ Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н., Тройер Д.А., Томпсон И., Ричардсон А. (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Нуклеиновые кислоты Рез . 29 (10): 2117–26. дои : 10.1093/нар/29.10.2117 . ПМК 55450 . ПМИД 11353081 .
- ^ Jump up to: а б Валаванидис А., Влахоянни Т., Фиотакис К., Лоридас С. (2013). «Легочный окислительный стресс, воспаление и рак: вдыхаемые твердые частицы, волокнистая пыль и озон как основные причины канцерогенеза в легких через механизмы активных форм кислорода» . Int J Environ Res Public Health . 10 (9): 3886–907. дои : 10.3390/ijerph10093886 . ПМЦ 3799517 . ПМИД 23985773 .
- ^ Цуэй, Джессика; Чау, Тинь; Миллс, Дэвид; Ван, Ю-Джуи Ивонн (2014). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбиоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта» . Экспериментальная биология и медицина . 239 (11): 1489–1504. дои : 10.1177/1535370214538743 . ПМЦ 4357421 . ПМИД 24951470 .
- ^ Аджуз, Хана; Мухерджи, Дебора; Шамседдин, Али (2014). «Вторичные желчные кислоты: недооцененная причина рака толстой кишки» . Всемирный журнал хирургической онкологии . 12 :164. дои : 10.1186/1477-7819-12-164 . ПМК 4041630 . ПМИД 24884764 .
- ^ Не Б., Ган В., Ши Ф., Ху GX, Чен Л.Г., Хаякава Х., Секигути М., Цай Дж.П. (2013). «Возрастное накопление 8-оксогуанина в ДНК и РНК в различных тканях крыс» . Оксид Мед Селл Лонгев . 2013 : 303181. doi : 10.1155/2013/303181 . ПМЦ 3657452 . ПМИД 23738036 .
- ^ Гамильтон М.Л., Ван Реммен Х., Дрейк Дж.А., Ян Х., Го З.М., Кевинт К., Уолтер К.А., Ричардсон А. (2001). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (18): 10469–74. Бибкод : 2001PNAS...9810469H . дои : 10.1073/pnas.171202698 . ПМК 56984 . ПМИД 11517304 .
- ^ Фрага К.Г., Сигенага М.К., Парк Дж.В., Деган П., Эймс Б.Н. (1990). «Окислительное повреждение ДНК при старении: 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин в ДНК органов крыс и моче» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (12): 4533–7. Бибкод : 1990PNAS...87.4533F . дои : 10.1073/pnas.87.12.4533 . ПМЦ 54150 . ПМИД 2352934 .
- ^ Влахопулос, С.; Адамаки, М.; Хури, Н.; Зумпурлис, В.; Болдох, И. (2019). «Роль фермента репарации ДНК OGG1 во врожденном иммунитете и его значение при раке легких» . Фармакология и терапия . 194 : 59–72. doi : 10.1016/j.pharmthera.2018.09.004 . ПМК 6504182 . ПМИД 30240635 .
- ^ Чума М., Хиге С., Наканиси М., Огава К., Нацуизака М., Ямамото Ю., Асака М. 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин является фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С. J Гастроэнтерол Гепатол. 2008 сентября;23(9):1431-6. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05502.x. PMID: 18854000
- ^ Симода Р., Нагасима М., Сакамото М., Ямагути Н., Хирохаши С., Ёкота Дж., Касаи Х. Повышенное образование окислительного повреждения ДНК, 8-гидроксидезоксигуанозина, в печени человека с хроническим гепатитом. Рак Рез. 15 июня 1994 г.;54(12):3171-2. PMID: 8205535
- ^ Бернштейн С., Бернштейн Х. (2015). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта» . World J Гастроинтест Онкол . 7 (5): 30–46. дои : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . ПМЦ 4434036 . ПМИД 25987950 .
- ^ Скотт Т.Л., Рангасвами С., Уикер К.А., Изуми Т. (2014). «Репарация окислительных повреждений ДНК и рака: недавний прогресс в восстановлении вырезаемых оснований ДНК» . Антиоксид. Редокс-сигнал . 20 (4): 708–26. дои : 10.1089/ars.2013.5529 . ПМЦ 3960848 . ПМИД 23901781 .
- ^ Ли Дж., Браганса А., Соболь Р.В. (2013). «Репарация базового иссечения облегчает функциональную связь между окислением гуанина и деметилированием гистонов» . Антиоксид. Редокс-сигнал . 18 (18): 2429–43. дои : 10.1089/ars.2012.5107 . ПМЦ 3671628 . ПМИД 23311711 .
- ^ Нисида Н., Аризуми Т., Такита М., Китаи С., Яда Н., Хагивара С., Иноуэ Т., Минами Ю., Уэсима К., Сакураи Т., Кудо М. (2013). «Активные формы кислорода вызывают эпигенетическую нестабильность за счет образования 8-гидроксидезоксигуанозина в гепатоканцерогенезе человека» . Копай Дис . 31 (5–6): 459–66. дои : 10.1159/000355245 . ПМИД 24281021 .
- ^ Ясуи М., Канемару Ю., Камосита Н., Судзуки Т., Аракава Т., Хонма М. (2014). «Отслеживание судьбы сайт-специфически введенных аддуктов ДНК в геноме человека» . Восстановление ДНК (Амст.) . 15 :11–20. дои : 10.1016/j.dnarep.2014.01.003 . ПМИД 24559511 .
- ^ Массаад, Калифорния, Кланн Э (май 2011 г.). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти» . Антиоксид. Редокс-сигнал . 14 (10): 2013–54. дои : 10.1089/ars.2010.3208 . ПМК 3078504 . ПМИД 20649473 .
- ^ Бекхаузер Т.Ф., Фрэнсис-Оливейра Дж., Де Паскуале Р. (2016). «Активные формы кислорода: физиологическое и физиопатологическое влияние на синаптическую пластичность» . J Exp Neurosci . 10 (Приложение 1): 23–48. дои : 10.4137/JEN.S39887 . ПМК 5012454 . ПМИД 27625575 .
- ^ Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (январь 2011 г.). «Эпигенетические модификации нейронов необходимы для формирования и хранения поведенческой памяти» . Нейропсихофармакология . 36 (1): 357–8. дои : 10.1038/нпп.2010.125 . ПМЦ 3055499 . ПМИД 21116250 .
- ^ Суэтт Джей Ди (октябрь 2016 г.). «Нейральная пластичность и поведение – шестьдесят лет концептуальных достижений» . Дж. Нейрохем . 139 (Приложение 2): 179–199. дои : 10.1111/jnc.13580 . ПМИД 26875778 .
- ^ Jump up to: а б с д и Чжоу X, Чжуан Z, Ван W, Хэ Л, Ву Х, Цао Ю, Пан Ф, Чжао Дж, Ху Z, Сехар С, Го Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . ПМИД 27251462 .
- ^ Йена Н.Р. (июль 2012 г.). «Повреждение ДНК реактивными видами: механизмы, мутации и репарация». Дж. Биоши . 37 (3): 503–17. дои : 10.1007/s12038-012-9218-2 . ПМИД 22750987 . S2CID 14837181 .
- ^ Jump up to: а б Ба X, Болдог I (апрель 2018 г.). «8-оксогуанин ДНК-гликозилаза 1: не подлежит восстановлению окислительно-модифицированных базовых повреждений» . Редокс Биол . 14 : 669–678. дои : 10.1016/j.redox.2017.11.008 . ПМЦ 5975208 . ПМИД 29175754 .
- ^ Зайферманн М., Эпе Б. (июнь 2017 г.). «Окислительно-генерируемые базовые модификации ДНК: не только канцерогенный фактор риска, но и регуляторный знак?». Свободный Радик. Биол. Мед . 107 : 258–265. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018 . ПМИД 27871818 .
- ^ Jump up to: а б Дюк К.Г., Кеннеди А.Дж., Гэвин К.Ф., Дэй Дж.Дж., Суэтт Дж.Д. (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта» . Учиться. Мем . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117 . ПМК 5473107 . ПМИД 28620075 .
- ^ Циллер М.Ю., Мюллер Ф., Ляо Дж., Чжан Й., Гу Х., Бок С., Бойл П., Эпштейн CB, Бернштейн Б.Е., Ленгауэр Т., Гнирке А., Мейснер А. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и межвыборочные вариации метилирования, отличного от CpG, в типах клеток человека» . ПЛОС Генет . 7 (12): e1002389. дои : 10.1371/journal.pgen.1002389 . ПМК 3234221 . ПМИД 22174693 .
- ^ Jump up to: а б Фасолино М., Чжоу З (май 2017 г.). «Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в функции нейронов» . Гены (Базель) . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . ПМК 5448015 . ПМИД 28505093 .
- ^ Хальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман Р.У., Раджпут А., Сентено Т.П., ван Беббер Ф., Капече В., Гарсиа Вискайно Х.К., Шуец А.Л., Буркхардт С., Бенито Э., Наварро Сала М., Джаван С.Б., Хаасс К. , Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Нат. Нейроски . 19 (1): 102–10. дои : 10.1038/nn.4194 . ПМК 4700510 . ПМИД 26656643 .
- ^ Байрактар Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Фронт Мол Нейроски . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД 29875631 .
- ^ Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти» . Нат. Нейроски . 13 (11): 1319–23. дои : 10.1038/nn.2666 . ПМК 3130618 . ПМИД 20975755 .