✖


Jump to content

Тет-метилцитозиндиоксигеназа 2

ТЕТ2
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы TET2 , KIAA1546, MDS, tet метилцитозиндиоксигеназа 2, Tet метилцитозиндиоксигеназа 2, IMD75
Внешние идентификаторы Опустить : 612839 ; МГИ : 2443298 ; Гомологен : 49498 ; Генные карты : ТЕТ2 ; ОМА : ТЕТ2 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

54790

214133

Вместе

ENSG00000168769

ENSMUSG00000040943

ЮниПрот

Q6N021

Q4JK59

RefSeq (мРНК)

НМ_001127208
НМ_017628

НМ_001040400
НМ_145989
НМ_001346736

RefSeq (белок)

НП_001120680
НП_060098

НП_001035490
НП_001333665

Местоположение (UCSC) Chr 4: 105,15 – 105,28 Мб Chr 3: 133,17 – 133,25 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Тет-метилцитозиндиоксигеназа 2 ( ТЕТ2 ) является человеческим геном . [5] Он расположен на хромосоме 4q 24, в области, демонстрирующей рецидивирующие микроделеции и копировально-нейтральную потерю гетерозиготности (CN-LOH) у пациентов с различными миелоидными злокачественными новообразованиями.

Функция

[ редактировать ]

TET2 кодирует белок, который катализирует превращение модифицированного основания ДНК метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин.

Первые механистические отчеты показали тканеспецифическое накопление 5-гидроксиметилцитозина ( 5hmC ) и превращение 5mC в 5hmC с помощью TET1 у людей в 2009 году. [6] [7] В этих двух статьях Криаученис и Хайнц [6] предоставили доказательства того, что высокое содержание 5hmC может быть обнаружено в определенных тканях, а Tahiliani et al. [7] продемонстрировали TET1- зависимое превращение 5mC в 5hmC . В 2003 году сообщалось о роли TET1 при раке, показав, что он действует как комплекс с MLL (миелоидно-лимфоидный или смешанный лейкоз 1) (KMT2A), [8] [9] положительный глобальный регулятор транскрипции генов, названный в честь его роли в регуляции рака. Объяснение функции белка было дано в 2009 году. [10] посредством компьютерного поиска ферментов , которые могли бы модифицировать 5mC . В то время было известно, что метилирование имеет решающее значение для подавления генов, развития млекопитающих и подавления ретротранспозонов. Было обнаружено, что белки TET млекопитающих являются ортологами J-связывающего белка 1 основания Trypanosoma brucei (JBP1) и JBP2. Основание J было первым гипермодифицированным основанием, известным в ДНК эукариот и обнаруженным в ДНК T. brucei в начале 1990-х годов. [11] хотя свидетельства необычной формы модификации ДНК относятся как минимум к середине 1980-х годов. [12]

В двух статьях, опубликованных подряд в журнале Science в 2011 г., во-первых, [13] было продемонстрировано, что (1) ТЕТ преобразует 5mC в 5fC и 5caC и (2) 5fC и 5caC присутствуют в эмбриональных стволовых клетках и органах мыши, и, во-вторых, [14] что (1) TET превращает 5mC и 5hmC в 5caC, (2) 5caC может затем быть удален тиминовой ДНК-гликозилазой ( TDG ) и (3) истощение TDG вызывает накопление 5caC в эмбриональных стволовых клетках мыши .

В общих чертах, метилирование ДНК приводит к тому, что определенные последовательности становятся недоступными для экспрессии генов. Процесс деметилирования инициируется путем модификации 5mC до 5hmC, 5fC и т. д. Чтобы вернуться к немодифицированной форме цитозина (C), этот сайт подвергается TDG-зависимой эксцизионной репарации оснований (TET-TDG-BER). [13] [15] [16] Слово « тимин » в TDG ( тимин-ДНК-гликозилаза ) можно считать неправильным; Ранее было известно, что TDG удаляет тиминовые фрагменты из несоответствий G/T.

Этот процесс включает гидролиз углеродно-азотной связи между сахарофосфатным остовом ДНК и несоответствующим тимином . Только в 2011 году две публикации [13] [14] продемонстрировал активность ТДГ, а также удаление продуктов окисления 5-метилцитозина . Кроме того, в том же году [15] было показано, что TDG удаляет как 5fC, так и 5caC. Оставленный участок остается абазовым до тех пор, пока его не восстановит базовая система эксцизионного восстановления. Биохимический процесс был дополнительно описан в 2016 году. [16] по данным базовой эксцизионной пластики в сочетании с TET и TDG.

Проще говоря, TET-TDG-BER вызывает деметилирование ; Белки ТЕТ окисляют 5mC , создавая субстрат для TDG-зависимого удаления. Затем базовый эксцизионный заменяет 5mC на C. ремонт

Клиническое значение

[ редактировать ]

Наиболее поразительным результатом аберрантной активности ТЕТ является ее связь с развитием рака.

Мутации в этом гене впервые были выявлены в миелоидных новообразованиях с делецией или однородительской дисомией 4q24. [17] TET2 также может быть кандидатом на активное деметилирование ДНК , каталитическое удаление метильной группы, добавленной к пятому атому углерода основания цитозина.

Повреждающие варианты TET2 были признаны причиной нескольких миелоидных злокачественных новообразований примерно в то же время, когда сообщалось о функции белка в отношении TET-зависимого окисления. [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] При заболевании были обнаружены не только повреждающие мутации TET2, но также были затронуты уровни 5hmC, что связывает молекулярный механизм нарушения деметилирования с заболеванием [75]. [25] У мышей истощение TET2 искажало дифференцировку гемопоэтических предшественников, [25] а также увеличение скорости обновления гемопоэтических клеток или клеток-предшественников. [26] [27] [28] [29]

Соматические мутации TET2 часто наблюдаются при миелодиспластических синдромах (МДС), миелопролиферативных новообразованиях (МПН), синдромах перекрытия МДС/МПН, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ) и вторичный ОМЛ (сОМЛ). [30]

Мутации TET2 имеют прогностическое значение при цитогенетически нормальном остром миелолейкозе (CN-AML). «Бессмысленные» и «сдвиг рамки» мутации в этом гене связаны с плохим исходом стандартной терапии у этой подгруппы пациентов с благоприятным риском. [31]

Мутации потери функции TET2 также могут иметь возможную причинную роль в атерогенезе, как сообщает Jaiswal S. et al, как следствие клонального гемопоэза. [32] Потеря функции из-за соматических вариантов часто наблюдается при раке, однако у людей была показана гомозиготная зародышевой линии потеря функции , вызывающая детский иммунодефицит и лимфому . [33] Фенотип иммунодефицита , аутоиммунитета и лимфопролиферации подчеркивает необходимую роль TET2 в иммунной системе человека .

Путь ВИТ

[ редактировать ]

TET2 мутирует у 7–23% пациентов с острым миелолейкозом (ОМЛ). [34] Важно отметить, что TET2 мутирует взаимоисключающим образом с WT1 , IDH1 и IDH2 . [35] [36] TET2 может быть привлечен с помощью WT1, специфичного для последовательности фактора транскрипции генов цинковых пальцев, к генам-мишеням WT1, которые он затем активирует путем преобразования метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин на промоторах . [36] Кроме того, изоцитратдегидрогеназы 1 и 2, кодируемые IDH1 и IDH2 соответственно, могут ингибировать активность белков ТЕТ, когда они присутствуют в мутантных формах, которые продуцируют ингибитор ТЕТ D -2-гидроксиглутарат. [37] Вместе WT1 , IDH1/2 и TET2 определяют путь WIT при ОМЛ. [34] [36] Путь WIT также может быть более широко вовлечен в подавление образования опухолей, поскольку ряд негематопоэтических злокачественных опухолей, по-видимому, содержат мутации генов WIT неэксклюзивным образом. [34]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000168769 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040943 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтрез: Тет-метилцитозиндиоксигеназа 1» . Проверено 1 сентября 2012 года .
  6. ^ Jump up to: а б Криауционис С., Хайнц Н. (май 2009 г.). «Основание ядерной ДНК 5-гидроксиметилцитозин присутствует в нейронах Пуркинье и мозге» . Наука . 324 (5929): 929–30. Бибкод : 2009Sci...324..929K . дои : 10.1126/science.1169786 . ПМЦ   3263819 . ПМИД   19372393 .
  7. ^ Jump up to: а б Тахилиани М., Ко К.П., Шен Ю., Пастор В.А., Бандуквала Х., Брудно Ю. и др. (май 2009 г.). «Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1» . Наука . 324 (5929): 930–5. Бибкод : 2009Sci...324..930T . дои : 10.1126/science.1170116 . ПМК   2715015 . ПМИД   19372391 .
  8. ^ Лорсбах Р.Б., Мур Дж., Мэтью С., Раймонди С.К., Мукатира С.Т., Даунинг Дж.Р. (март 2003 г.). «TET1, член нового семейства белков, слит с MLL при остром миелоидном лейкозе, содержащим t(10;11)(q22;q23)». Лейкемия . 17 (3): 637–41. дои : 10.1038/sj.leu.2402834 . ПМИД   12646957 . S2CID   1202064 .
  9. ^ Оно Р., Таки Т., Такетани Т., Таниваки М., Кобаяши Х., Хаяши Ю. (июль 2002 г.). «LCX, ассоциированный с лейкемией белок с доменом CXXC, слит с MLL при остром миелоидном лейкозе с трехлинейной дисплазией, имеющей t(10;11)(q22;q23)». Исследования рака . 62 (14): 4075–80. ПМИД   12124344 .
  10. ^ Тахилиани М., Ко К.П., Шен Ю., Пастор В.А., Бандуквала Х., Брудно Ю. и др. (май 2009 г.). «Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1» . Наука . 324 (5929): 930–5. Бибкод : 2009Sci...324..930T . дои : 10.1126/science.1170116 . ПМК   2715015 . ПМИД   19372391 .
  11. ^ Гоммерс-Ампт Дж.Х., Ван Леувен Ф., де Бир А.Л., Влигентхарт Дж.Ф., Диздароглу М., Ковалак Дж.А. и др. (декабрь 1993 г.). «Бета-D-глюкозилгидроксиметилурацил: новое модифицированное основание, присутствующее в ДНК паразитического простейшего T. brucei». Клетка . 75 (6): 1129–36. дои : 10.1016/0092-8674(93)90322-h . hdl : 1874/5219 . ПМИД   8261512 . S2CID   24801094 .
  12. ^ Бернардс А., ван Хартен-Лосбрук Н., Борст П. (май 1984 г.). «Модификация теломерной ДНК Trypanosoma brucei: роль в антигенных вариациях?» . Исследования нуклеиновых кислот . 12 (10): 4153–70. дои : 10.1093/нар/12.10.4153 . ПМК   318823 . ПМИД   6328412 .
  13. ^ Jump up to: а б с Хэ Ю.Ф., Ли Б.З., Ли З., Лю П., Ван Ю., Тан К. и др. (сентябрь 2011 г.). «Tet-опосредованное образование 5-карбоксилцитозина и его удаление TDG в ДНК млекопитающих» . Наука . 333 (6047): 1303–7. Бибкод : 2011Sci...333.1303H . дои : 10.1126/science.1210944 . ПМЦ   3462231 . ПМИД   21817016 .
  14. ^ Jump up to: а б Ито С., Шен Л., Дай К., Ву С.К., Коллинз Л.Б., Свенберг Дж.А. и др. (сентябрь 2011 г.). «Тет-белки могут превращать 5-метилцитозин в 5-формилцитозин и 5-карбоксилцитозин» . Наука . 333 (6047): 1300–3. Бибкод : 2011Sci...333.1300I . дои : 10.1126/science.1210597 . ПМЦ   3495246 . ПМИД   21778364 .
  15. ^ Jump up to: а б Маити А, Дрохат AC (октябрь 2011 г.). «Тимин ДНК-гликозилаза может быстро удалить 5-формилцитозин и 5-карбоксилцитозин: потенциальные последствия для активного деметилирования сайтов CpG» . Журнал биологической химии . 286 (41): 35334–8. дои : 10.1074/jbc.c111.284620 . ПМК   3195571 . ПМИД   21862836 .
  16. ^ Jump up to: а б Вебер А.Р., Кравчик С., Робертсон А.Б., Кушнирчик А., Вогбё С.Б., Шуерманн Д. и др. (март 2016 г.). «Биохимическое восстановление TET1-TDG-BER-зависимого активного деметилирования ДНК обнаруживает высокоскоординированный механизм» . Природные коммуникации . 7 (1): 10806. Бибкод : 2016NatCo...710806W . дои : 10.1038/ncomms10806 . ПМЦ   4778062 . ПМИД   26932196 .
  17. ^ Лангемейер С.М., Койпер Р.П., Берендс М., Кнопс Р., Асланян М.Г., Массоп М. и др. (июль 2009 г.). «Приобретенные мутации в TET2 часто встречаются при миелодиспластических синдромах». Природная генетика . 41 (7): 838–42. дои : 10.1038/ng.391 . ПМИД   19483684 . S2CID   9859570 .
  18. ^ Деломмо Ф., Дюпон С., Делла Валле В., Джеймс С., Транной С., Массе А. и др. (май 2009 г.). «Мутация TET2 при миелоидном раке» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (22): 2289–301. дои : 10.1056/NEJMoa0810069 . ПМИД   19474426 .
  19. ^ Лангемейер С.М., Койпер Р.П., Берендс М., Кнопс Р., Асланян М.Г., Массоп М. и др. (июль 2009 г.). «Приобретенные мутации TET2 часто встречаются при миелодиспластических синдромах» . Природная генетика . 41 (7): 838–42. дои : 10.1038/ng.391 . ПМИД   19483684 . S2CID   9859570 .
  20. ^ Абдель-Вахаб О., Маллалли А., Хедват С., Гарсия-Манеро Г., Патель Дж., Уодли М. и др. (июль 2009 г.). «Генетическая характеристика изменений TET1, TET2 и TET3 при миелоидных злокачественных новообразованиях» . Кровь . 114 (1): 144–7. дои : 10.1182/кровь-2009-03-210039 . ПМК   2710942 . ПМИД   19420352 .
  21. ^ Янковска А.М., Шпурка Х., Тиу Р.В., Макишима Х., Афабл М., Ха Дж. и др. (июнь 2009 г.). «Потеря гетерозиготности 4q24 и мутации TET2, связанные с миелодиспластическими/миелопролиферативными новообразованиями» . Кровь . 113 (25): 6403–10. doi : 10.1182/blood-2009-02-205690 . ПМК   2710933 . ПМИД   19372255 .
  22. ^ Теффери А., Парданани А., Лим К.Х., Абдель-Вахаб О., Лашо Т.Л., Патель Дж. и др. (май 2009 г.). «Мутации TET2 и их клинические корреляты при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе» . Лейкемия . 23 (5): 905–11. дои : 10.1038/leu.2009.47 . ПМЦ   4654629 . ПМИД   19262601 .
  23. ^ Теффери А., Левин Р.Л., Лим К.Х., Абдель-Вахаб О., Лашо Т.Л., Патель Дж. и др. (май 2009 г.). «Частые мутации TET2 при системном мастоцитозе: клинические корреляты KITD816V и FIP1L1-PDGFRA» . Лейкемия . 23 (5): 900–4. дои : 10.1038/leu.2009.37 . ПМЦ   4654631 . ПМИД   19262599 .
  24. ^ Теффери А., Лим К.Х., Абдель-Вахаб О., Лашо Т.Л., Патель Дж., Патнаик М.М. и др. (июль 2009 г.). «Обнаружение мутанта TET2 при миелоидных злокачественных новообразованиях, кроме миелопролиферативных новообразований: CMML, MDS, MDS/MPN и AML» . Лейкемия . 23 (7): 1343–5. дои : 10.1038/leu.2009.59 . ПМЦ   4654626 . ПМИД   19295549 .
  25. ^ Jump up to: а б Ко М., Хуанг Й., Янковска А.М., Папе У.Дж., Тахилиани М., Бандуквала Х.С. и др. (декабрь 2010 г.). «Нарушение гидроксилирования 5-метилцитозина при миелоидном раке с мутантным TET2» . Природа . 468 (7325): 839–43. Бибкод : 2010Natur.468..839K . дои : 10.1038/nature09586 . ПМК   3003755 . ПМИД   21057493 .
  26. ^ Моран-Крузио К., Риви Л., Ши А., Абдель-Вахаб О., Ндиай-Лобри Д., Лобри С. и др. (июль 2011 г.). «Потеря Tet2 приводит к усилению самообновления гемопоэтических стволовых клеток и миелоидной трансформации» . Раковая клетка . 20 (1): 11–24. дои : 10.1016/j.ccr.2011.06.001 . ПМК   3194039 . ПМИД   21723200 .
  27. ^ Киворон С., Куронне Л., Делла Валле В., Лопес К.К., Пло I, Вагнер-Баллон О. и др. (июль 2011 г.). «Инактивация TET2 приводит к плейотропным гемопоэтическим нарушениям у мышей и является повторяющимся явлением во время лимфомогенеза у человека» . Раковая клетка . 20 (1): 25–38. дои : 10.1016/j.ccr.2011.06.003 . ПМИД   21723201 .
  28. ^ Ко М., Бандуквала Х.С., Ан Дж., Ламперти Э.Д., Томпсон Э.К., Хасти Р. и др. (август 2011 г.). «Ten-Eleven-Translocation 2 (TET2) отрицательно регулирует гомеостаз и дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (35): 14566–71. Бибкод : 2011PNAS..10814566K . дои : 10.1073/pnas.1112317108 . ПМЦ   3167529 . ПМИД   21873190 .
  29. ^ Ли З, Цай Икс, Цай КЛ, Ван Дж, Чжан В, Петерсен Б.Е. и др. (октябрь 2011 г.). «Удаление Tet2 у мышей приводит к нарушению регуляции гемопоэтических стволовых клеток и последующему развитию миелоидных злокачественных новообразований» . Кровь . 118 (17): 4509–18. дои : 10.1182/кровь-2010-12-325241 . ПМЦ   3952630 . ПМИД   21803851 .
  30. ^ Ко М., Хуанг Й., Янковска А.М., Папе У.Дж., Тахилиани М., Бандуквала Х.С. и др. (декабрь 2010 г.). «Нарушение гидроксилирования 5-метилцитозина при миелоидном раке с мутантным TET2» . Природа . 468 (7325): 839–43. Бибкод : 2010Natur.468..839K . дои : 10.1038/nature09586 . ПМК   3003755 . ПМИД   21057493 .
  31. ^ Метцелер К.Х., Махарри К., Радмахер М.Д., Мрузек К., Маргесон Д., Беккер Х. и др. (апрель 2011 г.). «Мутации TET2 улучшают новую классификацию риска острого миелолейкоза European LeukemiaNet: исследование группы B рака и лейкемии» . Журнал клинической онкологии . 29 (10): 1373–81. дои : 10.1200/JCO.2010.32.7742 . ПМК   3084003 . ПМИД   21343549 .
  32. ^ Джайсвал С., Натараджан П., Сильвер А.Дж., Гибсон С.Дж., Бик А.Г., Шварц Э. и др. (июль 2017 г.). «Клональный гемопоэз и риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний» . Медицинский журнал Новой Англии . 377 (2): 111–121. дои : 10.1056/NEJMoa1701719 . ПМК   6717509 . ПМИД   28636844 .
  33. ^ Стременова, Спегарова Дж., Лоулесс Д., Мохамад С.М., Энгельхардт К.Р., Дуди Г.М., Шримптон Дж. и др. (июнь 2020 г.). «Потеря функции зародышевой линии TET2 вызывает детский иммунодефицит и лимфому» . Кровь . 136 (9): 1055–1066. дои : 10.1182/blood.2020005844 . ПМИД   32518946 . S2CID   219564194 .
  34. ^ Jump up to: а б с Сардина Дж.Л., Граф Т (2015). «Новый путь к лейкемии с помощью WIT» . Молекулярная клетка . 57 (4): 573–574. doi : 10.1016/j.molcel.2015.02.005 . ПМИД   25699704 .
  35. ^ Рампал Р., Алкалин А., Мадзо Дж., Васантакумар А., Пронье Э., Патель Дж. и др. (декабрь 2014 г.). «Профилирование гидроксиметилирования ДНК показывает, что мутации WT1 приводят к потере функции TET2 при остром миелолейкозе» . Отчеты по ячейкам . 9 (5): 1841–1855. дои : 10.1016/j.celrep.2014.11.004 . ПМК   4267494 . ПМИД   25482556 .
  36. ^ Jump up to: а б с Ван Ю, Сяо М, Чен Икс, Чен Л, Сюй Ю, Лв Л и др. (февраль 2015 г.). «WT1 привлекает TET2 для регулирования экспрессии целевого гена и подавления пролиферации лейкозных клеток» . Молекулярная клетка . 57 (4): 662–673. doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.023 . ПМЦ   4336627 . ПМИД   25601757 .
  37. ^ Лю С., Каду-Хадсон Т., Шофилд С.Дж. (2020). «Варианты изоцитратдегидрогеназы при раке — клеточные последствия и молекулярные возможности» . Современное мнение в области химической биологии . 57 : 122–134. дои : 10.1016/j.cbpa.2020.06.012 . ПМЦ   7487778 . ПМИД   32777735 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tet_methylcytosine_dioxygenase_2&oldid=1197667730"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fa178bf6e0e7b9ff6831aa89a09833af__1705831740
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fa/af/fa178bf6e0e7b9ff6831aa89a09833af.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Tet methylcytosine dioxygenase 2 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)