МБД4
| МБД4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MBD4 , MED1, метил-CpG-связывающий домен 4, ДНК-гликозилаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603574 ; МГИ : 1333850 ; Гомологен : 2916 ; Генные карты : MBD4 ; OMA : MBD4 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 4 метил-CpG-связывающего домена представляет собой белок , который у человека кодируется MBD4 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Человеческий белок MBD4 содержит 580 аминокислот с метил-CpG-связывающим доменом в аминокислотах 82–147 и C-концевым доменом ДНК-гликозилазы в аминокислотах 426–580. [ 8 ] Эти домены разделены промежуточной областью, которая взаимодействует с UHRF1 , убиквитинлигазой E3 , и USP7 , деубиквитинирующим ферментом. [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]Метилирование ДНК является основной модификацией геномов эукариот и играет важную роль в развитии млекопитающих. Человеческие белки MECP2 , MBD1 , MBD2 , MBD3 и MBD4 (этот ген) составляют семейство ядерных белков, родственных по наличию в каждом метил-CpG-связывающего домена (MBD). Каждый из этих белков, за исключением MBD3, способен специфически связываться с метилированной ДНК. MBD4 может действовать, опосредуя биологические последствия сигнала метилирования. Кроме того, MBD4 имеет сходство белковой последовательности с ферментами репарации ДНК бактерий и, таким образом, может выполнять некоторую функцию в репарации ДНК . Кроме того, мутации гена MBD4 обнаруживаются в опухолях с первичной микросателлитной нестабильностью (MSI), формой геномной нестабильности, связанной с дефектной репарацией несоответствия ДНК , и ген MBD4 соответствует 4 из 5 критериев добросовестного гена-мишени MIS. [ 7 ]
Деминированные основы как мишени
[ редактировать ]
Основания в ДНК распадаются самопроизвольно, и этот распад включает гидролитическое дезаминирование пуринов , и пиримидинов содержащих экзоциклическую аминогруппу (см. изображение). Гипоксантин и ксантин образуются с относительно медленной скоростью путем дезаминирования аденина и гуанина соответственно. Однако дезаминирование пиримидинов происходит в 50 раз быстрее и составляет примерно 200–300 событий на клетку в день. [ 8 ] и потенциально является высокомутагенным. Дезаминирование цитозина (C) в урацил (U) и 5-метилцитозина (5mC) в тимин (T) приводит к несовпадениям G:U и G:T соответственно. При репликации ДНК эти несоответствия вызывают мутации перехода C в T. Примечательно, что при дезаминировании 5mC эти мутации возникают преимущественно в контексте сайтов CpG. Скорость дезаминирования 5mC примерно в три раза превышает скорость дезаминирования C. Белок MBD4 предпочтительно связывается с полностью метилированными сайтами CpG и с парами оснований их производных дезаминирования G:U и G:T. [ 8 ] MBD4, который используется на начальном этапе эксцизионной репарации оснований , специфически катализирует удаление T и U в паре с гуанином (G) в сайтах CpG. [ 10 ]
Мутационная важность целей
[ редактировать ]Несоответствия G:U и G:T при репликации ДНК приводят к мутациям перехода от C к T. [ 10 ] Несовпадающие U или T обычно удаляются с помощью MBD4 перед репликацией, что позволяет избежать мутации. Альтернативно, в случае несоответствия G:T, T может быть удален тимин-ДНК-гликозилазой . Мутации в гене MBD4 (особенно расширения/делеции в полиадениновых областях гена MBD4) увеличивают фенотип геномной нестабильности в подмножестве MMR-дефектных опухолей у мышей, в частности способствуя повышенному переходу G:C в A:T. [ 11 ]
Около 1/3 всех внутригенных мутаций одной пары оснований при раке человека происходит в динуклеотидах CpG и является результатом переходов C в T или G в A. [ 10 ] [ 12 ] Эти переходы составляют наиболее частые мутации при раке человека. Например, почти 50% соматических мутаций гена-супрессора опухоли р53 при колоректальном раке представляют собой переходы G:C в A:T внутри сайтов CpG. [ 10 ]
Клиническое значение при раке
[ редактировать ]Зародышевые мутации MBD4
[ редактировать ]Моно- и биаллельные мутации MBD4 зародышевой линии были меланомах идентифицированы при острых миелолейкозах , увеальных и глиобластомах . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] что моноаллельные мутации зародышевой линии MBD4 предрасполагают к увеальной меланоме. Было показано, [ 16 ] Эти случаи представляли собой инактивацию второго аллеля MBD4 в опухоли и были связаны с последующим очень высоким бременем мутаций в динуклеотидах CpG.
Соматические мутации MBD4
[ редактировать ]Мутация MBD4 встречается примерно в 4% случаев колоректального рака. [ 11 ] Мутации MBD4 также встречаются в образцах опухолей меланомы, рака яичников, легких, пищевода и простаты с частотой от 0,5% до 8%. [ 11 ]
MBD4 имеет особую связь с восстановлением несоответствий ДНК (MMR). Белок MBD4 прочно связывается с белком MMR MLH1 . [ 6 ] Мутационный дефицит MBD4 вызывает снижение регуляции на уровне белка белков MMR Mlh1 , Msh2 , Pms2 и Msh6 в 5,8, 5,6, 2,6 и 2,7 раза соответственно. [ 17 ] При колоректальном раке с мутациями в генах MMR одновременное появление мутаций MBD4 было обнаружено в 27% случаев рака. [ 11 ]
Эпигенетическое молчание
[ редактировать ]Экспрессия мРНК MBD4 снижается при колоректальных новообразованиях из-за метилирования промоторной области MBD4 . [ 18 ] В большинстве гистологически нормальных полей, окружающих неопластические разрастания, также наблюдается пониженная экспрессия мРНК MBD4 ( дефект поля ) по сравнению с гистологически нормальной тканью у людей, у которых никогда не было новообразования толстой кишки. Это указывает на то, что эпигенетический дефицит экспрессии MBD4 является частым ранним событием колоректального онкогенеза.
В то время как другие гены репарации ДНК, такие как MGMT и MLH1 , часто оцениваются на предмет эпигенетической репрессии при многих типах рака, [ нужна ссылка ] эпигенетический дефицит MBD4 обычно не оценивается, но может иметь значение и при таких видах рака.
Реакция на ингибиторы контрольных точек
[ редактировать ]Было показано, что гипермутированный профиль, связанный с MBD4, связан с регрессией опухоли, когда пациента с увеальной меланомой лечили ингибитором контрольной точки, что делает эти мутации потенциальными биомаркерами для лечения рака. [ 15 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что MBD4 взаимодействует с MLH1. [ 6 ] и ФАДД . [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000129071 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000030322 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Хендрих Б., Бёрд А (ноябрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика семейства метил-CpG-связывающих белков млекопитающих» . Мол Клеточная Биол . 18 (11): 6538–47. дои : 10.1128/mcb.18.11.6538 . ПМЦ 109239 . ПМИД 9774669 .
- ^ Перейти обратно: а б с Беллакоса А., Чичиллитти Л., Шепис Ф., Риччио А., Юнг А.Т., Мацумото Ю., Големис Э.А., Дженуарди М., Нери Г. (май 1999 г.). «MED1, новая человеческая метил-CpG-связывающая эндонуклеаза, взаимодействует с белком репарации несоответствия ДНК MLH1» . Proc Natl Acad Sci США . 96 (7): 3969–74. Бибкод : 1999PNAS...96.3969B . дои : 10.1073/pnas.96.7.3969 . ПМК 22404 . ПМИД 10097147 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: белок 4 метил-CpG-связывающего домена MBD4» .
- ^ Перейти обратно: а б с Беллакоса А, Дроат АС (август 2015 г.). «Роль базовой эксцизионной репарации в поддержании генетической и эпигенетической целостности сайтов CpG» . Восстановление ДНК . 32 : 33–42. дои : 10.1016/j.dnarep.2015.04.011 . ПМЦ 4903958 . ПМИД 26021671 .
- ^ Мэн Х, Харрисон DJ, Михан Р.Р. (март 2015 г.). «MBD4 взаимодействует с USP7 и привлекает его к гетерохроматическим фокусам» . Журнал клеточной биохимии . 116 (3): 476–85. дои : 10.1002/jcb.25001 . ПМЦ 4964934 . ПМИД 25358258 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Сьолунд А.Б., Сенежани А.Г., Суизи Дж.Б. (2013). «MBD4 и TDG: многогранные ДНК-гликозилазы с постоянно расширяющейся биологической ролью» . Мутационные исследования . 743–744: 12–25. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2012.11.001 . ПМЦ 3661743 . ПМИД 23195996 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Трикарико Р., Кортеллино С., Риччио А., Джагмохан-Чангур С., Ван дер Клифт Х., Вейнен Дж., Тёрнер Д., Вентура А., Ровелла В., Перчезепе А., Луччи-Кордиско Е., Радиче П., Бертарио Л., Педрони М., Понц де Леон М., Манкузо П., Девараджан К., Кай К.К., Кляйн-Сзанто А.Дж., Нери Г., Мёллер П., Виль А., Дженуарди М., Фодде Р., Беллакоса А. (октябрь 2015 г.). «Участие инактивации MBD4 в онкогенезе с дефицитом репарации ошибочного спаривания» (PDF) . Онкотаргет . 6 (40): 42892–904. дои : 10.18632/oncotarget.5740 . ПМЦ 4767479 . ПМИД 26503472 .
- ^ Купер Д.Н., Юсуфьян Х. (февраль 1988 г.). «Динуклеотид CpG и генетические заболевания человека». Генетика человека . 78 (2): 151–5. дои : 10.1007/bf00278187 . ПМИД 3338800 . S2CID 41948691 .
- ^ Сандерс М.А., Чу Э. и др. (июль 2018 г.). «MBD4 защищает от повреждения метилирования, а дефицит зародышевой линии предрасполагает к клональному гемопоэзу и раннему началу ОМЛ» . Кровь . 132 (14): 1526–1534. bioRxiv 10.1101/180588 . дои : 10.1182/blood-2018-05-852566 . ПМК 6172562 . ПМИД 30049810 .
- ^ Васак С.М., Тяо Г., Чжу Б., Рауш Т. и др. (ноябрь 2017 г.). «Зародышевые детерминанты ландшафта соматических мутаций в 2642 раковых геномах». bioRxiv 10.1101/208330 .
- ^ Перейти обратно: а б Родригес М, Мобушон Л, Уи А, Фьеве А, Гардра С, Барнхилл РЛ, Попова Т, Сервуа В, Рампану А, Мутон А, Дайо С, Рейналь В, Галут М, Путтерман М, Тик С, Кассу Н, Роман- Роман С., Бидар ФК, Ланц О., Мариани П., Пиперно-Нойман С., Штерн М.Х. (май 2018). «Выдающийся ответ на анти-PD1 при увеальной меланоме выявляет мутации MBD4 зародышевой линии в гипермутированных опухолях» . Природные коммуникации . 9 (1): 1866. Бибкод : 2018NatCo...9.1866R . дои : 10.1038/s41467-018-04322-5 . ПМЦ 5951831 . ПМИД 29760383 .
- ^ Дерриен А.С., Родригес М., Экхаутт А., Дайо С., Уи А., Мобушон Л., Гардра С., Лекин Д., Балет С., Пьеррон Г., Альсафади С., Мариани О., Эль-Маржу А., Матет А., Кола С., Кассу Н., Стерн М.Х. (апрель 2020 г.). «Зародышевые мутации MBD4 и предрасположенность к увеальной меланоме» . Журнал Национального института рака . 112 (1): 80–87. дои : 10.1093/jnci/djaa047 . ПМЦ 7781447 . ПМИД 32239153 .
- ^ Кортеллино С., Тернер Д., Маскулло В., Шепис Ф., Альбино Д., Дэниел Р., Скалка А.М., Мерополь Н.Дж., Альберти С., Ларю Л., Беллакоса А. (декабрь 2003 г.). «Базовый фермент эксцизионной репарации MED1 опосредует реакцию повреждения ДНК на противоопухолевые препараты и связан с целостностью системы восстановления несоответствий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15071–6. дои : 10.1073/pnas.2334585100 . ПМК 299910 . ПМИД 14614141 .
- ^ Ховард Дж. Х., Фролов А., Ценг К.В., Стюарт А., Мидзак А., Маймундар А., Годвин А., Хеслин М., Беллакоса А., Арнолетти Дж. П. (январь 2009 г.). «Эпигенетическое подавление гена репарации ДНК MED1/MBD4 при колоректальном раке и раке яичников» . Биология и терапия рака . 8 (1): 94–100. дои : 10.4161/cbt.8.1.7469 . ПМЦ 2683899 . ПМИД 19127118 .
- ^ Скретон Р.А., Кисслинг С., Сэнсом О.Дж., Миллар С.Б., Мэддисон К., Бёрд А., Кларк А.Р., Фриш С.М. (апрель 2003 г.). «Белок домена смерти, связанный с Fas, взаимодействует с белком 4 домена связывания метил-CpG: потенциальная связь между надзором за геномом и апоптозом» . Учеб. Натл. акад. наук. США 100 (9): 5211–6. Бибкод : 2003PNAS..100.5211S . дои : 10.1073/pnas.0431215100 . ПМК 154324 . ПМИД 12702765 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Боланд Ч.Р., Тибодо С.Н., Гамильтон С.Р., Сидрански Д., Эшлеман Дж.Р., Берт Р.В., Мельцер С.Дж., Родригес-Бигас М.А., Фодде Р., Ранзани Г.Н., Шривастава С. (1998). «Семинар Национального института рака по микросателлитной нестабильности для выявления рака и семейной предрасположенности: разработка международных критериев для определения микросателлитной нестабильности при колоректальном раке». Рак Рез . 58 (22): 5248–57. ПМИД 9823339 .
- Хендрих Б., Эбботт С., Маккуин Х., Чемберс Д., Кросс С., Берд А. (1999). «Геномная структура и хромосомное картирование генов Mbd1, Mbd2, Mbd3 и Mbd4 мыши и человека». Мамм. Геном . 10 (9): 906–12. дои : 10.1007/s003359901112 . ПМИД 10441743 . S2CID 819148 .
- Хендрих Б., Харделанд У., Нг Х.Х., Джирични Дж., Берд А. (1999). «Тимингликозилаза MBD4 может связываться с продуктом дезаминирования по метилированным сайтам CpG». Природа . 401 (6750): 301–4. Бибкод : 1999Natur.401..301H . дои : 10.1038/45843 . ПМИД 10499592 . S2CID 4413207 .
- Риччио А, Аалтонен Л.А., Годвин А.К., Лукола А., Персесепе А., Саловаара Р., Маскулло В., Генуарди М., Паравату-Петсотас М., Басси Д.Е., Руджери Б.А., Кляйн-Сзанто А.Дж., Теста Дж.Р., Нери Г., Беллакоса А. (1999). ). «Ген репарации ДНК MBD4 (MED1) мутирует в карциномах человека с микросателлитной нестабильностью». Нат. Жене 23 (3): 266–8. дои : 10.1038/15443 . ПМИД 10545939 . S2CID 38109803 .
- Петронзелли Ф., Риччио А., Маркхэм Г.Д., Зихольцер Ш., Стеркер Дж., Дженуарди М., Юнг А.Т., Мацумото Ю., Беллакоса А. (2000). «Двухфазная кинетика белка репарации ДНК человека MED1 (MBD4), ДНК-N-гликозилазы, специфичной для несовпадений» . Ж. Биол. Хим . 275 (42): 32422–9. дои : 10.1074/jbc.M004535200 . ПМИД 10930409 .
- Петронзелли Ф., Риччио А., Маркхэм Г.Д., Зихольцер Ш., Дженуарди М., Карбовски М., Юнг А.Т., Мацумото Ю., Беллакоса А. (2000). «Исследование субстратного спектра человеческой ДНК-N-гликозилазы MED1 (MBD4), специфичной для несоответствия человеческих ДНК: фундаментальная роль каталитического домена». Дж. Селл. Физиол . 185 (3): 473–80. doi : 10.1002/1097-4652(200012)185:3<473::AID-JCP19>3.0.CO;2-# . ПМИД 11056019 . S2CID 196587071 .
- Шлегель Дж., Гюнейсу С., Меннель Х.Д. (2002). «Экспрессия генов белков метилсвязывающего домена в глиомах человека». Онкол. Представитель . 9 (2): 393–5. дои : 10.3892/или.9.2.393 . ПМИД 11836615 .
- Йост Дж. П., Тири С., Зигманн М. (2002). «Рецептор эстрадиола усиливает in vitro активность 5-метилцитозин-ДНК-гликозилазы» . ФЭБС Летт . 527 (1–3): 63–6. дои : 10.1016/S0014-5793(02)03166-6 . ПМИД 12220634 . S2CID 40374373 .
- Ямада Т., Кояма Т., Овада С., Таго К., Сакамото И., Ёсимура С., Хамада К., Такеёси И., Моришита И. (2002). «Мутации сдвига рамки считывания в гене MBD4/MED1 при первичном раке желудка с высокочастотной микросателлитной нестабильностью». Рак Летт . 181 (1): 115–20. дои : 10.1016/S0304-3835(02)00043-5 . ПМИД 12430186 .
- Скретон Р.А., Кисслинг С., Сэнсом О.Дж., Миллар С.Б., Мэддисон К., Бёрд А., Кларк А.Р., Фриш С.М. (2003). «Белок домена смерти, связанный с Fas, взаимодействует с белком 4 домена связывания метил-CpG: потенциальная связь между надзором за геномом и апоптозом» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (9): 5211–6. Бибкод : 2003PNAS..100.5211S . дои : 10.1073/pnas.0431215100 . ПМК 154324 . ПМИД 12702765 .
- Эвертсон С., Валлин А., Арбман Г., Рюттен С., Эмтерлинг А., Чжан Х., Сунь XF (2003). «Микросателлитная нестабильность и мутация MBD4 при невыбранном колоректальном раке». Противораковые рез . 23 (4): 3569–74. ПМИД 12926109 .
- Ленер Б., Семпл Дж.И., Браун С.Е., Адвокат Д., Кэмпбелл Р.Д., Сандерсон К.М. (2004). «Анализ высокопроизводительной дрожжевой двухгибридной системы и ее использование для прогнозирования функции внутриклеточных белков, кодируемых в области III класса MHC человека». Геномика . 83 (1): 153–67. дои : 10.1016/S0888-7543(03)00235-0 . ПМИД 14667819 .
- Кондо Э, Гу З, Хории А, Фукусигэ С (2005). «Тиминовая ДНК-гликозилаза MBD4 подавляет транскрипцию и связана с метилированными генами p16INK4a и hMLH1» . Мол. Клетка. Биол . 25 (11): 4388–96. дои : 10.1128/MCB.25.11.4388-4396.2005 . ПМЦ 1140624 . ПМИД 15899845 .
- Чжан X, Крутчинский А, Фукуда А, Чен В, Ямамура С, Чайт БТ, Редер Р.Г. (2005). «MED1/TRAP220 существует преимущественно в субпопуляции TRAP/Mediator, обогащенной РНК-полимеразой II, и необходим для ER-опосредованной транскрипции» . Мол. Клетка . 19 (1): 89–100. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.015 . ПМИД 15989967 .
галерея PDB |
|---|
