Тет-метилцитозиндиоксигеназа 3
| ТЕТ3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TET3 , hCG_40738, тет-метилцитозиндиоксигеназа 3, BEFAHRS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 613555 ; МГИ : 2446229 ; Гомологен : 35360 ; Генные карты : ТЕТ3 ; ОМА : ТЕТ3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Тет-метилцитозиндиоксигеназа 3 — это белок , который у человека кодируется ТЕТ3 геном . [ 5 ]
Функция
[ редактировать ]Tet3 и соответствующий ему белок TET 3 являются членами семейства TET (десять-одиннадцать-транслокаций) генов и белков, которые играют роль в деметилировании ДНК. [ 6 ] Деметилирование ДНК — это удаление супрессивных метильных групп из цитозина ДНК. [ 6 ] Деметилирование ДНК и удаление этих маркеров связано с усилением транскрипции. [ 6 ] Поскольку метилирование ДНК является относительно сильным и стабильным маркером, его нечасто удаляют. Однако в жизни организма бывают важные моменты, когда эти метки можно удалить, чтобы можно было получить доступ к определенным генам и транскрибировать их.
Один из них происходит сразу после того, как яйцеклетка и сперматозоид соединились и образовали зиготу. Метки метилирования из родительских клеток должны быть удалены, чтобы можно было получить доступ к определенным генам и транскрибировать их, чтобы зигота могла созреть и превратиться в полноценный организм. [ 6 ] Tet3 здесь играет важную роль. Белок TET3 деметилирует геном оплодотворенной зиготы, позволяя ей вырасти в полностью развитый организм. Он делает это, запуская серию реакций окисления, которые превращают метилированный цитозин в ДНК из 5-метилцитозина (5mC) в 5-гидроксиметилцитозин (5hmC). [ 6 ] Затем это цитозиновое основание проходит дальнейшую серию реакций, после которых оно может быть удалено либо пассивно посредством зависимого от репликации разведения, либо активно с помощью фермента тимидин- ДНК-гликозилазы и заменено неметилированным цитозиновым основанием. [ 6 ] Как только это произойдет, ДНК станет более доступной для транскрипции.
Существуют определенные ткани, в значительной степени зависит от Tet3 развитие которых . Например, TET3 в больших количествах содержится в нейронах и важен для их развития и созревания. [ 7 ] Хотя исследований о роли Tet3 в организме человека не так много, исследования проводились на модельных организмах, таких как мыши, лягушки и крысы. Эксперимент, проведенный несколькими исследователями на мышах, показал, что Tet3 наиболее активен в NPC или нейрональных клетках-предшественниках. [ 7 ] Эти клетки являются предшественниками зрелых нейронов и начинают развиваться вскоре после образования зиготы. Как только эмбриональные стволовые клетки начинают дифференцироваться в NPC, Tet3 активируется. [ 7 ] Исследователи предполагают, что это происходит для того, чтобы деметилировать гены, связанные с созреванием нейронов, чтобы их можно было транскрибировать. [ 7 ] Хотя Tet3 не важен для превращения эмбриональной стволовой клетки в NPC, он важен для поддержания клетки в качестве NPC и в конечном итоге превращения ее в зрелый нейрон. Полное отсутствие или нокаут Tet3 в клетках мыши приводит к усилению апоптоза нейронов, демонстрируя, насколько важен этот ген для развития нейронов. [ 7 ]
Кроме того, Tet3 важен для восстановления и поддержания зрелых нейронов. Эпигенетические маркеры, особенно те, которые делают ДНК более доступной, важны после повреждения клеток, поскольку они могут активировать гены, которые участвуют в восстановлении клеток. [ 8 ] Недавнее исследование, проведенное in vivo на крысах, показало, что белок TET3 важен для восстановления после инсульта. Исследование показывает, что TET3, а также его продукт, 5-гидроксиметилцитозин (5hmC), экспрессируются в большей степени после фокальной ишемии, чтобы деметилировать и активировать гены, связанные с репарацией ДНК в нейронах. [ 8 ] Нокдаун белка TET3 у этих крыс привел к усилению повреждения нейронов после инсульта и снижению экспрессии нескольких генов, которые помогают в восстановлении нейронов. [ 8 ] Эти результаты не только демонстрируют важность Tet3 в восстановлении нейронов, но также позволяют предположить, что Tet3 и его белок могут стать возможной терапевтической мишенью для будущих исследований, которые могут помочь пациентам в восстановлении нейронов после инсульта.
У людей меньше известно о точной роли Tet3 в нейронах. Текущие исследования на людях сосредоточены на влиянии мутанта Tet3 на фенотип человека. Хотя полный нокаут Tet3 кажется фатальным для развивающейся зиготы, мутация одного или нескольких аллелей Tet3 может привести к появлению жизнеспособного потомства. [ 9 ] Эти мутации Tet3 могут сильно повлиять на белок TET3 и привести к классу нарушений нервного развития у людей, известному как синдром Бека-Фарнера . [ 9 ] У людей с этими мутациями наблюдаются такие фенотипы, как задержка развития и аномалии роста, а также особенности, обнаруженные при других нарушениях нервного развития, таких как синдром Сотоса и расстройство аутистического спектра . [ 9 ]
Мало что известно о точных мутациях Tet3 , которые вызывают синдром Бека-Фарнера, и о закономерностях их наследования. Однако мутации, по-видимому, следуют менделевскому типу наследования. [ 9 ] В недавнем исследовании больных людей и их семей было обнаружено, что у некоторых из них обнаружен аутосомно-доминантный тип наследования, тогда как у других — аутосомно-рецессивный тип наследования. [ 9 ] Было показано, что независимо от характера наследования все мутации в этом гене вызваны либо миссенс-вариантом в области гена, который кодирует каталитический домен ТЕТ3, либо сдвигом рамки считывания или нонсенс-вариантом в той же области. [ 9 ] Область, в которой происходит эта мутация, высоко консервативна среди видов, особенно у мышей и людей, поэтому работа, проделанная на модельных организмах, может быть полезна для лучшего понимания функции Tet3 у людей. [ 9 ]
В заключение отметим, что ген Tet3 важен для различных организмов, включая человека, крыс и мышей. Он функционирует в основном во время формирования зиготы, особенно в нейронах. Там он помогает нейронам созревать и развиваться, а также способствует их восстановлению.
Клинический
[ редактировать ]Мутации в этом гене могут привести к синдрому Бека-Фарнера , который связан с рядом аномальных фенотипических особенностей, включая умственную отсталость, задержку развития, гипотонию, аутистические черты, двигательные расстройства, аномалии роста и лицевой дисморфизм. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000187605 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034832 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: Тет-метилцитозиндиоксигеназа 3» . Проверено 13 августа 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ян Дж., Башкенова Н., Занг Р., Хуан Икс, Ван Дж. (январь 2020 г.). «Роль белков семейства ТЕТ в развитии и стволовых клетках» . Разработка . 147 (2). дои : 10.1242/dev.183129 . ПМК 6983710 . ПМИД 31941705 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Ли Т, Ян Д, Ли Дж, Тан Ю, Ян Дж, Ле В (февраль 2015 г.). «Критическая роль Tet3 в поддержании нервных клеток-предшественников и терминальной дифференцировке». Молекулярная нейробиология . 51 (1): 142–54. дои : 10.1007/s12035-014-8734-5 . ПМИД 24838624 . S2CID 15337793 .
- ^ Перейти обратно: а б с Моррис-Бланко К.С., Ким Т., Лопес М.С., Бертольят М.Дж., Челлюбойна Б., Вемуганти Р. (сентябрь 2019 г.). «Индукция гидроксиметилирования ДНК защищает мозг после инсульта» . Гладить . 50 (9): 2513–2521. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.119.025665 . ПМК 6710106 . ПМИД 31327315 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Бек Д.Б., Петраковичи А., Хе С., Мур Х.В., Луи Р.Дж., Ансар М. и др. (февраль 2020 г.). «Описание менделевского расстройства механизма деметилирования ДНК у человека: дефицит TET3» . Американский журнал генетики человека . 106 (2): 234–245. дои : 10.1016/j.ajhg.2019.12.007 . ПМК 7010978 . ПМИД 31928709 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Абдель-Вахаб О., Маллалли А., Хедват С., Гарсия-Манеро Г., Патель Дж., Уодли М. и др. (июль 2009 г.). «Генетическая характеристика изменений TET1, TET2 и TET3 при миелоидных злокачественных новообразованиях» . Кровь . 114 (1): 144–7. дои : 10.1182/кровь-2009-03-210039 . ПМК 2710942 . ПМИД 19420352 .
- Абдель-Вахаб О., Маллалли А., Хедват С., Гарсия-Манеро Г., Патель Дж., Уодли М. и др. (июль 2009 г.). «Генетическая характеристика изменений TET1, TET2 и TET3 при миелоидных злокачественных новообразованиях» . Кровь . 114 (1): 144–7. дои : 10.1182/кровь-2009-03-210039 . ПМК 2710942 . ПМИД 19420352 .
- Лангемейер С.М., Асланян М.Г., Янсен Дж.Х. (декабрь 2009 г.). «Белки ТЕТ в злокачественном кроветворении». Клеточный цикл . 8 (24): 4044–8. дои : 10.4161/cc.8.24.10239 . ПМИД 19923888 .
- Роуз Дж.Э., Бем Ф.М., Дргон Т., Джонсон С., Уль Г.Р. (2010). «Персонализированное прекращение курения: взаимодействие между дозой никотина, зависимостью и оценкой генотипа успеха в отказе от курения» . Молекулярная медицина . 16 (7–8): 247–53. дои : 10.2119/molmed.2009.00159 . ПМЦ 2896464 . ПМИД 20379614 .
- Лю Н., Ван М., Дэн В., Шмидт К.С., Цинь В., Леонхардт Х., Спада Ф. (2013). «Внутренние и внешние связи диоксигеназы Tet3 с модулями цинковых пальцев CXXC» . ПЛОС ОДИН . 8 (5): е62755. Бибкод : 2013PLoSO...862755L . дои : 10.1371/journal.pone.0062755 . ПМЦ 3653909 . ПМИД 23690950 .
- Понналури В.К., Мациевский Дж.П., Мухерджи М. (июнь 2013 г.). «Механистический обзор опосредованного ТЕТ окисления 5-метилцитозина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 436 (2): 115–20. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.05.077 . ПМИД 23727577 .
- Чжан П., Хуан Б., Сюй X, Сесса WC (август 2013 г.). «Транслокация Ten-eleven (Tet) и тимин-ДНК-гликозилаза (TDG), компоненты пути деметилирования, являются прямыми мишенями миРНК-29a» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 437 (3): 368–73. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.06.082 . ПМЦ 3767426 . ПМИД 23820384 .
- Ито Р., Кацура С., Шимада Х., Цучия Х., Хада М., Окумура Т. и др. (январь 2014 г.). «Взаимодействие TET3-OGT увеличивает стабильность и присутствие OGT в хроматине». Гены в клетки . 19 (1): 52–65. дои : 10.1111/gtc.12107 . ПМИД 24304661 . S2CID 21206974 .
- Чжан Ц, Лю Икс, Гао В, Ли П, Хоу Дж, Ли Дж, Вонг Дж (февраль 2014 г.). «Дифференциальная регуляция семейства диоксигеназ десять-одиннадцать транслокаций (TET) с помощью O-связанной β-N-ацетилглюкозаминтрансферазы (OGT)» . Журнал биологической химии . 289 (9): 5986–96. дои : 10.1074/jbc.M113.524140 . ПМЦ 3937666 . ПМИД 24394411 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .