✖


Jump to content

Эпигенетика в обучении и памяти

    Add links

    Хотя клеточные и молекулярные механизмы обучения и памяти уже давно находятся в центре внимания нейробиологии , только в последние годы внимание обратилось к эпигенетическим механизмам, лежащим в основе динамических изменений транскрипции генов, ответственных за формирование и поддержание памяти . Эпигенетическая регуляция генов часто включает физическую маркировку (химическую модификацию) ДНК или связанных с ней белков, чтобы вызвать или обеспечить долговременные изменения в активности генов. эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов ( метилирование , ацетилирование и деацетилирование ), играют важную роль в обучении и памяти. Было показано, что [1]

    Метилирование ДНК

    [ редактировать ]

    Метилирование ДНК включает добавление метильной группы к 5'- остатку цитозина . Обычно это происходит в цитозинах, которые образуют часть цитозин-гуаниндинуклеотида ( сайты CpG ). Метилирование может приводить к активации или репрессии транскрипции генов и опосредовано активностью ДНК-метилтрансфераз (DNMT). DNMT3A и DNMT3B регулируют de novo метилирование сайтов CpG , тогда как DNMT1 поддерживает установленные закономерности метилирования. [2] S-аденозилметионин действует как донор метила. [3]

    Одна из текущих гипотез о том, как метилирование ДНК способствует хранению воспоминаний, заключается в том, что динамические изменения метилирования ДНК происходят во времени, чтобы активировать транскрипцию генов, которые кодируют белки, роль которых заключается в стабилизации памяти. Другая гипотеза заключается в том, что изменения в метилировании ДНК, которые происходят даже в раннем возрасте, могут сохраняться и во взрослом возрасте, влияя на то, как гены могут активироваться в ответ на различные сигналы окружающей среды.

    Первой демонстрацией роли эпигенетики в обучении памяти стала знаковая работа Шифа и Мини (PMID 15220929), где они показали, что облизывание и уход со стороны матери-крысы (материнская забота) предотвращают метилирование гена рецептора глюкокортикоида. Когда эти детеныши становятся взрослыми, они лучше реагируют на стрессоры, чем крысы, которых в детстве матери не вылизывали и не ухаживали за ними, а вместо этого у них накопилось метилирование в гене рецептора глюкокортикоидов.

    DNMT и память

    [ редактировать ]

    Миллер и Суэтт продемонстрировали, что крысы, обученные в парадигме контекстуального обусловливания страха, повышенные уровни мРНК DNMT3a DNMT3b и имели в гиппокампе . [4] Обусловливание страхом — это задача на ассоциативную память, в которой контекст, например комната, сочетается с аверсивным стимулом , например ударом ногой; животные, которые усвоили эту ассоциацию, демонстрируют более высокий уровень замирания при воздействии контекста, даже в отсутствие аверсивной стимуляции. Однако когда крысы получали ингибиторы DNMT зебуларин или 5-аза-2'-дезоксицитидин сразу после формирования страха, они демонстрировали снижение обучаемости (замирание). Когда обработанных крыс через 24 часа повторно обучали, они показали такие же результаты, как и необработанные крысы. Кроме того, было показано, что когда эти ингибиторы DNMT давали через 6 часов после тренировки и тестировали крыс через 24 часа, у крыс наблюдалась нормальная память о страхе, что указывает на то, что DNMT конкретно участвуют в консолидации памяти. [4] Эти результаты показывают важность динамических изменений статуса метилирования в формировании памяти.

    Фэн и др. создали мышей с двойным условным нокаутом (DKO) по генам DNMT3a и DNMT1. Было показано, что у этих мышей значительно ослаблялась долговременная потенциация (LTP) и гораздо легче стимулировалась долговременная депрессия (LTD) в гиппокампе. При тестировании в задаче Морриса по навигации в воде , которая используется для изучения пространственной памяти , зависящей от гиппокампа , мышам DNMT3a/DNMT1 DKO потребовалось больше времени, чтобы найти платформу, чем контрольным мышам. Мыши с одиночным нокаутом (SKO) по DNMT3a или DNMT1 работали нормально. [5] Мыши DKO также не смогли консолидировать память после привыкания к страху. Поскольку у мышей SKO не наблюдалось таких же дефектов обучения и памяти, как у мышей DKO, был сделан вывод, что DNMT3a и DNMT1 играют избыточную роль в регуляции обучения и памяти.

    Когда DNMT ингибируются в префронтальной коре , нарушается воспроизведение существующих воспоминаний, но не формирование новых. Это указывает на то, что метилирование ДНК может быть специфичным для цепи, когда речь идет о регуляции формирования и поддержания воспоминаний. [6]

    Цели метилирования ДНК

    [ редактировать ]

    Было показано, что ген-супрессор памяти, протеинфосфатаза 1 ( PP1 ), увеличивает метилирование CpG-островков после кондиционирования контекстуального страха. Это соответствовало снижению уровня мРНК PP1 в гиппокампе тренированных крыс. Когда DNMT были ингибированы, повышенное метилирование гена PP1 больше не наблюдалось. [4] Эти данные свидетельствуют о том, что во время консолидации памяти в задачах ассоциативного обучения метилирование CpG используется для ингибирования экспрессии PP1 , гена, который отрицательно ингибирует формирование памяти.

    Деметилирование и память

    [ редактировать ]

    В то время как метилирование ДНК необходимо для ингибирования генов, участвующих в подавлении памяти , деметилирование ДНК важно для активации генов, экспрессия которых положительно коррелирует с формированием памяти. Суэтт и Миллер также показали, что ген рилин , который участвует в индукции долговременной потенциации, имеет сниженный профиль метилирования и повышенную мРНК рилина у крыс, обусловленных страхом, по сравнению с контрольной группой. Также было показано, что нейротрофический фактор головного мозга ( BDNF ), еще один важный ген нейронной пластичности, снижает метилирование и увеличивает транскрипцию у животных, прошедших обучение. [7] Хотя эти исследования были связаны с гиппокампом , недавние данные также показали повышенное деметилирование рилина и BDNF в медиальной префронтальной коре (mPFC), области, участвующей в познании и эмоциях. [8]

    Механизм, лежащий в основе этой зависимой от опыта реакции деметилирования, ранее не был полностью понятен, при этом некоторые данные показывают, что DNMT могут участвовать в деметилировании. [7] Было также высказано предположение, что члены семейства GADD45, отвечающие за восстановление повреждений ДНК , могут способствовать этому процессу деметилирования. [2] [3] Однако совсем недавно пути, показанные на рисунке ниже и озаглавленные «Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в нейронной ДНК», особенно TET- зависимый путь, были подтверждены как пути деметилирования ДНК. [9] Недавно также была указана роль GADD45, поскольку GADD45 физически взаимодействует с тимин-ДНК-гликозилазой (TDG), и GADD45 может способствовать активности TDG в его роли (ролях) во время превращения 5mC в цитозин. [9]

    Белки метилсвязывающего домена (MBD)

    [ редактировать ]

    мыши с генетическими нарушениями CpG-связывающего белка 2 Было показано, что (MeCP2) имеют серьезные проблемы в гиппокампе#Роль в памяти, зависимой от памяти, и имеют нарушение LTP гиппокампа. [2]

    Метилирование и расстройства обучения и памяти

    [ редактировать ]

    Изменения экспрессии генов, связанных с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), которое характеризуется нарушением угасания травматической памяти, могут быть опосредованы метилированием ДНК. [10] у людей, страдающих шизофренией Было показано, что , рилин подавляется за счет повышенного метилирования ДНК в промоторных областях ГАМКергических интернейронов. DNMT1 активируется в этих клетках. Также было показано, что [10]

    Метилирование гистонов

    [ редактировать ]

    Метилирование гистонов может либо увеличивать, либо уменьшать транскрипцию гена в зависимости от того, какой гистон модифицируется, модифицируемая аминокислота и количество добавленных метильных групп. [11] В случае лизина метилирования существуют три типа модификаций: монометилированные, диметилированные или триметилированные лизины. Ди- или триметилирование гистона H3 по лизину 9 (H3K9) связано с транскрипционно молчащими областями, тогда как ди- или триметилирование гистона H3 по лизину 4 (H3K4) связано с транскрипционно активными генами. [12]

    Триметилирование гистона 3 лизина 4 и формирование памяти

    [ редактировать ]

    Гиппокамп — важная область мозга, отвечающая за формирование памяти. Триметилирование H3K4 связано с активной транскрипцией. В экспериментах по кондиционированию страха на крысах было обнаружено, что уровни триметилирования H3K4 повышаются в гиппокампе после формирования страха. [13] В этих экспериментах Гупта и др. была установлена ​​связь между изменениями метилирования гистонов и активной экспрессией генов при консолидации ассоциативных воспоминаний. [13] В этом же исследовании также было обнаружено, что метилирование гистонов было обратимым, поскольку уровни триметилирования H3K4 возвращались к базальным уровням через 24 часа. происходит активное деметилирование Это указывало на то, что после консолидации памяти . Для дальнейшего изучения роли метилтрансфераз в формировании долговременной памяти в этом исследовании были применены те же тесты на обусловленность страхом на крысах с дефицитом Mll , H3K4-специфической метилтрансферазы. У крыс с гетерозиготным мутантным геном Mll+/- наблюдалось значительное снижение способности формировать долговременную память по сравнению с нормальными крысами с интактным геном Mll. Следовательно, метилтрансферазы H3K4, такие как Mll, должны играть важную роль в формировании долговременной памяти в гиппокампе. [13]

    Изменение состояния метилирования гистонов в местах расположения конкретных промоторов генов, а не только во всем геноме, также участвует в формировании памяти. [13] Zif268 и BDNF имеют решающее значение для консолидации памяти. Гены [14] Триметилирование H3K4 увеличивается вокруг промоторов Zif268 и BDNF после контекстуального формирования страха, когда эти гены транскрипционно активны. Это демонстрирует, что во время консолидации памяти транскрипция генов формирования памяти, таких как Zif268 и bdnf, регулируется метилированием гистонов. [13]

    Диметилирование гистона 3 лизина 9 и формирование памяти

    [ редактировать ]

    Диметилирование лизина 9 гистона H3 связано с подавлением транскрипции . [12] Комплекс G9a / G9a-подобного белка (GLP) представляет собой метилтрансферазу, специфичную для производства этой модификации. [15] В одном исследовании изучалась роль опосредованного G9a/GLP подавления транскрипции в гиппокампе и энторинальной коре (ЭК) во время консолидации памяти. Установлено, что ингибирование G9a/GLP в ЭК, а не в гиппокампе, приводит к усилению формирования долговременной памяти. [16] Кроме того, ингибирование G9a/GLP в энторинальной коре изменяло диметилирование лизина 9 гистона H3 в области 1 Cornu Ammonis гиппокампа, что указывает на важность этого комплекса в обеспечении связи между этими двумя областями мозга. Таким образом, комплекс G9a/GLP играет важную роль в метилировании гистонов и формировании долговременной памяти в гиппокампе и ЭК. [16]

    Метилирование гистонов и другие эпигенетические модификации

    [ редактировать ]

    Метки метилирования гистонов также коррелируют с другими эпигенетическими модификациями, такими как деацетилирование гистонов и метилирование ДНК, в контексте обучения и памяти. Снижение деацетилирования гистонов коррелирует с увеличением диметилирования H3K9, модификации, связанной с подавлением транскрипции. [13] Следовательно, ингибиторы деацетилазы гистонов можно применять для увеличения ацетилирования гистонов и подавления диметилирования H3K9, тем самым увеличивая транскрипцию генов. В случае метилирования ДНК было обнаружено, что увеличение триметилирования H3K4 коррелирует с изменением метилирования ДНК сайтов CpG на промоторе Zif268 , гена, участвующего в формировании памяти, после кондиционирования страха. Гупта и др. показали, что метилирование ДНК на промоторе Zif268 увеличивается после формирования страха, что коррелирует с увеличением экспрессии гена Zif268. [13] Это открытие было неожиданным, поскольку ранее считалось, что метилирование ДНК приводит к подавлению транскрипции. [13]

    Ацетилирование гистонов

    [ редактировать ]

    Ацетилирование включает замену водорода ацетильной группой . В биологическом контексте ацетилирование чаще всего связано с модификацией белков, в частности гистонов . Реакция ацетилирования чаще всего катализируется ферментами, обладающими активностью гистон-ацетилтрансферазы (HAT).

    Гистоновые ацетилтрансферазы (HAT)

    [ редактировать ]

    HAT — это ферменты, ответственные за ацетилирование аминокислот. HAT ацетилируются путем преобразования лизина боковой группы аминокислот с добавлением ацетильной группы из молекулы ацетил-КоА , создавая ацетиллизин . Ферменты HAT чаще всего связаны с белками-гистонами и регулируют взаимодействие между гистонами и обернутой вокруг них ДНК. HAT не только ограничиваются ацетилированием гистонов, но также могут ацетилировать многие другие белки, участвующие в манипулировании экспрессией генов, например, транскрипционные факторы и рецепторные белки.

    Ремоделирование хроматина

    [ редактировать ]

    Ацетилирование — один из основных механизмов, участвующих в процессе ремоделирования хроматина . Ремоделирование хроматина влияет на регуляцию экспрессии генов, изменяя взаимоотношения между нуклеосомами и ДНК. Ацетилирование гистонов удаляет положительный заряд, что снижает уровень взаимодействия между ранее положительно заряженным гистоном и отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК, обернутыми вокруг нуклеосомного комплекса. Это изменение зарядов вызывает релаксацию ДНК от нуклеосомы. Видно, что этот расслабленный участок имеет более высокий уровень экспрессии генов, чем неацетилированные области.

    Ацетилирование как эпигенетический маркер

    [ редактировать ]

    Паттерны ацетилирования гистонов оказались полезны в качестве источника эпигенетической информации благодаря их способности отражать изменения в скорости транскрипции и поддерживать паттерны экспрессии генов. Этот код ацетилирования затем можно прочитать и предоставить обширную информацию для изучения закономерностей наследования эпигенетических изменений, таких как изменения в обучении, памяти и болезненных состояниях.

    Ацетилирование как механизм обучения и памяти

    [ редактировать ]

    Роль эпигенетических механизмов и ремоделирования хроматина вовлечена как в синаптическую пластичность, так и в экспрессию нейрональных генов. Исследования с ингибиторами комплекса гистондеактилазы, такими как SAHA , толуол , гарцинол, трихостатин А и бутират натрия , показали, что ацетилирование важно для синаптической пластичности мозга; за счет ингибирования комплексов деактилазы общая скорость ацетилирования в мозге увеличивается, что приводит к увеличению скорости транскрипции и усилению консолидации памяти. [17] [18] С помощью различных тестов обучения, таких как тест водного лабиринта Морриса и анализы формирования страха в сочетании с препаратами, влияющими на ацетилирование, было показано, что паттерны ацетилирования в гиппокампе являются неотъемлемой частью ассоциаций памяти и поведения при обучении. [19] Исследования с различными ингибиторами HDAC и развитием нервной системы показали улучшение обучения и памяти в результате повышенного состояния ацетилирования. И наоборот, исследования, проведенные с ингибиторами HAT, показали нарушение консолидации памяти и общее снижение способности к обучению. [20]

    Каскад ERK/MAPK

    [ редактировать ]

    Исследования показали, что каскад ERK / MAPK важен для регуляции ацетилирования лизина в островковой коре головного мозга (часть мозга, участвующая в формировании вкусовых воспоминаний). Активация каскада ERK/MAPK наблюдалась у мышей после введения нового вкуса, было показано, что этот каскад необходим для формирования памяти о вкусе. Предполагаемый механизм работы этого каскада заключается в том, что МАРК регулирует ацетилирование гистонов и последующую ремоделацию хроматина с помощью нижестоящих эффекторов, таких как связывающий белок CREB (который обладает активностью HAT). [21] [22] [23] Наблюдая за скоростью ацетилирования в островковой коре, исследователи смогли определить, какие модели ацетилирования были обусловлены активностью деацетилазы или ацетилазы, а какие были результатом активности лизин-ацетилтрансферазы. [22]

    Долгосрочное потенцирование

    [ редактировать ]

    Долговременная потенциация (LTP) — это увеличение силы сигнала между нейронами. LTP является основой синаптической пластичности и играет ключевую роль в формировании памяти. LTP зависит от активности рецепторов NMDA в головном мозге, и было показано, что активность NMDA влияет на ацетилирование. Когда NMDA-рецепторы активируются, они вызывают приток кальция в клетку, что, в свою очередь, активирует различные сигнальные пути, которые в конечном итоге активируют путь ERK , который затем модулирует факторы транскрипции, такие как CREB . Затем CREB задействует HAT, чтобы помочь создать и стабилизировать долгосрочное формирование памяти, часто за счет самоподдержания ацетилированных гистонов. Исследования, проведенные по ацетилированию гистона H3 в области CA1 гиппокампа, показывают, что активация рецепторов NMDA увеличивает ацетилирование H3 и, наоборот, ингибирование пути ERK в области CA1 приводит к снижению ацетилирования H3. [23] В итоге:

    • Активация NMDA-R увеличивает фосфорилирование ERK и ацетилирование гистона H3.
    • Память требует правильной работы NMDA-R.
    • Кондиционирование памяти увеличивает фосфорилирование ERK и ацетилирование гистона H3.
    • ERK регулируется фосфорилированием
    • Ацетилирование гистона H3 регулируется ERK.
    • Гистон H4 не регулируется ERK.
    • Ингибиторы HDAC усиливают LTP, это зависит от скорости транскрипции.
    • Ингибиторы HDAC не влияют на NMDA-R.

    Деацетилирование гистонов

    [ редактировать ]

    Роль HDAC в CREBP-зависимой активации транскрипции

    [ редактировать ]
    Рисунок 1. Ингибирование HDAC улучшает память и синаптическую пластичность посредством CREB:CBP. Рисунок адаптирован из Vecsey et al. (2007) [24]

    Гистондеацетилазы (HDAC) удаляют ацетильные группы (-COCH3) из гистонов, изменяя структуры хроматина и уменьшая доступность транскрипционных факторов для ДНК, тем самым снижая транскрипцию генов. Было показано, что HDACs играют роль в обучении и памяти посредством регуляции пути CREB-CBP .

    Исследования пришли к выводу, что ингибиторы HDAC, такие как трихостатин А (TSA), увеличивают ацетилирование гистонов и улучшают синаптическую пластичность и долговременную память (рис. 1А). CREB , белок, связывающий элемент ответа цАМФ , и активатор транскрипции, связывает CBP, образуя комплекс CREBP. Этот комплекс активирует гены, участвующие в формировании синапсов и долговременной памяти. (Рис. 1B) Обработка TSA в области CA1 гиппокампа мышей повышала уровни ацетилирования и усиливала долговременную потенциацию (LTP), механизм, участвующий в обучении и памяти (Рис. 1B). ). Однако обработка TSA у мутантов CBP, лишенных доменов KIX, не влияла на LTP у мышей (рис. 1D). Домен KIX обеспечивает взаимодействие между CREB и CBP, поэтому выключение этого региона нарушает образование комплекса CREBP. Нокаут CREB дал результаты, аналогичные результатам, полученным у мутантных мышей CBP (рис. 1C). Следовательно, ингибирование HDAC и ассоциация CREBP необходимы для развития памяти. Лечение TSA показало повышенные уровни экспрессии Nr4a1 и Гены Nra2 , в то время как другие гены, регулируемые CREB, не были затронуты. Ингибиторы HDAC улучшают память за счет активации специфических генов, регулируемых комплексом CREBP. [24]

    HDAC2

    [ редактировать ]

    Роль отдельных HDAC в обучении и памяти не совсем понятна, но HDAC2 отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность. было показано, что [19]

    Сверхэкспрессия (OE) HDAC1 и HDAC2 у мышей привела к снижению уровня ацетилированных лизинов. После воздействия на этих мышей экспериментов по обусловлению страха, зависящих от контекста и тона, мыши HDAC1 OE не изменились, но мыши HDAC2 OE показали снижение замирания, что указывает на нарушение формирования памяти. С другой стороны, мыши с нокаутом HDAC2 (KO) демонстрировали повышенный уровень замерзания по сравнению с мышами дикого типа (WT), в то время как HDAC1 демонстрировал такое же поведение замирания, как и WT. Таким образом, Гуан и др. [19] показали, что:

    • HDAC2, а не HDAC1, регулирует синаптогенез и синаптическую пластичность . Сверхэкспрессия HDAC2 снижает плотность шипиков в пирамидных нейронах CA1 и зубчатой ​​извилины, гранулярных клетках но HDAC2 KO демонстрирует увеличение плотности шипиков.
    • Долговременное потенцирование нейронов CA1 не наблюдалось у мышей HDAC2 OE, но легко индуцировалось у мышей HDAC2 KO. LTP не изменялся у мышей HDAC1 KO и OE.
    • HDAC2 подавляет экспрессию генов нейронов. HDAC2 больше взаимодействовал, чем HDAC1, со специфическими промоторами формирования памяти, такими как Bdnf , Egr1 , Fos и GLUR1 .
    • CoREST , ко-репрессор, связывается с HDAC2, а не с HDAC1.
    • SAHA , ингибитор HDAC, усиливал замирание мышей HDAC2 OE в контекстуальных экспериментах, зависящих от страха и тона, но не влиял на мышей HDAC2 KO, что позволяет предположить, что HDAC2 является основной мишенью SAHA.

    HDAC3

    [ редактировать ]

    HDAC3 также является негативным регулятором формирования долгосрочной потенциации. Маккуон и др. [25] показали, что:

    Роль HDAC при расстройствах ЦНС

    [ редактировать ]

    Исследования показали, что HDAC и HAT играют решающую роль в заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), таких как синдром Ретта . [26] Синдром Рубинштейна-Табии вызывает умственную отсталость из-за возможных мутаций в CREB-связывающем белке и p300 . Однако усиление экспрессии CREB-зависимых генов или ингибирование активности HDAC частично восстанавливают потерю LTP и уменьшают поздний дефицит LTP. Ингибитор HDAC, такой как TSA, может обеспечить возможную терапию синдрома Рубинштейна-Табии.Другие нарушения памяти, при которых в качестве потенциальной терапии могут использоваться ингибиторы HDAC:

    Роль ДНК-топоизомеразы II бета в обучении и памяти

    [ редактировать ]

    Во время нового опыта обучения набор генов быстро экспрессируется в мозгу . Считается, что эта индуцированная экспрессия генов необходима для обработки изучаемой информации. Такие гены называются непосредственными ранними генами (IEG). Активность ДНК-топоизомеразы II бета (TOP2B) необходима для экспрессии IEG в процессе обучения у мышей, называемом ассоциативной памятью страха. [27] Подобный опыт обучения, по-видимому, быстро запускает TOP2B, вызывая двухцепочечные разрывы в промоторной ДНК генов IEG, которые участвуют в нейропластичности . Восстановление этих индуцированных разрывов связано с деметилированием ДНК промоторов генов IEG, что обеспечивает немедленную экспрессию этих генов IEG. [27]

    Регуляторная последовательность в промоторе в сайте начала транскрипции с паузой РНК-полимеразы и двухцепочечным разрывом, индуцированным TOP2B.
    Области мозга, участвующие в формировании памяти, включая медиальную префронтальную кору (мПФК)

    Двухцепочечные разрывы, возникающие во время обучения, не устраняются немедленно. Около 600 регуляторных последовательностей в промоторах и около 800 регуляторных последовательностей в энхансерах , по-видимому, зависят от двухцепочечных разрывов, инициируемых топоизомеразой 2-бета (TOP2B), для активации. [28] [29] Индукция определенных двухцепочечных разрывов специфична в отношении индуцирующего их сигнала. Когда нейроны активируются in vitro , в их геномах происходит всего 22 двухцепочечных разрыва, индуцированных TOP2B. [30]

    Такие TOP2B-индуцированные двухцепочечные разрывы сопровождаются как минимум четырьмя ферментами пути репарации ДНК негомологичного соединения концов (NHEJ) (DNA-PKcs, KU70, KU80 и ДНК-ЛИГАЗА IV) (см. рисунок). Эти ферменты восстанавливают двухцепочечные разрывы в течение примерно от 15 минут до двух часов. [30] [31] Таким образом, двухцепочечные разрывы в промоторе связаны с TOP2B и, по крайней мере, с этими четырьмя ферментами репарации. Эти белки присутствуют одновременно на одной нуклеосоме- промоторе (в последовательности ДНК, обернутой вокруг одной нуклеосомы, около 147 нуклеотидов), расположенной вблизи места начала транскрипции их гена-мишени. [31]

    Двухцепочечный разрыв, вызванный TOP2B, по-видимому, освобождает часть промотора , связанной с РНК-полимеразой, в сайте начала транскрипции для физического перемещения к связанному с ним энхансеру (см. регуляторную последовательность ). Это позволяет энхансеру с его связанными факторами транскрипции и белками-медиаторами напрямую взаимодействовать с РНК-полимеразой, приостановленной в сайте начала транскрипции, для запуска транскрипции . [30] [32]

    Контекстуальное формирование страха у мыши вызывает у мыши долговременную память и страх перед местом, в котором он произошел. Контекстуальное обусловливание страха вызывает появление сотен DSB в медиальной префронтальной коре головного мозга мышей (mPFC) и нейронах гиппокампа (см. Рисунок: Области мозга, участвующие в формировании памяти). Эти DSB преимущественно активируют гены, участвующие в синаптических процессах, которые важны для обучения и памяти. [33]

    Роль ROS и OGG1 в памяти и обучении

    [ редактировать ]
    Инициация деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. Базовый эксцизионной репарации фермент OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного иссечения. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [34]
    Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов. По данным обзора 2018 года, [9] в нейронах головного мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ десять-одиннадцать транслокаций (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и разрезает гликозидную связь , в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( AP-сайт ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован деаминазами, индуцируемыми активностью цитидиндезаминазы/комплекса редактирования мРНК аполипопротеина B (AID/APOBEC), с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). Сайты AP и несоответствия T:G затем восстанавливаются с помощью ферментов эксцизионной репарации оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

    По отзывам Массаада и Кланна в 2011 г. [35] и Бекхаузера и др. в 2016 году, [36] активные формы кислорода (АФК) необходимы для нормального обучения и функций памяти.

    Одним из наиболее частых продуктов окисления ДНК АФК является 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). Удаление окисленных оснований в ДНК обычно происходит за считанные минуты, период полураспада 8-OHdG составляет 11 минут. [37] Стационарные уровни эндогенных повреждений ДНК представляют собой баланс между образованием и восстановлением. 8-OHdG являются одними из наиболее частых повреждений ДНК, присутствующих в стационарном состоянии: в средней клетке млекопитающих около 2400 поврежденных 8-OHdG нуклеотидов. [38] Стационарный уровень 8-OHdG в мозге аналогичен уровню в других тканях. [39]

    Появление 8-OHdG в нейронах, по-видимому, играет роль в памяти и обучении. ДНК-гликозилаза оксогуанингликозилаза (OGG1) является основным ферментом, ответственным за удаление 8-OHdG при эксцизионной репарации оснований . Однако OGG1, который нацеливается на 8-OHdG и связывается с ним, также играет роль в адаптивном поведении, что подразумевает физиологически значимую роль 8-OHdG в сочетании с OGG1 в когнитивных процессах во взрослом мозге. [40] [41] В частности, гетерозиготные мыши OGG1+/-, имеющие примерно половину уровня белка OGG1, демонстрируют более низкую успеваемость в лабиринте Барнса по сравнению с животными дикого типа. [42]

    Во взрослых соматических клетках, таких как нейроны, метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин (5mC). [34] Таким образом, сайт CpG может быть метилирован с образованием 5mCpG. Присутствие 5mC в сайтах CpG в промоторах генов широко считается эпигенетической меткой, которая подавляет транскрипцию. [43] Если гуанин в сайте 5mCpG подвергается атаке АФК, что приводит к образованию 8-OHdG, OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления 8-OHdG. Когда OGG1 присутствует в сайте 5mCp-8-OHdG, он привлекает TET1 к повреждению 8-OHdG, а TET1 окисляет 5mC, прилегающий к 8-OHdG. Это заставляет 5mC вступать в путь деметилирования ДНК (см. рисунок «Инициирование деметилирования ДНК в сайте CpG»). [34] Этот путь инициируется образованием 5-гидроксиметилцитозина , который может оставаться в ДНК, или могут происходить дальнейшие окислительные реакции с последующей репарацией вырезания оснований, чтобы вернуть нуклеозид в этом положении в цитозин (см. Рисунок «Деметилирование 5-метилцитозина (см. Рисунок «Деметилирование 5-метилцитозина» (рис. 5мС) в ДНК нейронов»).

    Общее количество сайтов CpG в геноме человека составляет около 28 миллионов, а средняя частота сайтов CpG в геноме составляет около 1 на сто пар оснований. [44] К крысам можно применить интенсивную ситуацию обучения, называемую контекстуальным обусловливанием страха . [45] Это может привести к тому, что после одного тренировочного мероприятия у вас останутся страшные воспоминания на всю жизнь. [45] Хотя долговременная память об этом событии сначала сохраняется в гиппокампе, эта память является временной и не сохраняется в гиппокампе. [45] Большая часть долговременного хранения контекстуальных воспоминаний, обуславливающих страх, по-видимому, происходит в передней поясной извилине. [46] (См. рисунок: «Области мозга, участвующие в формировании памяти», а также эту ссылку. [47] Когда к крысе применяется контекстуальное кондиционирование страха, более 5000 дифференциально метилированных областей крысы появляется в нейронном геноме гиппокампа (DMR) по 500 нуклеотидов каждый как через один час, так и через 24 часа после кондиционирования в гиппокампе. [48] Это вызывает активацию около 500 генов (часто из-за гипометилирования сайтов CpG) и подавление активности около 1000 генов (часто из-за вновь образованного 5mC в сайтах CpG в области промотора). Паттерн индуцированных и репрессированных генов внутри нейронов, по-видимому, обеспечивает молекулярную основу для формирования этого первого временного воспоминания об этом тренировочном событии в гиппокампе мозга крысы. [48] Когда подобное контекстуальное формирование страха применялось к мышам, через час после контекстуального формирования страха в гиппокампе мышиного мозга было обнаружено 675 деметилированных генов и 613 гиперметилированных генов. [49] Эти изменения были временными в нейронах гиппокампа, и через четыре недели их почти не было. Однако у мышей, подвергнутых условному обуславливанию страха, через четыре недели в передней поясной извилине обнаруживалось более 1000 дифференциально метилированных генов и более 1000 дифференциально экспрессируемых генов. [49] где в мозгу мыши хранятся долгосрочные воспоминания. [46]

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ Рамбо Дж., Миллер, Калифорния (2011). «Эпигенетические изменения в мозге: измерение глобальных модификаций гистонов». Болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция . Методы молекулярной биологии. Том. 670. стр. 263–74. дои : 10.1007/978-1-60761-744-0_18 . ISBN  978-1-60761-743-3 . ПМЦ   3235043 . ПМИД   20967596 .
    2. ^ Перейти обратно: а б с Бали П., Им Привет, Кенни ПиДжей (июнь 2011 г.). «Метилирование, память и зависимость» . Эпигенетика . 6 (6): 671–4. дои : 10.4161/epi.6.6.15905 . ПМК   3142366 . ПМИД   21586900 .
    3. ^ Перейти обратно: а б Любин Ф.Д. (2011). «Эпигенетические механизмы: решающий вклад в формирование долговременной памяти». Нейробиолог . 71 (6): 616–632. дои : 10.1177/1073858410386967 . ПМИД   21460188 . S2CID   83697282 .
    4. ^ Перейти обратно: а б с Миллер Калифорния, Суэтт Дж. Д. (март 2007 г.). «Ковалентная модификация ДНК регулирует формирование памяти» . Нейрон . 53 (6): 857–69. дои : 10.1016/j.neuron.2007.02.022 . ПМИД   17359920 .
    5. ^ Фэн Дж., Чжоу Ю., Кэмпбелл С.Л., Ле Т., Ли Э., Суэтт Дж.Д. и др. (апрель 2010 г.). «Dnmt1 и Dnmt3a поддерживают метилирование ДНК и регулируют синаптическую функцию в нейронах переднего мозга взрослых» . Природная неврология . 13 (4): 423–30. дои : 10.1038/nn.2514 . ПМК   3060772 . ПМИД   20228804 .
    6. ^ Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (июнь 2011 г.). «Эпигенетические механизмы познания» . Нейрон . 70 (5): 813–29. дои : 10.1016/j.neuron.2011.05.019 . ПМК   3118503 . ПМИД   21658577 .
    7. ^ Перейти обратно: а б Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти» . Природная неврология . 13 (11): 1319–23. дои : 10.1038/nn.2666 . ПМК   3130618 . ПМИД   20975755 .
    8. ^ Суй Л, Ван Ю, Цзюй ЛХ, Чен М (май 2012 г.). «Эпигенетическая регуляция генов рилина и нейротрофических факторов головного мозга при долговременном потенциировании в медиальной префронтальной коре крыс». Нейробиология обучения и памяти . 97 (4): 425–40. дои : 10.1016/j.nlm.2012.03.007 . ПМИД   22469747 . S2CID   32473488 .
    9. ^ Перейти обратно: а б с Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ   5975432 . ПМИД   29875631 .
    10. ^ Перейти обратно: а б Локетт Г.А., Уилкс Ф., Малешка Р. (октябрь 2010 г.). «Пластичность мозга, память и неврологические расстройства: эпигенетическая перспектива». НейроОтчёт . 21 (14): 909–13. дои : 10.1097/wnr.0b013e32833e9288 . ПМИД   20717061 .
    11. ^ Бергер С.Л. (май 2007 г.). «Сложный язык регуляции хроматина во время транскрипции». Природа . 447 (7143): 407–12. Бибкод : 2007Natur.447..407B . дои : 10.1038/nature05915 . ПМИД   17522673 . S2CID   4427878 .
    12. ^ Перейти обратно: а б Симс Р.Дж., Нисиока К., Рейнберг Д. (ноябрь 2003 г.). «Метилирование лизина гистонов: признак функции хроматина». Тенденции в генетике . 19 (11): 629–39. дои : 10.1016/j.tig.2003.09.007 . ПМИД   14585615 .
    13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Гупта С., Ким С.Ю., Артис С., Мольфезе Д.Л., Шумахер А., Суэтт Дж.Д. и др. (март 2010 г.). «Метилирование гистонов регулирует формирование памяти» . Журнал неврологии . 30 (10): 3589–99. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3732-09.2010 . ПМЦ   2859898 . ПМИД   20219993 .
    14. ^ Брэмэм CR (2007). «Контроль синаптической консолидации в зубчатой ​​извилине: механизмы, функции и терапевтические последствия». Зубчатая извилина: полное руководство по структуре, функциям и клиническим последствиям . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 163. стр. 453–71. дои : 10.1016/s0079-6123(07)63025-8 . ISBN  9780444530158 . ПМИД   17765733 .
    15. ^ Вермюлен М., Малдер К.В., Денисов С., Пейнаппель В.В., ван Шайк Ф.М., Варьер Р.А. и др. (октябрь 2007 г.). «Селективное прикрепление TFIID к нуклеосомам путем триметилирования гистона H3 лизина 4» . Клетка . 131 (1): 58–69. дои : 10.1016/j.cell.2007.08.016 . hdl : 2066/36450 . ПМИД   17884155 .
    16. ^ Перейти обратно: а б Гупта-Агарвал С., Франклин А.В., Дерамус Т., Уилок М., Дэвис Р.Л., МакМахон Л.Л., Любин Ф.Д. (апрель 2012 г.). «Активность комплекса гистон-лизин-диметилтрансферазы G9a/GLP в гиппокампе и энторинальной коре необходима для активации генов и подавления их активности во время консолидации памяти» . Журнал неврологии . 32 (16): 5440–53. doi : 10.1523/jneurosci.0147-12.2012 . ПМЦ   3332335 . ПМИД   22514307 .
    17. ^ Чжао З., Фан Л., Фортресс AM, Boulware MI, Фрик К.М. (февраль 2012 г.). «Ацетилирование гистонов гиппокампа регулирует распознавание объектов и индуцированное эстрадиолом усиление распознавания объектов» . Журнал неврологии . 32 (7): 2344–51. doi : 10.1523/jneurosci.5819-11.2012 . ПМК   3401048 . ПМИД   22396409 .
    18. ^ Уэрта-Ривас А., Лопес-Рубалькава С., Санчес-Серрано С.Л., Вальдес-Тапия М., Ламас М., Крус С.Л. (июль 2012 г.). «Толуол ухудшает обучение и память, оказывает антиноцицептивное действие и изменяет ацетилирование гистонов в зубчатой ​​извилине подростков и взрослых крыс». Фармакология, биохимия и поведение . 102 (1): 48–57. дои : 10.1016/j.pbb.2012.03.018 . ПМИД   22497993 . S2CID   12622364 .
    19. ^ Перейти обратно: а б с Гуан Дж.С., Хаггарти С.Дж., Джакометти Э., Данненберг Дж.Х., Джозеф Н., Гао Дж. и др. (май 2009 г.). «HDAC2 отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность» (PDF) . Природа . 459 (7243): 55–60. Бибкод : 2009Natur.459...55G . дои : 10.1038/nature07925 . ПМЦ   3498958 . ПМИД   19424149 .
    20. ^ Стаффорд Дж.М., Рэйбак Дж.Д., Рябинин А.Е., Латтал К.М. (июль 2012 г.). «Увеличение ацетилирования гистонов в гиппокампе-инфралимбической сети усиливает исчезновение страха» . Биологическая психиатрия . 72 (1): 25–33. doi : 10.1016/j.biopsych.2011.12.012 . ПМЦ   3352991 . ПМИД   22290116 .
    21. ^ Бузижес О., Васконселос А.П., Нейдл Р., Коскер Б., Эрбо К., Пантелеева И. и др. (декабрь 2010 г.). «Консолидация пространственной памяти связана с индукцией нескольких уровней экспрессии лизин-ацетилтрансферазы (гистон-ацетилтрансферазы) и зависимыми от ацетилирования H2B/H4 транскрипционными событиями в гиппокампе крыс» . Нейропсихофармакология . 35 (13): 2521–37. дои : 10.1038/нпп.2010.117 . ПМК   3055563 . ПМИД   20811339 .
    22. ^ Перейти обратно: а б Суонк М.В., Суэтт Дж.Д. (май 2001 г.). «Повышение активности гистон-ацетилтрансферазы и лизинацетилтрансферазы и двухфазная активация каскада ERK/RSK в островковой коре во время обучения новому вкусу» . Журнал неврологии . 21 (10): 3383–91. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-10-03383.2001 . ПМК   6762472 . ПМИД   11331368 .
    23. ^ Перейти обратно: а б Левенсон Дж.М., О'Риордан К.Дж., Браун К.Д., Трин М.А., Мольфезе Д.Л., Суэтт Дж.Д. (сентябрь 2004 г.). «Регуляция ацетилирования гистонов при формировании памяти в гиппокампе» . Журнал биологической химии . 279 (39): 40545–59. дои : 10.1074/jbc.m402229200 . ПМИД   15273246 .
    24. ^ Перейти обратно: а б Весси К.Г., Хоук Дж.Д., Латтал К.М., Стейн Дж.М., Фабиан С.А., Аттнер М.А. и др. (июнь 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы улучшают память и синаптическую пластичность посредством CREB:CBP-зависимой активации транскрипции» . Журнал неврологии . 27 (23): 6128–40. doi : 10.1523/jneurosci.0296-07.2007 . ПМК   2925045 . ПМИД   17553985 .
    25. ^ Маккуон С.К., Барретт Р.М., Матеос Д.П., Пост Р.Дж., Рогге Г.А., Аленхат Т. и др. (январь 2011 г.). «HDAC3 является критическим негативным регулятором формирования долговременной памяти» . Журнал неврологии . 31 (2): 764–74. doi : 10.1523/jneurosci.5052-10.2011 . ПМК   3160172 . ПМИД   21228185 .
    26. ^ Казанцев А.Г., Томпсон Л.М. (октябрь 2008 г.). «Терапевтическое применение ингибиторов гистондеацетилазы при заболеваниях центральной нервной системы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 7 (10): 854–68. дои : 10.1038/nrd2681 . ПМИД   18827828 . S2CID   22143012 .
    27. ^ Перейти обратно: а б Ли, Сян; Маршалл, Пол Р.; Лейтон, Лаура Дж.; Заячковски, Эсми Л.; Ван, Цзыци; Мадугалле, Сачитрани У.; Инь, Цзяюй; Бреди, Тимоти В.; Вэй, Вэй (2019). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе» . Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ПМК   6363930 . ПМИД   30545945 . (Ошибка: ПМИД   30545945 )
    28. ^ Деллино Дж.И., Паллуцци Ф., Кьяриелло А.М., Пиччиони Р., Бьянко С., Фурия Л. и др. (июнь 2019 г.). «Высвобождение приостановленной РНК-полимеразы II в определенных локусах способствует образованию двухцепочечных разрывов ДНК и способствует транслокации рака» . Природная генетика . 51 (6): 1011–1023. дои : 10.1038/s41588-019-0421-z . ПМИД   31110352 . S2CID   159041612 .
    29. ^ Сингх С., Шлахта К., Манукян А., Раймер Х.М., Динда М., Бекиранов С., Ван Й.Х. (март 2020 г.). «Участки паузы РНК-полимеразы II на активно транскрибируемых генах обогащены двухцепочечными разрывами ДНК» . J Биол Хим . 295 (12): 3990–4000. дои : 10.1074/jbc.RA119.011665 . ПМК   7086017 . ПМИД   32029477 .
    30. ^ Перейти обратно: а б с Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А.Р., Пан Л., Ямакава С., Со Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Вызванные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию нейрональных генов раннего ответа» . Клетка . 161 (7): 1592–605. дои : 10.1016/j.cell.2015.05.032 . ПМЦ   4886855 . ПМИД   26052046 .
    31. ^ Перейти обратно: а б Джу Б.Г., Луняк В.В., Перисси В., Гарсия-Бассетс И., Роуз Д.В., Гласс С.К., Розенфельд М.Г. (июнь 2006 г.). «Разрыв дцДНК, опосредованный топоизомеразой IIbeta, необходимый для регулируемой транскрипции». Наука . 312 (5781): 1798–802. Бибкод : 2006Sci...312.1798J . дои : 10.1126/science.1127196 . ПМИД   16794079 . S2CID   206508330 .
    32. ^ Аллен Б.Л., Taatjes DJ (март 2015 г.). «Медиаторный комплекс: центральный интегратор транскрипции» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 16 (3): 155–66. дои : 10.1038/nrm3951 . ПМЦ   4963239 . ПМИД   25693131 .
    33. ^ Стотт РТ, Крицкий О, Цай ЛХ (2021). «Профилирование сайтов разрывов ДНК и транскрипционных изменений в ответ на контекстуальное обучение страху» . ПЛОС ОДИН . 16 (7): e0249691. Бибкод : 2021PLoSO..1649691S . дои : 10.1371/journal.pone.0249691 . ПМЦ   8248687 . ПМИД   34197463 .
    34. ^ Перейти обратно: а б с Чжоу X, Чжуан Z, Ван В, Хэ Л, Ву Х, Цао Ю и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая сигнализация . 28 (9): 1163–71. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . ПМИД   27251462 .
    35. ^ Массаад, Калифорния, Кланн Э (май 2011 г.). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти» . Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 14 (10): 2013–54. дои : 10.1089/ars.2010.3208 . ПМК   3078504 . ПМИД   20649473 .
    36. ^ Бекхаузер Т.Ф., Фрэнсис-Оливейра Дж., Де Паскуале Р. (2016). «Активные формы кислорода: физиологическое и физиопатологическое влияние на синаптическую пластичность» . Журнал экспериментальной неврологии . 10 (Приложение 1): 23–48. дои : 10.4137/JEN.S39887 . ПМК   5012454 . ПМИД   27625575 .
    37. ^ Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н. и др. (май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2117–26. дои : 10.1093/нар/29.10.2117 . ПМК   55450 . ПМИД   11353081 .
    38. ^ Свенберг Дж.А., Лу К., Мёллер Б.С., Гао Л., Аптон П.Б., Накамура Дж., Старр Т.Б. (март 2011 г.). «Эндогенные и экзогенные аддукты ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска» . Токсикологические науки . 120 (Приложение 1): С130-45. дои : 10.1093/toxsci/kfq371 . ПМК   3043087 . ПМИД   21163908 .
    39. ^ Руссо М.Т., Де Лука Дж., Деган П., Парланти Э., Доглиотти Э., Барнс Д.Э. и др. (июль 2004 г.). «Накопление 8-гидроксигуанина, вызывающего повреждение окислительного основания, в ДНК предрасположенных к опухолям мышей, дефектных как по ДНК-гликозилазам Myh, так и по Ogg1». Исследования рака . 64 (13): 4411–4. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0355 . ПМИД   15231648 .
    40. ^ Маршалл П., Бреди Т.В. (2016). «Когнитивная нейроэпигенетика: следующая эволюция в нашем понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе обучения и памяти?» . npj Наука обучения . 1 : 16014. Бибкод : 2016npjSL...116014M . дои : 10.1038/npjscilearn.2016.14 . ПМК   4977095 . ПМИД   27512601 .
    41. ^ Бьорге, доктор медицинских наук, Хильдрестранд Г.А., Шеффлер К., Сугантан Р., Ролсет В., Кушнерчик А. и др. (декабрь 2015 г.). «Синергическое действие ДНК-гликозилаз Ogg1 и Mutyh модулирует тревожно-подобное поведение у мышей» (PDF) . Отчеты по ячейкам . 13 (12): 2671–8. дои : 10.1016/j.celrep.2015.12.001 . ПМИД   26711335 .
    42. ^ Хофер Т., Дуале Н., Муусс М., Эйде Д.М., Даль Х., Бойкс Ф. и др. (май 2018 г.). «Восстановление когнитивных функций у мышей, несущих дефицитный аллель 8-оксогуанин ДНК-гликозилазы, путем рентгеновского облучения». Исследования нейротоксичности . 33 (4): 824–836. дои : 10.1007/s12640-017-9833-7 . ПМИД   29101721 . S2CID   4917567 .
    43. ^ Кейфер Дж. (февраль 2017 г.). «Прайм-тайм для изучения генов» . Гены . 8 (2): 69. doi : 10.3390/genes8020069 . ПМЦ   5333058 . ПМИД   28208656 .
    44. ^ Левквист С., Додд И.Б., Снеппен К., Хаертер Дж.О. (июнь 2016 г.). «Метилирование ДНК в эпигеномах человека зависит от локальной топологии сайтов CpG» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (11): 5123–32. дои : 10.1093/нар/gkw124 . ПМЦ   4914085 . ПМИД   26932361 .
    45. ^ Перейти обратно: а б с Ким Джей-Джей, Юнг М.В. (2006). «Нейральные цепи и механизмы, участвующие в формировании павловского страха: критический обзор» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 30 (2): 188–202. doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005 . ПМЦ   4342048 . ПМИД   16120461 .
    46. ^ Перейти обратно: а б Франкланд П.В., Бонтемпи Б., Талтон Л.Е., Качмарек Л., Сильва А.Дж. (май 2004 г.). «Вовлечение передней поясной извилины в отдаленные контекстуальные воспоминания о страхе». Наука . 304 (5672): 881–3. Бибкод : 2004Sci...304..881F . дои : 10.1126/science.1094804 . ПМИД   15131309 . S2CID   15893863 .
    47. ^ «Мозг - Институт мозга Квинсленда - Университет Квинсленда» .
    48. ^ Перейти обратно: а б Дюк К.Г., Кеннеди А.Дж., Гэвин К.Ф., Дэй Дж.Дж., Суэтт Дж.Д. (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта» . Обучение и память . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117 . ПМК   5473107 . ПМИД   28620075 .
    49. ^ Перейти обратно: а б Хальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман Р.У., Раджпут А. и др. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Природная неврология . 19 (1): 102–10. дои : 10.1038/nn.4194 . ПМК   4700510 . ПМИД   26656643 .
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_in_learning_and_memory&oldid=1220896298"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: d1118cf1c418801a4a5f5c856ff4a500__1714135740
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d1/00/d1118cf1c418801a4a5f5c856ff4a500.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    Epigenetics in learning and memory - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)