✖


Jump to content

Замалчивание генов

(Перенаправлено из Транскрипционного молчания )

Сайленсинг генов — это регуляция экспрессии генов в клетке с целью предотвращения экспрессии определенного гена . [ 1 ] [ 2 ] Замалчивание генов может происходить как во время транскрипции , так и во время трансляции , и его часто используют в исследованиях. [ 1 ] [ 2 ] В частности, методы подавления генов все чаще используются для создания терапевтических средств для борьбы с раком и другими заболеваниями, такими как инфекционные заболевания и нейродегенеративные расстройства .

Замалчивание генов часто считают тем же, что и нокдаун генов . [ 3 ] [ 4 ] Когда гены молчат, их экспрессия снижается. [ 3 ] [ 4 ] Напротив, когда гены нокаутированы, они полностью стираются из генома организма и, таким образом, не имеют экспрессии. [ 3 ] [ 4 ] Замалчивание генов считается механизмом нокдауна генов, поскольку методы, используемые для подавления генов, такие как RNAi , CRISPR или siRNA , обычно снижают экспрессию гена как минимум на 70%, но не устраняют ее. [ нужна ссылка ] . Методы, использующие подавление генов, часто считаются лучшими, чем нокаут генов. [ нужна ссылка ] поскольку они позволяют исследователям изучать важные гены, которые необходимы для животных моделей выживания и не могут быть удалены. Кроме того, они дают более полное представление о развитии заболеваний, поскольку заболевания обычно связаны с генами, экспрессия которых снижена. [ 3 ]

Типы

[ редактировать ]

Транскрипционный

[ редактировать ]

Посттранскрипционный

[ редактировать ]

мейотический

[ редактировать ]

Методы исследования

[ редактировать ]

Антисмысловые олигонуклеотиды

[ редактировать ]

Антисмысловые олигонуклеотиды были открыты в 1978 году Полом Замечником и Мэри Стивенсон. [ 5 ] Олигонуклеотиды , которые представляют собой короткие фрагменты нуклеиновой кислоты , связываются с комплементарными молекулами мРНК-мишени при добавлении в клетку. [ 5 ] [ 6 ] Эти молекулы могут состоять из одноцепочечной ДНК или РНК и обычно имеют длину 13–25 нуклеотидов. [ 6 ] [ 7 ] Антисмысловые олигонуклеотиды могут влиять на экспрессию генов двумя способами: с помощью РНКазы H -зависимого механизма или с помощью механизма стерического блокирования. [ 6 ] [ 7 ] РНКаза H-зависимые олигонуклеотиды вызывают мишеней мРНК деградацию молекул- , тогда как олигонуклеотиды -стерические блокаторы предотвращают трансляцию молекулы мРНК. [ 6 ] [ 7 ] Большинство антисмысловых лекарств действуют посредством РНКазы H-зависимого механизма, при котором РНКаза H гидролизует цепь РНК гетеродуплекса ДНК/РНК . [ 6 ] [ 7 ] выражение. [ 6 ]

Рибозимы

[ редактировать ]
Общий механизм, используемый рибозимами для расщепления молекул РНК

Рибозимы представляют собой каталитические молекулы РНК, используемые для ингибирования экспрессии генов . Эти молекулы работают, расщепляя молекулы мРНК , по существу подавляя гены, которые их производят. Сидни Альтман и Томас Чех впервые открыли каталитические молекулы РНК, РНКазу P и интронные рибозимы группы II, в 1989 году и получили за свое открытие Нобелевскую премию. [ 8 ] [ 9 ] Существует несколько типов рибозимных мотивов, включая «головку молотка» , «шпильку» , вирус гепатита дельта , группу I , группу II и РНКазы рибозимы . Рибозимные мотивы «молот-молот», «шпилька» и рибозимы вируса гепатита дельта (HDV) обычно встречаются в вирусах или вироидных РНК. [ 8 ] Эти мотивы способны самостоятельно расщеплять специфическую фосфодиэфирную связь на молекуле мРНК. [ 8 ] Низшие эукариоты и некоторые бактерии содержат рибозимы группы I и группы II. [ 8 ] Эти мотивы могут самосращиваться путем расщепления и соединения фосфодиэфирных связей. [ 8 ] Последний рибозимный мотив, рибозим РНКазы P, обнаружен в Escherichia coli и известен своей способностью расщеплять фосфодиэфирные связи нескольких предшественников тРНК при присоединении к белку-кофактору. [ 8 ]

Общий каталитический механизм, используемый рибозимами, подобен механизму, используемому протеинрибонуклеазами . [ 10 ] Эти каталитические молекулы РНК связываются с определенным участком и атакуют соседний фосфат в основной цепи РНК своим 2'-кислородом, который действует как нуклеофил , что приводит к образованию продуктов расщепления с 2'3'-циклическим фосфатом и 5'-циклическим фосфатом. гидроксильный конец. [ 10 ] Этот каталитический механизм все чаще используется учеными для специфического расщепления молекул-мишеней мРНК. Кроме того, предпринимаются попытки использовать рибозимы для создания терапевтических средств, подавляющих гены, которые заставят замолчать гены, ответственные за возникновение заболеваний. [ 11 ]

РНК-интерференция

[ редактировать ]
Слева: Обзор интерференции РНК.

РНК-интерференция ( РНКи ) — это естественный процесс, используемый клетками для регулирования экспрессии генов. Его открыли в 1998 году Эндрю Файер и Крейг Мелло , получившие за свое открытие Нобелевскую премию в 2006 году. [ 12 ] Процесс подавления генов сначала начинается с проникновения двухцепочечной РНК (дцРНК) , которая запускает путь РНКи. в клетку молекулы [ 12 ] Двухцепочечная молекула затем разрезается на небольшие двухцепочечные фрагменты ферментом Dicer . [ 12 ] Эти небольшие фрагменты, которые включают малые интерферирующие РНК (миРНК) и микроРНК (миРНК) , имеют длину примерно 21–23 нуклеотида. [ 12 ] [ 13 ] Фрагменты интегрируются в многосубъединичный белок, называемый комплексом РНК-индуцированного молчания , который содержит белки Argonaute , которые являются важными компонентами пути RNAi. [ 12 ] [ 13 ] Одна цепь молекулы, называемая «направляющей», связывается с RISC, в то время как другая цепь, известная как «пассажирская», разрушается. [ 12 ] [ 13 ] Направляющая или антисмысловая цепь фрагмента, которая остается связанной с RISC, управляет специфичным для последовательности молчанием целевой молекулы мРНК. [ 13 ] Гены могут быть подавлены молекулами миРНК, которые вызывают эндонуклеатическое расщепление молекул-мишеней мРНК, или молекулами миРНК, которые подавляют трансляцию молекулы мРНК. [ 13 ] При расщеплении или репрессии трансляции молекул мРНК гены, которые их образуют, становятся практически неактивными. [ 12 ] Считается, что РНКи развилась как механизм клеточной защиты от захватчиков, таких как РНК-вирусы , или для борьбы с пролиферацией транспозонов в ДНК клетки. [ 12 ] И РНК-вирусы, и транспозоны могут существовать в виде двухцепочечной РНК и приводить к активации РНКи. [ 12 ] В настоящее время миРНК широко используются для подавления экспрессии специфических генов и для оценки функции генов . Компании, использующие этот подход, включают Alnylam , Sanofi , [ 14 ] Стрелка, Дисцерна, [ 15 ] и Персомика , [ 16 ] среди других.

Три основных нетранслируемых региона и микроРНК

[ редактировать ]
Основная статья: Три главных непереведенных региона
Основная статья: МикроРНК

Три основных нетранслируемых региона (3'UTR) информационных РНК (мРНК) часто содержат регуляторные последовательности, которые посттранскрипционно вызывают молчание генов. Такие 3'-UTR часто содержат как сайты связывания микроРНК (миРНК), так и регуляторные белки . Связываясь со специфическими сайтами внутри 3'-UTR, большое количество специфических микроРНК снижают экспрессию генов их конкретных целевых мРНК, либо ингибируя трансляцию , либо напрямую вызывая деградацию транскрипта, используя механизм, аналогичный РНК-интерференции (см. МикроРНК ). 3'-UTR также может иметь участки сайленсера, которые связывают белки-репрессоры, ингибирующие экспрессию мРНК. [ нужна ссылка ]

3'-UTR часто содержит элементы ответа микроРНК (MRE) . MRE — это последовательности, с которыми связываются микроРНК и вызывают молчание генов. Это преобладающие мотивы в 3'-UTR. Среди всех регуляторных мотивов в 3'-UTR (например, включая сайленсеры), MRE составляют около половины мотивов. [ нужна ссылка ]

По состоянию на 2014 год miRBase веб-сайт [ 17 ] архив последовательностей и аннотаций микроРНК содержит 28 645 записей о 233 биологических видах. Из них 1881 микроРНК находились в аннотированных локусах микроРНК человека. Было предсказано, что каждая микроРНК имеет в среднем около четырехсот целевых мРНК (вызывающих молчание нескольких сотен генов). [ 18 ] Фридман и др. [ 18 ] подсчитали, что> 45 000 целевых сайтов микроРНК в 3'UTR мРНК человека консервативны выше фоновых уровней, и> 60% генов , кодирующих белки человека , находились под селективным давлением для поддержания спаривания с микроРНК. [ нужна ссылка ]

Прямые эксперименты показывают, что одна микроРНК может снизить стабильность сотен уникальных мРНК. [ 19 ] Другие эксперименты показывают, что одна микроРНК может подавлять продукцию сотен белков, но эта репрессия часто бывает относительно легкой (менее чем в 2 раза). [ 20 ] [ 21 ]

Эффекты нарушения регуляции экспрессии генов микроРНК, по-видимому, важны при раке. [ 22 ] Например, при раке желудочно-кишечного тракта девять микроРНК были идентифицированы как эпигенетически измененные и эффективные в подавлении ферментов репарации ДНК. [ 23 ]

Эффекты нарушения регуляции экспрессии генов микроРНК также, по-видимому, важны при нервно-психических расстройствах, таких как шизофрения, биполярное расстройство, большая депрессия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и расстройства аутистического спектра. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Приложения

[ редактировать ]

Медицинские исследования

[ редактировать ]

Методы подавления генов широко используются исследователями для изучения генов, связанных с расстройствами. Эти расстройства включают рак , инфекционные заболевания , респираторные заболевания и нейродегенеративные расстройства . Сайленсинг генов в настоящее время также используется в усилиях по поиску лекарств, таких как синтетическая летальность , высокопроизводительный скрининг и миниатюрные скрининги РНКи. [ нужна ссылка ]

Рак

[ редактировать ]

РНК-интерференция использовалась для подавления генов, связанных с некоторыми видами рака. В in vitro исследованиях хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) миРНК использовалась для расщепления слитого белка BCR-ABL , который предотвращает связывание препарата Гливек ( иматиниб ) с раковыми клетками. [ 27 ] Расщепление слитого белка уменьшило количество трансформированных гемопоэтических клеток, которые распространяются по организму, за счет повышения чувствительности клеток к препарату. [ 27 ] РНК-интерференция также может быть использована для нацеливания на конкретных мутантов. Например, миРНК были способны специфически связываться с молекулами-супрессорами опухолей р53, содержащими одну точечную мутацию , и разрушать их, оставляя при этом супрессор дикого типа нетронутым. [ 28 ]

Рецепторы, участвующие в митогенных путях, которые приводят к увеличению производства раковых клеток, также подвергаются воздействию молекул миРНК. Хемокиновый рецептор хемокинового рецептора 4 (CXCR4) , связанный с пролиферацией рака молочной железы, был расщеплен молекулами siRNA, что уменьшило количество делений, обычно наблюдаемых в раковых клетках. [ 29 ] Исследователи также использовали миРНК для избирательного регулирования экспрессии генов, связанных с раком. Антиапоптотические белки, такие как кластерин и сурвивин , часто экспрессируются в раковых клетках. [ 30 ] [ 31 ] Кластерин и сурвивин-миРНК были использованы для уменьшения количества антиапоптотических белков и, таким образом, повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому лечению. [ 30 ] [ 31 ] Исследования in vivo также все чаще используются для изучения потенциального использования молекул siRNA в терапии рака. Например, было обнаружено, что мыши, которым имплантировали клетки аденокарциномы толстой кишки, выживали дольше, если клетки предварительно обрабатывали миРНК, нацеленными на B-катенин в раковых клетках. [ 32 ]

Инфекционное заболевание

[ редактировать ]
Вирусы
[ редактировать ]

Вирусные гены и гены-хозяева, которые необходимы вирусам для репликации или проникновения в клетку или которые играют важную роль в жизненном цикле вируса, часто подвергаются воздействию противовирусной терапии. РНКи использовалась для воздействия на гены при нескольких вирусных заболеваниях, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатит . [ 33 ] [ 34 ] В частности, миРНК использовали для подавления хемокинового рецептора 5 первичного рецептора ВИЧ (CCR5). [ 35 ] Это предотвратило попадание вируса в лимфоциты периферической крови человека и первичные гемопоэтические стволовые клетки. [ 35 ] [ 36 ] Подобный метод использовался для уменьшения количества обнаруживаемого вируса в клетках, инфицированных гепатитами B и C. При гепатите B подавление siRNA использовалось для воздействия на поверхностный антиген вируса гепатита B и приводило к уменьшению количества вирусных компонентов. [ 37 ] Кроме того, методы siRNA, используемые при гепатите С, смогли снизить количество вируса в клетке на 98%. [ 38 ] [ 39 ]

РНК-интерференция уже более 20 лет используется в коммерческих целях для борьбы с вирусными заболеваниями растений (см. Устойчивость растений к болезням ). В 1986–1990 годах было опубликовано множество примеров «опосредованной белками оболочки устойчивости» к вирусам растений, еще до того, как была открыта РНКи. [ 40 ] В 1993 году работа с вирусом травления табака впервые продемонстрировала, что организмы-хозяева могут нацеливаться на определенные последовательности вируса или мРНК для деградации, и что эта активность является механизмом, лежащим в основе некоторых примеров устойчивости к вирусу у трансгенных растений. [ 41 ] [ 42 ] Открытие малых интерферирующих РНК (определяющих специфичность РНК-опосредованного молчания генов) также использовало индуцированное вирусом посттранскрипционное молчание генов у растений. [ 43 ] К 1994 году были созданы трансгенные сорта тыквы, экспрессирующие гены белков оболочки трех разных вирусов, что позволило получить гибриды тыквы с проверенной на практике мультивирусной устойчивостью, которые продолжают использоваться в коммерческих целях и в настоящее время. Линии картофеля, экспрессирующие последовательности вирусных репликаз, которые придают устойчивость к вирусу скручивания листьев картофеля, продавались под торговыми названиями NewLeaf Y и NewLeaf Plus и широко использовались в коммерческом производстве в 1999–2001 годах, пока корпорация McDonald's не решила не закупать ГМ- картофель, а компания Monsanto не решила. закрыть свой картофельный бизнес NatureMark. [ 44 ] Другой часто упоминаемый пример устойчивости к вирусам, опосредованный подавлением генов, касается папайи, где индустрию папайи на Гавайях спасла устойчивая к вирусам ГМ папайя, произведенная и лицензированная университетскими исследователями, а не крупной корпорацией. [ 45 ] Эти папайи также продолжают использоваться в настоящее время, хотя и не без значительного общественного протеста. [ 46 ] [ 47 ] что особенно менее очевидно при медицинском использовании подавления генов.

Методы подавления генов также использовались для борьбы с другими вирусами, такими как вирус папилломы человека , вирус Западного Нила и вирус Тулейн. Ген E6 в образцах опухолей, полученных от пациентов с вирусом папилломы человека, был нацелен и обнаружил, что он вызывает апоптоз в инфицированных клетках. [ 48 ] Плазмидные векторы экспрессии siRNA, используемые для нацеливания на вирус Западного Нила, также были способны предотвращать репликацию вирусов в клеточных линиях. [ 49 ] Кроме того, было обнаружено, что миРНК успешно предотвращает репликацию вируса Тулейн, входящего в семейство вирусов Caliciviridae , путем воздействия как на его структурные, так и на неструктурные гены. [ 50 ] Было показано, что, воздействуя на ген NTPase, одна доза миРНК за 4 часа до заражения контролирует репликацию вируса Тулейн в течение 48 часов после заражения, снижая титр вируса до 2,6 логарифмов. [ 50 ] Хотя вирус Тулейн является видоспецифичным и не поражает человека, было показано, что он тесно связан с норовирусом человека , который является наиболее распространенной причиной острых гастроэнтеритов и вспышек заболеваний пищевого происхождения в Соединенных Штатах. [ 51 ] Норовирусы человека печально известны тем, что их трудно изучать в лаборатории, но вирус Тулейн предлагает модель, с помощью которой можно изучать это семейство вирусов с клинической целью разработки методов лечения, которые можно использовать для лечения заболеваний, вызванных норовирусом человека. [ нужна ссылка ]

Бактерии
[ редактировать ]
Структура типичной грамположительной бактериальной клетки

В отличие от вирусов, бактерии не так восприимчивы к подавлению миРНК. [ 52 ] Во многом это связано с тем, как размножаются бактерии. Бактерии размножаются вне клетки-хозяина и не содержат необходимых механизмов для функционирования РНКи. [ 52 ] Однако бактериальные инфекции все же можно подавить с помощью миРНК, воздействуя на гены хозяина, которые участвуют в иммунном ответе, вызванном инфекцией, или путем воздействия на гены хозяина, участвующие в опосредовании проникновения бактерий в клетки. [ 52 ] [ 53 ] Например, миРНК использовали для уменьшения количества провоспалительных цитокинов, экспрессируемых в клетках мышей, обработанных липополисахаридом (ЛПС) . [ 52 ] [ 54 ] Снижение экспрессии воспалительного цитокина, фактора некроза опухоли α (TNFα) , в свою очередь, вызывало уменьшение септического шока, ощущаемого мышами, получавшими LPS. [ 54 ] Кроме того, миРНК использовалась для предотвращения проникновения бактерий Psueomonas aeruginosa в эпителиальные клетки легких мышей путем нокдауна гена кавеолина-2 (CAV2). [ 55 ] Таким образом, хотя на бактерии нельзя воздействовать напрямую с помощью механизмов siRNA, на них все же может воздействовать siRNA, когда нацелены на компоненты, участвующие в бактериальной инфекции. [ нужна ссылка ]

Респираторные заболевания

[ редактировать ]

Рибозимы, антисмысловые олигонуклеотиды и с недавних пор РНКи стали использовать для воздействия на молекулы мРНК, участвующие в развитии астмы . [ 53 ] [ 56 ] Эти эксперименты показали, что миРНК можно использовать для борьбы с другими респираторными заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и муковисцидоз . [ 53 ] ХОБЛ характеризуется бокаловидных клеток гиперплазией и слизи гиперсекрецией . [ 57 ] Было обнаружено, что секреция слизи снижается, когда на трансформирующий фактор роста (TGF)-α воздействует миРНК в эпителиальных клетках дыхательных путей человека NCI-H292 . [ 58 ] Помимо гиперсекреции слизи, хроническое воспаление для ХОБЛ и астмы характерны и повреждение легочной ткани. Считается, что трансформирующий фактор роста TGF-β играет роль в этих проявлениях. [ 59 ] [ 60 ] В результате, когда интерферон (IFN)-γ использовался для подавления TGF-β, фиброз легких, вызванный повреждением и рубцеванием легочной ткани, уменьшался. [ 61 ] [ 62 ]

Нейродегенеративные расстройства

[ редактировать ]
болезнь Хантингтона
[ редактировать ]
Кристаллографическая структура N-концевой области белка хантингтина человека.

Болезнь Хантингтона (БГ) возникает в результате мутации гена хантингтина , которая вызывает избыток CAG-повторов. [ 63 ] Затем ген образует мутированный белок хантингтин с полиглутаминовыми повторами вблизи аминоконца . [ 64 ] Это заболевание неизлечимо и, как известно, вызывает двигательные, когнитивные и поведенческие нарушения. [ 65 ] Исследователи рассматривали подавление генов как потенциальное средство лечения БГ. [ нужна ссылка ]

Сайленсинг генов можно использовать для лечения БГ путем воздействия на мутантный белок хантингтина. Мутантный белок хантингтин был нацелен на подавление генов, которое является аллель-специфичным, с использованием аллель-специфичных олигонуклеотидов . В этом методе антисмысловые олигонуклеотиды используются для нацеливания на однонуклеотидный полиморфизм (SNP) , который представляет собой однонуклеотидные изменения в последовательности ДНК, поскольку было обнаружено, что у пациентов с HD есть общие SNP, которые связаны с мутировавшим аллелем хантингтина. Было обнаружено, что примерно 85% пациентов с ГБ можно охватить, если нацелиться на три SNP. Кроме того, когда антисмысловые олигонуклеотиды использовались для нацеливания на HD-ассоциированный SNP у мышей, наблюдалось 50% снижение количества мутантного белка хантингтина. [ 63 ]

Неаллель-специфическое подавление генов с использованием молекул siRNA также использовалось для подавления мутантных белков хантингтина. Благодаря этому подходу вместо нацеливания SNP на мутированный белок воздействуют на все нормальные и мутированные белки хантингтина. При исследовании на мышах было обнаружено, что миРНК может снижать уровни нормального и мутантного хантингтина на 75%. На этом уровне они обнаружили, что у мышей улучшился двигательный контроль и увеличилась выживаемость по сравнению с контрольной группой. [ 63 ] Таким образом, методы подавления генов могут оказаться полезными при лечении БГ.

Боковой амиотрофический склероз
[ редактировать ]

Боковой амиотрофический склероз (БАС) , также называемый болезнью Лу Герига, представляет собой заболевание двигательных нейронов , поражающее головной и спинной мозг . Заболевание вызывает двигательных нейронов , что в конечном итоге приводит к гибели нейронов и мышечной дегенерации. дегенерацию [ 66 ] сотни мутаций в гене супероксиддисмутазы Cu/Zn (SOD1) вызывают БАС. Было обнаружено, что [ 67 ] Сайленсинг генов использовался для подавления мутанта SOD1, характерного для БАС. [ 67 ] [ 68 ] В частности, молекулы миРНК были успешно использованы для нацеливания на мутантный ген SOD1 и снижения его экспрессии посредством аллель-специфического подавления гена. [ 67 ] [ 69 ]

Проблемы терапии

[ редактировать ]
Основной механизм, используемый вирусными векторами для доставки генов в клетки-мишени. Показанный пример представляет собой лентивирусный вектор.

Существует несколько проблем, связанных с терапией, подавляющей гены, включая доставку и специфичность для клеток-мишеней. Например, для лечения нейродегенеративных заболеваний в мозг необходимо доставить молекулы для перспективной терапии, подавляющей гены. Гематоэнцефалический барьер затрудняет доставку молекул в мозг через кровоток, предотвращая прохождение большинства молекул, которые вводятся или всасываются в кровь. [ 63 ] [ 64 ] Таким образом, исследователи обнаружили, что им приходится напрямую вводить молекулы или имплантировать насосы, которые проталкивают их в мозг. [ 63 ]

Однако, попав в мозг, молекулы должны переместиться внутрь целевых клеток. Для эффективной доставки молекул миРНК в клетки вирусные векторы . можно использовать [ 63 ] [ 65 ] Тем не менее, этот метод доставки также может быть проблематичным, поскольку он может вызвать иммунный ответ против молекул. Было обнаружено, что помимо доставки проблемой подавления генов является специфичность. Как антисмысловые олигонуклеотиды, так и молекулы миРНК потенциально могут связываться с неправильной молекулой мРНК. [ 63 ] Таким образом, исследователи ищут более эффективные методы доставки и разработки специфических средств, подавляющих гены, которые по-прежнему безопасны и эффективны. [ нужна ссылка ]

Еда

[ редактировать ]
Основная статья: Арктические яблоки

Arctic Apples — это набор зарегистрированных товарных знаков. [ 70 ] яблоки, имеющие признак отсутствия потемнения, созданный с помощью подавления генов для снижения экспрессии полифенолоксидазы (PPO). Это первый одобренный пищевой продукт, в котором используется такая технология. [ 71 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Редберри, Грейс (2006). Замалчивание генов: новое исследование . Нью-Йорк: Издательство Nova Science. ISBN  9781594548321 .
  2. ^ Jump up to: а б «Генное молчание» . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 11 ноября 2013 г.
  3. ^ Jump up to: а б с д Капот Е (март 2004 г.). «RNAi: Что за шум по поводу подавления генов?» . Перспективы гигиены окружающей среды . 112 (4): А224–9. дои : 10.1289/ehp.112-a224 . ПМК   1241909 . ПМИД   15033605 .
  4. ^ Jump up to: а б с Моселлин С., Провенцано М. (7 декабря 2006 г.). «РНК-интерференция: изучение нокдауна генов на основе клеточной физиологии» . Журнал трансляционной медицины . 2 (1): 39. дои : 10.1186/1479-5876-2-39 . ПМК   534783 . ПМИД   15555080 .
  5. ^ Jump up to: а б Коле Р., Крайнер А.Р., Альтман С. (февраль 2012 г.). «РНК-терапия: помимо РНК-интерференции и антисмысловых олигонуклеотидов» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (2): 125–40. дои : 10.1038/nrd3625 . ПМЦ   4743652 . ПМИД   22262036 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж Диас Н., Штейн, Калифорния (март 2002 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды: основные понятия и механизмы». Молекулярная терапия рака . 1 (5): 347–55. ПМИД   12489851 .
  7. ^ Jump up to: а б с д Куррек Дж. (март 2004 г.). «Подходы к антисмысловой интерференции и РНК-интерференции для целевой проверки исследований боли». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 7 (2): 179–87. ПМИД   15603251 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж Филакту, Л. (1 сентября 1998 г.). «Рибозимы как терапевтические средства при генетических заболеваниях» . Молекулярная генетика человека . 7 (10): 1649–1653. дои : 10.1093/hmg/7.10.1649 . ПМИД   9735387 .
  9. ^ Шампо М.А., Кайл Р.А., Стинсма Д.П. (октябрь 2012 г.). «Сидни Альтман — лауреат Нобелевской премии за работу с РНК» . Труды клиники Мэйо . 87 (10): е73. дои : 10.1016/j.mayocp.2012.01.022 . ПМЦ   3498233 . ПМИД   23036683 .
  10. ^ Jump up to: а б Доэрти Э.А., Дудна Дж.А. (1 июня 2001 г.). «Рибозимные структуры и механизмы». Ежегодный обзор биофизики и биомолекулярной структуры . 30 (1): 457–75. doi : 10.1146/annurev.biophys.30.1.457 . ПМИД   11441810 .
  11. ^ Толлефсбол, Трюгве О., изд. (2007). Методы и протоколы биологического старения . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN  9781597453615 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Информационный бюллетень по РНК-интерференции» . Национальные институты здравоохранения. Архивировано из оригинала 25 ноября 2013 года . Проверено 24 ноября 2013 г.
  13. ^ Jump up to: а б с д и Уилсон Р.К., Дудна Дж.А. (2013). «Молекулярные механизмы РНК-интерференции» . Ежегодный обзор биофизики . 42 : 217–39. doi : 10.1146/annurev-biophys-083012-130404 . ПМЦ   5895182 . ПМИД   23654304 .
  14. ^ «Включение крупных фармацевтических компаний в использование RNAi показывает, что новые технологии не гарантируют успех исследований и разработок» . Форбс . Проверено 11 октября 2015 г.
  15. ^ «Второе пришествие RNAi | Журнал Scientist Magazine®» . Ученый . Проверено 11 октября 2015 г.
  16. ^ «Продукция | Персомика» . www.persomics.com . Проверено 11 октября 2015 г.
  17. ^ miRBase.org
  18. ^ Jump up to: а б Фридман Р.К., Фарх К.К., Бердж CB, Бартель Д.П. (январь 2009 г.). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК» . Геномные исследования . 19 (1): 92–105. дои : 10.1101/гр.082701.108 . ПМЦ   2612969 . ПМИД   18955434 .
  19. ^ Лим Л.П., Лау Н.С., Гарретт-Энгеле П., Гримсон А., Шелтер Дж.М., Касл Дж., Бартель Д.П., Линсли П.С., Джонсон Дж.М. (февраль 2005 г.). «Анализ микрочипов показывает, что некоторые микроРНК подавляют большое количество целевых мРНК». Природа . 433 (7027): 769–73. Бибкод : 2005Natur.433..769L . дои : 10.1038/nature03315 . ПМИД   15685193 . S2CID   4430576 .
  20. ^ Зельбах М., Шванхойссер Б., Тирфельдер Н., Фанг З., Ханин Р., Раевски Н. (сентябрь 2008 г.). «Широко распространенные изменения в синтезе белка, вызванные микроРНК». Природа . 455 (7209): 58–63. Бибкод : 2008Natur.455...58S . дои : 10.1038/nature07228 . ПМИД   18668040 . S2CID   4429008 .
  21. ^ Пэк Д., Виллен Дж., Шин С., Камарго Ф.Д., Гиги С.П., Бартель Д.П. (сентябрь 2008 г.). «Влияние микроРНК на выход белка» . Природа . 455 (7209): 64–71. Бибкод : 2008Natur.455...64B . дои : 10.1038/nature07242 . ПМК   2745094 . ПМИД   18668037 .
  22. ^ Палмеро Э.И., де Кампос С.Г., Кампос М., де Соуза Н.К., Геррейру И.Д., Карвалью А.Л., Маркес М.М. (июль 2011 г.). «Механизмы и роль нарушения регуляции микроРНК в возникновении и прогрессировании рака» . Генетика и молекулярная биология . 34 (3): 363–70. дои : 10.1590/S1415-47572011000300001 . ПМК   3168173 . ПМИД   21931505 .
  23. ^ Бернштейн С., Бернштейн Х. (май 2015 г.). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта» . Всемирный журнал желудочно-кишечной онкологии . 7 (5): 30–46. дои : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . ПМЦ   4434036 . ПМИД   25987950 .
  24. ^ Маффиолетти Э., Тардито Д., Дженнарелли М., Боккио-Кьяветто Л. (2014). «Микрошпионы от мозга к периферии: новые данные исследований микроРНК при нервно-психических расстройствах» . Границы клеточной нейронауки . 8 : 75. дои : 10.3389/fncel.2014.00075 . ПМЦ   3949217 . ПМИД   24653674 .
  25. ^ Меллиос Н., Сур М. (2012). «Новая роль микроРНК при шизофрении и расстройствах аутистического спектра» . Границы в психиатрии . 3 : 39. doi : 10.3389/fpsyt.2012.00039 . ПМК   3336189 . ПМИД   22539927 .
  26. ^ Гиган М., Кэрнс MJ (август 2015 г.). «МикроРНК и посттранскрипционная дисрегуляция в психиатрии» . Биологическая психиатрия . 78 (4): 231–9. doi : 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 . hdl : 1959.13/1335073 . ПМИД   25636176 . S2CID   5730697 .
  27. ^ Jump up to: а б Чен Дж., Уолл Н.Р., Кочер К., Дюкло Н., Фаббро Д., Нойберг Д., Гриффин Дж.Д., Ши Ю., Гиллиланд Д.Г. (июнь 2004 г.). «Стабильная экспрессия малых интерферирующих РНК повышает чувствительность TEL-PDGFbetaR к ингибированию иматинибом или рапамицином» . Журнал клинических исследований . 113 (12): 1784–91. дои : 10.1172/JCI20673 . ПМК   420507 . ПМИД   15199413 .
  28. ^ Мартинес Л.А., Нагибнева И., Лерманн Х., Вервиш А., Ченио Т., Лозано Г., Харель-Беллан А. (ноябрь 2002 г.). «Синтетические малые ингибирующие РНК: эффективные инструменты для инактивации онкогенных мутаций и восстановления путей р53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (23): 14849–54. Бибкод : 2002PNAS...9914849M . дои : 10.1073/pnas.222406899 . ПМК   137507 . ПМИД   12403821 .
  29. ^ Лаптева Н., Ян А.Г., Сандерс Д.Е., Штрубе Р.В., Чен С.Ю. (январь 2005 г.). «Нокдаун CXCR4 небольшой интерферирующей РНК прекращает рост опухоли молочной железы in vivo». Генная терапия рака . 12 (1): 84–9. дои : 10.1038/sj.cgt.7700770 . ПМИД   15472715 . S2CID   23402257 .
  30. ^ Jump up to: а б Июль Л.В., Беральди Э., Со А., Фазли Л., Эванс К., Инглиш Дж.К., Глив М.Э. (март 2004 г.). «Нуклеотидная терапия, нацеленная на кластерин, повышает хемосенсибилизацию клеток аденокарциномы легких человека как in vitro, так и in vivo» . Молекулярная терапия рака . 3 (3): 223–32. дои : 10.1158/1535-7163.223.3.3 . ПМИД   15026542 . S2CID   37703422 .
  31. ^ Jump up to: а б Нин С., Фюссель С., Коцш М., Кремер К., Капплер М., Шмидт У., Тауберт Х., Вирт М.П., ​​Мей А. (октябрь 2004 г.). «Снижение уровня сурвивина, опосредованное миРНК, ингибирует рост клеток рака мочевого пузыря» . Международный журнал онкологии . 25 (4): 1065–71. doi : 10.3892/ijo.25.4.1065 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД   15375557 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  32. ^ Верма УН, Сурабхи Р.М., Шмалтиг А., Бесерра С., Гейнор Р.Б. (апрель 2003 г.). «Маленькие интерферирующие РНК, направленные против бета-катенина, ингибируют рост раковых клеток толстой кишки in vitro и in vivo». Клинические исследования рака . 9 (4): 1291–300. ПМИД   12684397 .
  33. ^ Дэйв Р.С., Померанц Р.Дж. (декабрь 2004 г.). «Противовирусные эффекты малых интерферирующих РНК, специфичных для вируса иммунодефицита человека типа 1, против мишеней, консервативных в избранных нейротропных вирусных штаммах» . Журнал вирусологии . 78 (24): 13687–96. doi : 10.1128/JVI.78.24.13687-13696.2004 . ПМК   533941 . ПМИД   15564478 .
  34. ^ Уилсон Дж.А., Джаясена С., Хворова А., Сабатинос С., Родриг-Жерве И.Г., Арья С., Саранги Ф., Харрис-Брандтс М., Болье С., Ричардсон К.Д. (март 2003 г.). «РНК-интерференция блокирует экспрессию генов и синтез РНК из репликонов гепатита С, размножающихся в клетках печени человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2783–8. Бибкод : 2003PNAS..100.2783W . дои : 10.1073/pnas.252758799 . ПМК   151418 . ПМИД   12594341 .
  35. ^ Jump up to: а б Цинь XF, Ан DS, Чен И.С., Балтимор Д. (январь 2003 г.). «Ингибирование инфекции ВИЧ-1 в Т-клетках человека путем опосредованной лентивирусами доставки небольшой интерферирующей РНК против CCR5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (1): 183–8. Бибкод : 2003PNAS..100..183Q . дои : 10.1073/pnas.232688199 . ПМК   140921 . ПМИД   12518064 .
  36. ^ Ли М.Дж., Бауэр Дж., Мичиенци А., Йи Дж.К., Ли Н.С., Ким Дж., Ли С., Кастанотто Д., Зайя Дж., Росси Дж.Дж. (август 2003 г.). «Ингибирование инфекции ВИЧ-1 лентивирусными векторами, экспрессирующими анти-ВИЧ РНК, промоутированные Pol III» . Молекулярная терапия . 8 (2): 196–206. дои : 10.1016/s1525-0016(03)00165-5 . ПМИД   12907142 .
  37. ^ Гилади Х., Кетцинель-Гилад М., Ривкин Л., Фелиг Ю., Нуссбаум О., Галун Э. (ноябрь 2003 г.). «Малая интерферирующая РНК подавляет репликацию вируса гепатита В у мышей». Молекулярная терапия . 8 (5): 769–76. дои : 10.1016/s1525-0016(03)00244-2 . ПМИД   14599810 .
  38. ^ Рэндалл Дж., Гракуи А., Райс С.М. (январь 2003 г.). «Очистка реплицирующихся РНК репликона вируса гепатита С в культуре клеток с помощью малых интерферирующих РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (1): 235–40. Бибкод : 2003PNAS..100..235R . дои : 10.1073/pnas.0235524100 . ПМК   140937 . ПМИД   12518066 .
  39. ^ Рэндалл Дж., Райс CM (июнь 2004 г.). «Вмешательство в репликацию РНК вируса гепатита С». Вирусные исследования . 102 (1): 19–25. doi : 10.1016/j.virusres.2004.01.011 . PMID   15068876 .
  40. ^ Бичи Р.Н., Леш-Фрис С., Тумер Н.Е. (1990). «Устойчивость, опосредованная белками оболочки, против вирусной инфекции». Ежегодный обзор фитопатологии . 28 : 451–472. дои : 10.1146/annurev.py.28.090190.002315 .
  41. ^ Линдбо Дж. А., Догерти В. Г. (2005). «Патология растений и РНКи: краткая история». Ежегодный обзор фитопатологии . 43 : 191–204. doi : 10.1146/annurev.phyto.43.040204.140228 . ПМИД   16078882 .
  42. ^ Линдбо Дж.А., Сильва-Росалес Л., Пробстинг В.М., Догерти В.Г. (декабрь 1993 г.). «Индукция высокоспецифичного противовирусного состояния у трансгенных растений: значение для регуляции экспрессии генов и устойчивости к вирусам» . Растительная клетка . 5 (12): 1749–1759. дои : 10.1105/tpc.5.12.1749 . ПМК   160401 . ПМИД   12271055 .
  43. ^ Гамильтон Эй Джей, Баулкомб, округ Колумбия (октябрь 1999 г.). «Вид малых антисмысловых РНК, вызывающих посттранскрипционное молчание генов у растений». Наука . 286 (5441): 950–2. дои : 10.1126/science.286.5441.950 . ПМИД   10542148 .
  44. ^ Каневски В.К., Томас П.Е. (2004). «Картофельная история». АгБиоФорум . 7 (1 и 2): 41–46.
  45. ^ Феррейра, ЮАР; Питц, Кентукки; Маншардт, Р.; Зи, Ф.; Фитч, М.; Гонсалвес, Д. (2002). «Трансгенная папайя с белком оболочки вируса обеспечивает практический контроль над вирусом кольцевой пятнистости папайи на Гавайях». Болезни растений . 86 (2): 101–105. дои : 10.1094/PDIS.2002.86.2.101 . ПМИД   30823304 .
  46. ^ «Папайя: история успеха ГМО» . Архивировано из оригинала 10 июня 2015 г. Проверено 30 августа 2016 г.
  47. ^ «Папайя под прицелом: горячая островная битва из-за ГМО - современный фермер» . 19 декабря 2013 г.
  48. ^ Бутц К., Ристриани Т., Хенгстерманн А., Денк С., Шеффнер М., Хоппе-Сейлер Ф. (сентябрь 2003 г.). «Нацеливание миРНК на вирусный онкоген E6 эффективно убивает раковые клетки, положительные на вирус папилломы человека». Онкоген . 22 (38): 5938–45. дои : 10.1038/sj.onc.1206894 . ПМИД   12955072 . S2CID   21504155 .
  49. ^ МакКаун М., Даймонд М.С., Пекош А. (сентябрь 2003 г.). «Полезность транскриптов миРНК, продуцируемых РНК-полимеразой i, для подавления экспрессии вирусных генов и репликации РНК-вирусов с отрицательной и положительной цепью» . Вирусология . 313 (2): 514–24. дои : 10.1016/s0042-6822(03)00341-6 . ПМИД   12954218 .
  50. ^ Jump up to: а б Фань Ц, Вэй С, Ся М, Цзян Икс (январь 2013 г.). «Ингибирование репликации вируса Тулейн in vitro с помощью РНК-интерференции» . Журнал медицинской вирусологии . 85 (1): 179–86. дои : 10.1002/jmv.23340 . ПМК   3508507 . ПМИД   23154881 .
  51. ^ «Обзор норовируса» . Центр по контролю и профилактике заболеваний. 21 декабря 2018 г.
  52. ^ Jump up to: а б с д Либерман Дж., Сонг Э, Ли С.К., Шанкар П. (сентябрь 2003 г.). «Вмешательство в болезнь: возможности и препятствия на пути использования вмешательства РНК» . Тенденции молекулярной медицины . 9 (9): 397–403. дои : 10.1016/s1471-4914(03)00143-6 . ПМК   7128953 . ПМИД   13129706 .
  53. ^ Jump up to: а б с Люнг Р.К., Уиттакер, Пенсильвания (август 2005 г.). «РНК-интерференция: от подавления генов до ген-специфической терапии» . Фармакология и терапия . 107 (2): 222–39. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.03.004 . ПМК   7112686 . ПМИД   15908010 .
  54. ^ Jump up to: а б Соренсен Д.Р., Сиуд М. (2010). «Системная доставка синтетических миРНК». РНК-терапия . Методы молекулярной биологии. Том. 629. стр. 87–91. дои : 10.1007/978-1-60761-657-3_6 . ISBN  978-1-60761-656-6 . ПМИД   20387144 .
  55. ^ Заас Д.В., Дункан М.Дж., Ли Дж., Райт-младший, Авраам С.Н. (февраль 2005 г.). «Инвазия Pseudomonas в пневмоциты I типа зависит от экспрессии и фосфорилирования кавеолина-2» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4864–72. дои : 10.1074/jbc.M411702200 . ПМИД   15545264 . S2CID   43122091 .
  56. ^ Попеску Ф.Д., Попеску Ф. (сентябрь 2007 г.). «Обзор антисмысловых терапевтических вмешательств для молекулярно-биологических целей при астме» . Биологические препараты: мишени и терапия . 1 (3): 271–83. ПМЦ   2721314 . ПМИД   19707336 .
  57. ^ Пистелли Р., Ланге П., Миллер Д.Л. (май 2003 г.). «Детерминанты прогноза ХОБЛ у пожилых: гиперсекреция слизи, инфекции, сопутствующая сердечно-сосудистая патология» . Европейский респираторный журнал. Добавка . 40 : 10–14 с. дои : 10.1183/09031936.03.00403403 . ПМИД   12762568 . S2CID   19006320 .
  58. ^ Шао М.Х., Наканага Т., Надель Дж.А. (август 2004 г.). «Сигаретный дым вызывает перепроизводство муцина MUC5AC посредством альфа-превращающего фермента фактора некроза опухоли в эпителиальных клетках дыхательных путей человека (NCI-H292)». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 287 (2): L420–7. дои : 10.1152/ajplung.00019.2004 . ПМИД   15121636 .
  59. ^ Реннард С.И. (ноябрь 1999 г.). «Воспаление и репаративные процессы при хронической обструктивной болезни легких». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 160 (5, часть 2): С12–6. doi : 10.1164/ajrccm.160.supplement_1.5 . ПМИД   10556162 .
  60. ^ Сакко О, Сильвестри М, Сабатини Ф, Сале Р, Дефилиппи АС, Росси Г.А. (2004). «Эпителиальные клетки и фибробласты: структурное восстановление и ремоделирование дыхательных путей». Обзоры детских респираторных заболеваний . 5 Приложение А: S35–40. дои : 10.1016/s1526-0542(04)90008-5 . ПМИД   14980241 .
  61. ^ «Легочный фиброз» . Клиника Мэйо . Проверено 13 декабря 2013 г.
  62. ^ Гуруджейалакшми Г., Гири С.Н. (сентябрь – октябрь 1995 г.). «Молекулярные механизмы антифибротического действия гамма-интерферона на мышиной блеомициновой модели фиброза легких: подавление экспрессии генов TGF-бета и проколлагенов I и III». Экспериментальное исследование легких . 21 (5): 791–808. дои : 10.3109/01902149509050842 . ПМИД   8556994 .
  63. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Генное молчание» . НАДЕЖДЫ - Информационно-пропагандистский проект Хантингтона в области образования в Стэнфорде . Стэнфордский университет. 05.04.2012 . Проверено 13 декабря 2013 г.
  64. ^ Jump up to: а б Манта Н., Дас СК, Дас Н.Г. (сентябрь 2012 г.). «Терапия болезни Хантингтона на основе РНКи: проблемы и возможности доставки». Терапевтическая доставка . 3 (9): 1061–76. дои : 10.4155/tde.12.80 . ПМИД   23035592 .
  65. ^ Jump up to: а б Harper SQ (август 2009 г.). «Прогресс и проблемы в терапии РНК-интерференции при болезни Хантингтона» . Архив неврологии . 66 (8): 933–8. дои : 10.1001/archneurol.2009.180 . ПМИД   19667213 .
  66. ^ «Что такое БАС?» . Ассоциация БАС.
  67. ^ Jump up to: а б с Гэн CM, Дин HL (февраль 2008 г.). «Двойное несовпадение миРНК усиливает селективное молчание генов мутантного аллеля, вызывающего БАС» . Акта Фармакологика Синика . 29 (2): 211–6. дои : 10.1111/j.1745-7254.2008.00740.x . ПМИД   18215350 . S2CID   24809180 .
  68. ^ Булис, Николас. «Генная терапия заболеваний двигательных нейронов» . Общество нейробиологии . Проверено 13 декабря 2013 г.
  69. ^ Дин Х, Шварц Д.С., Кин А, Аффар эль Б, Фентон Л, Ся Х, Ши Ю, Замор П.Д., Сюй З (август 2003 г.). «Селективное подавление РНКи доминантного аллеля, вызывающего боковой амиотрофический склероз». Стареющая клетка . 2 (4): 209–17. дои : 10.1046/j.1474-9728.2003.00054.x . ПМИД   12934714 . S2CID   31752201 .
  70. ^ Ходатайство об определении нерегулируемого статуса: Arctic™ Apple (Malus x Domestica) События GD743 и GS784 . Министерство сельского хозяйства США – Служба инспекции здоровья животных и растений . Проверено 3 августа 2012 г.
  71. ^ «Трансформация яблока в яблоко» . Особые фрукты Оканагана . Архивировано из оригинала 25 сентября 2013 г. Проверено 3 августа 2012 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gene_silencing&oldid=1225140664"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a82f0d292e1f6077969d46a9a62c1951__1716384300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a8/51/a82f0d292e1f6077969d46a9a62c1951.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gene silencing - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)